原研藥與仿制藥在臨床應用的差異1課件

質(zhì)量決定勝負原研藥與仿制藥在臨床應用的差異MAPnumber:L.CN.GM.10.2013.1211質(zhì)量決定勝負MAPnumber:L.CN.GM.10.2概述從研發(fā)角度分析原研藥與仿制藥的差異從藥理學角度分析原研藥與仿制藥的差異從臨床療效角度分析原研藥與仿制藥的差異目錄

概述目錄全球面臨不合理使用抗菌藥物問題1.何禮賢，中華內(nèi)科雜志.2009;48(5):353-3552.李蘭娟，肖永紅.中華臨床感染病雜志.2012;5(4):197-200抗菌藥物不合理應用的原因是多方面的，推動抗菌藥物合

理應用依然是一個世界性難題1抗菌藥物本身的特殊性2抗菌藥物應用的廣泛性2在抗菌藥物管理嚴格而被譽為“買抗菌藥物比買槍還難”的美國，仍約有半數(shù)的抗菌藥物使用屬于不合理用藥全球面臨不合理使用抗菌藥物問題1.何禮賢，中華內(nèi)科雜志.20合理用藥需關注同類仿制藥與原研藥物使用

——同為氟喹酮類，卻不同命運隨著環(huán)丙沙星仿制藥的上市，仿制藥大量使用，導致大腸埃希菌耐藥率上升趨勢大腸埃希菌的耐藥率(%)環(huán)丙沙星的報銷比例報銷仿制藥時間(年)大腸埃希菌的耐藥率(%)環(huán)丙沙星的報銷比例JensenUS,etal.JAntimicrobChemother.2010;65:1286–1291.SurveysfromtheBelgianScientificInstituteforPublicHealthforS.pneumoniaefromcommunityisolates1995年2005年，一項對丹麥前瞻性對原研藥物與仿制藥的藥物經(jīng)濟學和耐藥監(jiān)測的研究

累積百分比(%)1999-2010年，莫西沙星對肺炎鏈球菌的MIC值在比利時沒有升高最低抑菌濃度(MIC)

合理用藥需關注同類仿制藥與原研藥物使用

——同為氟喹酮類，卻原研藥物莫西沙星近10年仍保持對肺炎鏈球菌抗菌活性幾乎未改變同為氟喹諾酮類藥物的環(huán)丙沙星，由于其仿制品的廣泛使用，顯著增加致病菌的耐藥性原研藥與仿制藥究竟有何差異？原研藥物莫西沙星近10年仍保持對肺炎鏈球菌抗菌活性幾乎未改變目錄

概述從研發(fā)角度分析原研藥與仿制藥的差異從藥理學角度分析原研藥與仿制藥的差異從臨床療效角度分析原研藥與仿制藥的差異目錄概述原研藥物的研發(fā)是系統(tǒng)工程新藥開發(fā)

JAMA.2002;287:2215.10000活性化合物250個進入臨床前動物實驗5個進入臨床研究1個成為醫(yī)藥產(chǎn)品新藥歷時10－15年，花費約10-12億美元美國哈佛大學醫(yī)學院研究人員從PDR中,檢查了1975-1999年所有FDA批準上市的新藥共548個，其中20%藥品曾受到警告或撤出市場研發(fā)角度原研藥物的研發(fā)是系統(tǒng)工程新藥開發(fā)JAMA.2002;287

原研新藥開發(fā)過程原研藥物的研發(fā)流程產(chǎn)品監(jiān)督臨床試驗(人體)

臨床前研究(動物)合成與篩選研究階段

產(chǎn)品注冊時間(年)12-5個5-10個

約250個化合物約10,000個活性化合物1514131211109876543210Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期Ⅰ期原研藥物從合成與篩選到臨床，一般歷時10~15年研發(fā)角度原研新藥開發(fā)過程原研藥物的研發(fā)流程產(chǎn)品監(jiān)督臨床試驗(通過長時間的努力，最終篩選出具有較高臨床療效的活性藥物同時需要考慮藥物的制劑問題，如藥物穩(wěn)定性及溶解度，及由此帶來的安全性等問題以原研藥物莫西沙星的制劑故事為例，闡述從輔料到活性成分的藥物優(yōu)化制劑道路然而這就意味著藥物的研發(fā)已經(jīng)結(jié)束，可直接應用于臨床？原研藥物需要考慮相關制劑問題研發(fā)角度通過長時間的努力，最終篩選出具有較高臨床療效的活性藥物同時需莫西沙星?原研產(chǎn)品的故事需要的劑量首先：原研藥莫西沙星?制定優(yōu)化莫西沙星配方制劑的目標最初為100mg，200mg水溶液制劑，后調(diào)整為400mg的水溶液制劑能實現(xiàn)緩慢和控制釋放的要求避免高濃度藥物的治療風險最初為100mg，200mg水溶液制劑，后調(diào)整為400mg的水溶液制劑最小化減少臨床配置藥物的過程即用型配方，預混配方允許合理的存儲和時間至少三年的穩(wěn)定性無菌、等滲性、基本沒有致熱源注射用藥物的標準質(zhì)量屬性莫西沙星?的目標需求研發(fā)角度莫西沙星?原研產(chǎn)品的故事需要的劑量首先：原研藥莫西沙星?制初次嘗試：莫西沙星0.9%NaCl溶液莫西沙星第一個配方1994年，100mg和200mg可溶于100ml的0.9%的氯化鈉溶液中大多數(shù)國家(除美國外)，大劑量注射氯化鈉優(yōu)于5％等滲葡萄糖(尤其是在治療糖尿病患者中)1995年，我們決定開發(fā)葡萄糖溶媒制劑，盡管莫西沙星并不需要被存儲在冷卻的條件下溶解度(mg/mL)目前觀察到現(xiàn)象：等離子效應：鹽酸莫西沙星的溶解度在0.9％NaCl溶液中顯著下降，在冷藏的情況下會析出研發(fā)角度初次嘗試：莫西沙星0.9%NaCl溶液莫西沙星第一個配方不懈努力：莫西沙星葡萄糖溶液第二代制劑的問題1995年：400mg能溶于200ml的5%的葡萄糖能更好地溶解于不含氯離子的制劑中

三年根本原因的調(diào)查和后續(xù)調(diào)查觀察的結(jié)果：5%葡萄糖溶液中顆粒的形成不溶性微?；颊甙踩L險因素研發(fā)角度不懈努力：莫西沙星葡萄糖溶液第二代制劑的問題三年根本原因遭遇瓶頸：莫西沙星葡萄糖溶液穩(wěn)定性不

佳，增加患者安全隱患第二代制劑的問題1.5μm大小的粒子可以在患者身上引起堵塞，而6μm的粒子可以在健康者身上導致堵塞1顆粒相關的突出風險是：

微循環(huán)障礙

血管阻塞

損傷各種器官2,3，特別是重病患者3,4

靜脈炎

1.LehrHA,etal.AmJRespirCritCareMed2002;165(4):514-20.

2.PuntisJW,etal.ArchDisChild.1992;67(12):1475-7.3.TurcoSJ,etal.JAMA.1971;217(1):81-2.

4.OieS,etal.BiolPharmBull.2005;28(12):2268-70.正常血流血管堵塞研發(fā)角度遭遇瓶頸：莫西沙星葡萄糖溶液穩(wěn)定性不

佳，增加患者安全隱患遭遇瓶頸的原因：金屬離子導致莫西沙星葡

萄糖溶液形成細顆粒第二代制劑的問題——相關質(zhì)疑1998-1999年:葡萄糖制劑的安全性是潛在的臨床挑戰(zhàn)

金屬離子濃度很難保證，多種因素導致沉淀(如雜質(zhì)、金屬離子、等張化劑)，

有關產(chǎn)品的安全引起關注觀察的結(jié)果:不同供應商及同一供應商不同批次的葡萄糖中金屬離子含量存在差異存在許多不同的金屬離子的污染源：輔料、藥物本身、設備以及包裝材料研發(fā)角度遭遇瓶頸的原因：金屬離子導致莫西沙星葡

萄糖溶液形成細顆粒最終方案：0.8%NaCl溶液替代

5%葡萄糖溶液第二代制劑的問題–關注NaCl等滲性

盡管其他等滲制劑也被授予相關的專利，基于風險決定，0.8%NaCl制劑被應用于市場FromBayerInternalReport30742:MoxifloxacinHCLIV-DrugDevelopmentReport(02/2001)觀察的結(jié)果:氯化鈉濃度降低至0.8％，400mg溶解于250mL，達到足夠的溶解度1998-1999年:葡萄糖制劑：嚴重的粒子問題引發(fā)的NaCl制劑研究

研發(fā)角度最終方案：0.8%NaCl溶液替代

5%葡萄糖溶液第二代制最終方案的優(yōu)點：莫西沙星?0.8%氯化鈉

有良好的穩(wěn)定性氯化鈉配方初始亞可視顆粒數(shù)量8周后亞可視顆粒數(shù)量葡萄糖配方Dataonfile.40℃條件下貯存初始即存在較多的＞25μm的亞可視顆粒，數(shù)量隨著有機雜質(zhì)含量的增加和貯存時間的延長而增加鹽酸莫西沙星氯化鈉配方具有更好的藥物穩(wěn)定性研發(fā)角度最終方案的優(yōu)點：莫西沙星?0.8%氯化鈉

有良好的穩(wěn)定性氯鹽酸莫西沙星的葡萄糖配方，初始即存在較多的亞可視顆粒*，且數(shù)量隨著有機雜質(zhì)含量的增加和貯存時間的延長而增加鹽酸莫西沙星氯化鈉配方具有更好的藥物穩(wěn)定性保存時間(40℃)970527-211/4對照組970527-211/6(加入100ppm雜質(zhì))970527-211/7(加入250ppm雜質(zhì))970527-211/8(加入500ppm雜質(zhì))970527-211/9(加入1000ppm雜質(zhì))187ppm287ppm437ppm687ppm1187ppm開始0.010.052周91.130.484周0.000.818周0.120.660.291.567.17保存時間(40℃)970527-211/13對照組970527-211/15(加入100ppm雜質(zhì))970527-211/16(加入250ppm雜質(zhì))970527-211/17(加入500ppm雜質(zhì))970527-211/18(加入1000ppm雜質(zhì))187ppm287ppm437ppm687ppm1187ppm開始0.000.100.000.020.102周0.010.030.040.030.194周0.000.010.030.020.118周0.000.030.010.030.29*＞25μmDataonfile.40℃貯存條件下的葡萄糖配方40℃貯存條件下的氯化鈉配方本研究的目的在于評價有機雜質(zhì)的含量在不同配方中對于亞可視顆粒形成的影響最終方案的優(yōu)點：與葡萄糖配方相比，NaCl配方穩(wěn)定性更佳研發(fā)角度鹽酸莫西沙星的葡萄糖配方，初始即存在較多的亞可視顆粒*，且數(shù)莫西沙星?的制劑研發(fā)的艱辛歷程對于制劑問題，藥物研發(fā)公司進行了多種研發(fā)方法的探索期間相關優(yōu)化制劑的工作比預期更困難為將糖尿病患者的治療風險最小化，氯化鈉優(yōu)于葡萄糖分子特征導致了關于在存儲條件對形成粒子問題的討論不溶性微粒的形成被認為難以控制，因此即使葡萄糖和其他糖類或糖醇被授予等滲專利，但從未推向市場最終確定氯化鈉溶劑的制劑被認為是對患者最安全的制劑選擇鹽酸莫西沙星一水合物的葡萄糖配方鹽酸莫西沙星一水合物的0.8%氯化鈉配方(拜復樂?)鹽酸莫西沙星一水合物的0.9%的氯化鈉配方1994年1995年2001年研發(fā)角度莫西沙星?的制劑研發(fā)的艱辛歷程對于制劑問題，藥物研發(fā)公司進行原研藥物優(yōu)化制劑配方后的獲益溶解度藥物均一性含量穩(wěn)定性安全性與仿制藥的制劑相比，原研藥物優(yōu)化制劑配方后帶來的優(yōu)勢研發(fā)角度原研藥物優(yōu)化制劑配方后的獲益溶解度與仿制藥的制劑相比，原與原研藥相比，仿制藥的溶解度時間更長原研藥仿制藥A-HP＜0.001P＜0.001P＜0.001以美羅培南原研藥和仿制藥為例，原研藥的溶解時間約為20.8±5.94s,而仿制藥的溶解時間為47.5±13.1–82.2±15.7s。約為原研藥的2~4倍(P＜0.001)溶解時間(S)ShigeruFujimura，etal.JInfectChemother.2012;18:421–427.研發(fā)角度與原研藥相比，仿制藥的溶解度時間更長原研藥仿制藥A-HP＜0與原研藥相比，仿制藥的顆粒均一性差原研藥物仿制藥A仿制藥B仿制藥C仿制藥F仿制藥H仿制藥G仿制藥D仿制藥E電鏡下(×1,000)美羅培南的原研藥與仿制藥的晶體均一性比較以美羅培南為例，仿制藥的晶體顆粒大小至少是原研藥的兩倍或更高，晶體顆粒大小影響藥物的溶解度等理化性質(zhì)ShigeruFujimura，etal.JInfectChemother.2012;18:421–427.研發(fā)角度與原研藥相比，仿制藥的顆粒均一性差原研藥物仿制藥A仿制藥B仿形式片劑的規(guī)格(mg/tablet)實際含量(mg/tablet)含量(%)1Ciflox?Bayer(Germany)250248.299.32CiprofloxacinBiogaran(Island)250240.896.33CipfloxPacific(NewZealand)250249.399.74CiprocinRacha(Syria)250249.499.85SiproAsia(Syria)250231.992.86CeprozElsaad(Syria)250225.690.27CiprofloxacinMicroNova(India)250248.199.38CiprofloxacinFDC(India)250227.4919Medociprin250Medochemie(Cyprus)250239.295.7b10NeocipOkasa(India)250239.695.811CiprofloxacinBrown&Burk(India)500507.2101.412CiploxCipla(India)500487.297.413Medociprin500Medochemie(Cyprus)500479.595.914CuminolGedeonRichter(Romania)500536.4107.315CifranRanbaxy(India)500505.4101.116CiprinolKRKA(Slovenia)500481.796.3TrefiS,etal.JPharmBiomedAnal.2007Jul27;44(3):743-54.與原研藥相比，仿制藥的含量穩(wěn)定性差研發(fā)角度形式片劑的規(guī)格(mg/tablet)實際含量含量(%)1

2012年新申報的ANDA申請共2095個(按受理號計，不包括輔料)。已有批準文號20個以上的藥品，仍有1272個申請，占2012年全年ANDA申報量的60.7%；已有批準文號10個以內(nèi)的ANDA申請僅占其總申報量的20.6%。此數(shù)據(jù)顯示，仿制藥重復研發(fā)、重復申報現(xiàn)象依然嚴重原研藥物高度的研發(fā)要求Vs.

FDA降低對仿制藥臨床研究的要求，導致原研藥物與仿制藥的上市數(shù)量有極大差異2012年已有批準文號的仿制藥ANDA申請*FDA批準新型創(chuàng)新抗菌藥物.截止統(tǒng)計日期2011.2新型抗菌藥物數(shù)量(個)*1983-871988-921993-971998-022003-07時間(年)BradSpellberg,ArchInternMed.2011June27;171(12):1080–10812008-11目前學者希望：截止到2020年研發(fā)10種新型抗菌藥物？研發(fā)要求不同，導致仿制藥上市數(shù)量不同研發(fā)角度2012年新申報的ANDA申請共2095個(按受理號計，不仿制藥生產(chǎn)商對研發(fā)的重視程度低多數(shù)仿制藥生產(chǎn)商，減少研究和開發(fā)費用，以減少人力成本來降低產(chǎn)品的價格。因此，它們幾乎沒有相關藥物的原始數(shù)據(jù)ShigeruFujimura，etal.JInfectChemother.2012;18:421–427.研發(fā)角度仿制藥生產(chǎn)商對研發(fā)的重視程度低多數(shù)仿制藥生產(chǎn)商，減少研究和開HellersteinJK.RandJEcon.1998Spring;29(1):108-36.仿制藥物上市的持續(xù)壁壘1984年之前，仿制藥物的管理也較為嚴格。任何公司希望能得到專利到期藥物的上市權(quán)利，需經(jīng)FDA批準進行與原研藥物相同的藥理和臨床研究美國頒發(fā)的Waxman-Hatch法案降低FDA對仿制藥物臨床研究的要求1984年，美國頒發(fā)的Waxman-Hatch法案對仿制藥物的研究要求主要包括藥物成分、規(guī)格、包裝、說明書、保質(zhì)期的內(nèi)容1984年，F(xiàn)DA降低仿制藥物研發(fā)要求研發(fā)角度HellersteinJK.RandJEcon.19我國新版GMP認證2011年3月1日開始實施的新版GMP與國際標準接軌，與98年版GMP相比，新版GMP對制藥企業(yè)在無菌藥品部分、人員條件與要求、生產(chǎn)工藝的質(zhì)量標準控制以及制藥工業(yè)驗證技術(shù)等方面，有了更為嚴格的要求新版GMP中改動最大的部分是無菌藥品附錄，其對于制劑生產(chǎn)企業(yè)的影響是非常巨大的。無菌藥品附錄的要求，將會促成國內(nèi)制劑企業(yè)的整合——不能夠在2013年12月底之前完成認證的企業(yè)將被淘汰、兼并。無菌藥品附錄對藥品的無菌生產(chǎn)環(huán)境、無菌生產(chǎn)設備等方面，有了諸多具體的要求，所涉及的主要產(chǎn)品包括凍干粉針、生物制品、無菌粉針、部分小容量注射劑等。整體來看，無菌藥品附錄的要求主要分為藥品無菌生產(chǎn)環(huán)境、藥品無菌生產(chǎn)、藥品滅菌三個方面。?ProductSupply–Basispr?sentation?April2013Seite26我國新版GMP認證2011年3月1日開始實施的新版GMP與國目錄

概述從研發(fā)角度分析原研藥與仿制藥的差異從藥理學角度分析原研藥與仿制藥的差異仿制藥與原研藥的生物等效性與臨床等效性的差異仿制藥與原研藥的藥動學和抗菌活性的差異從臨床療效角度分析原研藥與仿制藥的差異目錄概述原研藥物和仿制藥一樣嗎？

生物等效性

臨床等效性生物等效性與臨床等效性原研藥物和仿制藥一樣嗎？生物等效性臨床等效性生物等效性仿制藥物一般僅進行生物等效性研究盡管在各國政策促進仿制藥的使用，并建立不同的法律框架，但關于仿制藥目前全球通行做法：首先與原研藥進行質(zhì)量對比和生物等效性研究不需要做大規(guī)模的臨床試驗1.黃浪等.北方藥學.2011;8(8):83-84.2.JamesKirkpatricketal.PharmaceutRegAffairs2013;2:1生物等效性與臨床等效性仿制藥物一般僅進行生物等效性研究盡管在各國政策促進仿制藥的使

仿制藥遵循的生物等效性原則1.Hauschkeetal.BioequivalenceStudiesinDrugDevelopment–MethodsandApplications,JohnWiley&SonsLtd.(UK),2007.2.BenetLZ:Understandingbioequivalencetesting.Transplant.Proc.31(Suppl3A):7S-9S,1999.3.NiaziSK:HandbookofBioequivalenceTesting,“DrugsandthePharmaceuticalSciences”,vol.171,InformaHealthcare,2007.生物等效性被認為是可替代治療等效1，2

主要指標1,3對藥物的影響藥時曲線下面積吸收速率和吸收程度峰濃度吸收度達峰時間吸收速率生物等效性的主要評價指標生物等效性與臨床等效性

仿制藥遵循的生物等效性原則1.Hauschkeeta

歐洲和美國(EMA/FDA)：生物等效性的標準仿制藥物的AUC和Cmax值的90%的置信區(qū)間驗收范圍：95%CI：在0.80-1.25Notes:如果兩個AUC和Cmax都在范圍內(nèi),仿制藥應有相同的生物利用度達峰時間的數(shù)據(jù)評估僅在需要驗證臨床快速緩解臨床癥狀或相關不良反應中有意義對于治療指數(shù)狹窄的藥物,EMA建議“縮緊驗證的范圍”,加拿大衛(wèi)生部要求為0.9-1.12,但FDA要求為0.8-1.25GuidelinetotheInvestigationofBioequivalence,London,20January2010-Doc.Ref.:CPMP/EWP/QWP/1401/98Rev.1/CorrGuidanceforIndustry(BIOEQUIVALENCEGUIDANCE)-GuidanceforIndustryBioavailabilityandBioequivalenceStudiesforOrallyAdministeredDrugProducts—GeneralConsiderations.

0.801.251.090%CIaroundpointestimateratio生物等效性與臨床等效性

歐洲和美國(EMA/FDA)：生物等效性的標準仿制藥物的A仿制藥以原研藥為對照進行生物等效性對比研究，在80～125%之內(nèi)可認為兩者具有生物等效性(1-3)仿制藥的生物等效性符合法規(guī)要求，但是生物等效性并不完全等于臨床等效性原研藥物vs.仿制藥的差異1.黃曉龍.關于藥學對比研究的幾點要求.國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心審評四部.2.趙黎力.新藥與臨床.1993;12(6):373-374.3.SFDA.化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導原則.2005.4.張程亮,等.藥品評價.2010;7(20):23-27.仿制藥生物等效性，并不完全等于臨床等效性-20%到＋25%生物利用度對照如仿制藥的生物利用度是原研藥的85％，而另外一個仿制藥為115％，那么此兩種藥均可被FDA批準。但是它們在體內(nèi)的過程存在30％的差異因此即使對于兩種生物等效性相當?shù)姆轮扑帲膊唤ㄗh治療過程中隨意替換4生物等效性與臨床等效性仿制藥以原研藥為對照進行生物等效性對比研究，在80～125%最新研究呼吁：需提高仿制藥的準入標準

不僅僅通過評價藥物的生物等效性目前的數(shù)據(jù)表明：需要提高仿制藥進入市場的監(jiān)管準則，而非僅僅通過簡單“生物等效性”進行評價，任何仿制藥都需要衡量藥物質(zhì)量和患者安全的重要問題JamesKirkpatricketal.PharmaceutRegAffairs2013,2:1生物等效性與臨床等效性最新研究呼吁：需提高仿制藥的準入標準

不僅僅通過評價藥物的生原研藥仿制藥原研藥仿制藥肌酐清除率肌酐清除率萬古霉素藥物濃度(ug/mL)萬古霉素藥物濃度(ug/mL)最后給藥后的時間(h)最后給藥后的時間(h)ShigeruFujimura，etal.JInfectChemother.2012;18:421–427.原研藥物血藥濃度(Cmax)更高藥動學差異原研藥原研藥肌酐清除率肌酐清除率萬古霉素藥物濃度(ug/mL從PK/PD角度，Cmax更高的原研藥可能獲得更好的AUCCmax更高，AUC更高高的Cmax低的Cmax對于濃度依賴性抗菌藥物，更高的AUC可能意味著更好的抗菌活性F.Scaglione,L.Paraboni/InternationalJournalofAntimicrobialAgents32(2008)294–301F.Scaglione,L.Paraboni/InternationalJournalofAntimicrobialAgents32(2008)294–301藥動學差異從PK/PD角度，Cmax更高的原研藥可能獲得更好的AUCC原研藥物原研藥物

抗菌活性(?lgCFU/gat24h)

抗菌活性(?lgCFU/gat24h)VesgaO,etal.AntimicrobAgentsChemother.2010Aug;54(8):3271-9.一項對禮來公司原研生產(chǎn)的萬古霉素與APP，ABBOTT，Proclin生產(chǎn)的仿制的萬古霉素對金黃色葡萄球菌的抗菌活性比較研究原研抗菌藥物具有更好的抗菌活性(1)藥動學差異原研藥物原研藥物抗菌活性(?lgCFU/gVesgaO,etal.AntimicrobAgentsChemother.2010Aug;54(8):3271-9.

抗菌活性(?lgCFU/gat24h)萬古霉素

抗菌活性(?lgCFU/gat24h)萬古霉素原研藥物原研藥物一項對禮來公司原研生產(chǎn)的萬古霉素與APP，ABBOTT，Proclin生產(chǎn)的仿制的萬古霉素對金黃色葡萄球菌的抗菌活性比較研究原研抗菌藥物具有更好的抗菌活性(2)藥動學差異VesgaO,etal.AntimicrobAgen目錄概述從研發(fā)角度分析原研藥與仿制藥的差異從藥理學角度分析原研藥與仿制藥的差異從臨床療效角度分析原研藥與仿制藥的差異目錄概述臨床研究需要被重視國際著名的醫(yī)學刊物Nature-medicine發(fā)出呼吁“我們應當重視臨床研究！”1，21、陳德昌等.醫(yī)學與哲學.2003;24(11):55-56.2、BellJI.NatMed.1999May;5(5):477-8.藥物基礎研究臨床研究臨床角度臨床研究需要被重視國際著名的醫(yī)學刊物Nature-medic分期試驗主要目的具體內(nèi)容I期臨床試驗初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗觀察人體對于藥物的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥方案提供依據(jù)II期臨床試驗治療作用初步評價階段初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗III期臨床試驗治療作用確證階段進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗IV期臨床試驗新藥上市后由申請人進行的應用研究階段考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應、評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系及改進給藥劑量等仿制藥物僅評價相關I期相關臨床試驗原研藥物都會開展I，II，III，IV期的相關臨床研究藥物上市需要開展的相關研究臨床角度分期試驗主要目的具體內(nèi)容I期初步的臨床藥理學及人體安全性評價臨床實際工作中，臨床醫(yī)生使用原

研藥物比例高ChuCetal.EuropeanJournalofInternalMedicine22(2011)e45–e49藥物使用比例(%)一項法國前瞻性研究，對134例患者進行的相關入院和出院時治療使用藥物的種類的研究，其中圖示中顯示的是相關85例患者的處方情況為何臨床更偏愛使用原研藥物？臨床角度臨床實際工作中，臨床醫(yī)生使用原

研藥物比例高ChuCe臨床醫(yī)生選擇藥物的需求：藥物的

臨床數(shù)據(jù)需可靠嚴謹臨床醫(yī)生的需求：選擇藥物時，需要全方面了解藥物多方面的臨床數(shù)據(jù)仿制藥的劣勢：與原研藥相比，仿制藥可能不能有效傳遞可靠醫(yī)學信息ShigeruFujimura，etal.JInfectChemother.2012;18:421–427.臨床角度臨床醫(yī)生選擇藥物的需求：藥物的

臨床數(shù)據(jù)需可靠嚴謹臨床醫(yī)生原研藥物在臨床應用中的優(yōu)勢藥物臨床研究原研藥物臨床應用中的優(yōu)勢：原研藥的研究時間和臨床試驗時間較長，臨床病例數(shù)多原研藥物在專利保護期內(nèi)的廣泛、長期使用，使原研藥在實踐中得到了確切的考察，能確保其療效及安全性仿制藥物未進行大規(guī)模的臨床研究臨床角度原研藥物在臨床應用中的優(yōu)勢藥物臨床研究原研藥物臨床應用中的優(yōu)以原研藥莫西沙星?為例，在歷經(jīng)十余年后，關于治療CAP，AECB/AECOPD，ABS等疾病積累有大量的臨床循證醫(yī)學證據(jù)安全性方面，也有大量的臨床循證醫(yī)學證據(jù)支持臨床角度以原研藥莫西沙星?為例，在歷經(jīng)十余年后，關于治療CAP，AE歷經(jīng)十余年，莫西沙星?治療CAP*具有大量

的臨床循證醫(yī)學證據(jù)1.HaraldLanden,etal.ClinDrugInvest.2001;21(12):801-11.2.R.Finch,etal.AAC.2002;46(6):1746-54.3.TobiasWelte,etal.ClinInfectDis.2005;41(12):1697-705.4.AntonioAnzueto,etal.ClinInfectDis.2006;42(1):73-81.5.AntoniTorres,etal.ClinInfectDis.2008;46(10):1499-509.6.S.R.Ott,etal.Infection.2008;36(1):23-30.7.孫世中,等.中國感染與化療.2011;11(1):6-9.200120022005200620082011LANDEN研究1一項前瞻性、多中心、非對照藥物、上市后觀察研究，共入組2188名CAP住院患者，研究顯示拜復樂?片劑一天一次治療CAP的總有效率為93.4%，60.4%患者治療3天后臨床癥狀得到改善。TARGET研究2拜復樂?VS阿莫西林±克林霉素CAPRIE研究4一項前瞻性、多中心、隨機、雙盲、對照研究，入組401例年齡≥65歲需要靜脈治療的CAP住院患者，研究顯示拜復樂?

組治療3~5天比左氧氟沙星組更快緩解患者癥狀(97.9%vs90.0%)，臨床治愈率相當(92.9%vs87.9%)，安全性良好。MOXIRAPID研究3拜復樂?VS頭孢曲松±紅霉素MAP研究6一項前瞻性、多中心、隨機、非盲、對照研究，入組96例肺膿腫和/或吸入性肺炎住院患者，研究顯示拜復樂?

總體療效與氨芐西林/舒巴坦相當均為66.7%，且拜復樂?每日一次序貫治療比對照組靜脈每日三次序貫口服一天兩次的治療依從性更好。SAP研究(中國)7一項前瞻性、多中心、非對照研究，入組253例早期腦卒中相關性肺炎住院患者，研究顯示拜復樂?治療早期腦卒中相關性肺炎的總有效率達95.3%，細菌總清除率達84.2%。ZhouB研究(中國)11*CAP：社區(qū)獲得性肺炎MOTIVE研究5拜復樂?vs頭孢曲松+左氧氟沙星臨床角度歷經(jīng)十余年，莫西沙星?治療CAP*具有大量

的臨床循證醫(yī)學證2002200320042007200920102012SMART研究1一項前瞻性、多中心、開放、隨機對照研究，入組423例AECB患者，研究顯示拜復樂?

片劑治療AECB的療效與頭孢曲松針劑相當(90.6%vs89.0%)，節(jié)約醫(yī)療費用448.23歐元(2375.43歐元vs2823.66歐元)。IMPAC研究2拜復樂?

片劑VS阿莫西林/克拉維酸、克拉霉素、頭孢呋辛酯MOSAIC研究3一項前瞻性、多中心、隨機、雙盲、對照研究，入組730例AECOPD門診患者，研究顯示拜復樂?與對照組(阿莫西林、克拉霉素、頭孢呋辛酯)相比，治療5天可更快緩解AECOPD癥狀(69.7%vs62.1%)，顯著延AECOPD發(fā)作間期達15天(132.8天vs118天)。MIRAVITLLES-改善生活質(zhì)量研究7拜復樂?vs阿莫西林/克拉維酸ROVETA研究4MIRAVITLLES-減少定植菌研究5安慰劑對照PULSE研究8安慰劑對照ARRIETA研究9拜復樂?VS阿莫西林/克拉維酸MASTRAL研究9一項前瞻性、多中心、隨機、雙盲、雙模擬、對照研究，入組1352例AECOPD患者，研究顯示拜復樂?

與阿莫西林/克拉維酸相比，治療結(jié)束后8周的細菌清除率更高(80.4%vs72.4%)，臨床失敗率更低(19.0%vs25.4%)。GIANT研究(中國)6一項前瞻性、多中心、非干預性、非對照研究，入組11377例中度/重度AECB患者，研究顯示拜復樂?治療中國AECB患者臨床改善率和恢復率分別為98.6%和92.6%，顯示較好的耐受性(95.2%被醫(yī)生評價為“非常好”或“好”)。*AECB：慢性支氣管炎急性發(fā)作；COPD：慢性阻塞性肺??；AECOPD：慢性阻塞性肺病急性發(fā)作1.GrassiC,etal.JChemother.2002;14(6):597-608.2.MarcMiravitlles,etal.ClinDrugInvestig.2003;23(7):439-50.3.RobertWilson,etal.CHEST.2004;125(3):953-64.4.S.Roveta,etal.IntJAntimicrobAgents.2007;30(5):415-21.5.M.Miravitlles,etal.EurRespirJ.2009;34(5):1066-71.6.YulinFeng,etal.ClinEpidemiol.2010;2:15-21.7.M.Miravitlles,etal.InternationalJournalofCOPD.2010;5:11-9.8.SanjaySethi,etal.RespiratoryResearch.2010Jan28;11:10.9.RobertWillson,etal.EurRespirJ.2012;40(1):17-27.歷經(jīng)十余年，莫西沙星?治療AECB/AECOPD*

具有大量的臨床循證醫(yī)學證據(jù)臨床角度2002200320042007200920102012SMSPEED研究7一項前瞻性、單組、開放、多中心研究，納入192例急性鼻竇炎患者，研究顯示拜復樂?片劑一天一次可快速(3天)徹底清除致病菌，臨床療效高達94.7%。1.TBurke,etal.ClinicalTherapeutics.1999;21(10):1664-77.2.BazMN,etal.TodaysTherTrends.1999;17(4):303-19.3.R.Siegert,etal.RespirMed.2000;94(4):337-44.4.S.Rakkar,etal.IntJClinPract.2001;55(5):309-15.5.J.M.Klossek,etal.JLaryngolOtol.2003;117(1):43-51.1999200020012003200620072010BURKE研究1拜復樂?VS頭孢呋辛酯BAZ研究2拜復樂?VS曲伐沙星SIEGERT研究3拜復樂?VS頭孢呋辛酯RAKKAR研究4一項前瞻性、多中心、隨機、非盲III期臨床研究，入組471例ABS患者，研究顯示拜復樂?與阿莫西林/克拉維酸治療ABS的臨床有效率(86%vs84%)相當。KEATING研究8一項比較拜復樂?和左氧氟沙星治療ABS的回顧性數(shù)據(jù)分析顯示，拜復樂?與左氧氟沙星相比，顯著降低30天內(nèi)治療失敗率(10.0%vs13.9%)和復發(fā)風險(0.50%/月vs0.73%/月)；總治療費用(171.4美元vs211.5美元)更低。KLOSSEK研究5拜復樂?VS曲伐沙星GEHANNO研究6HADLEY研究10安慰劑對照ARRIETA研究9拜復樂?VS阿莫西林/克拉維酸ZhouB研究(中國)11*ABS：急性細菌性鼻竇炎6.P.Gehanno,etal.JIntMedRes.2003;31(5):434-47.7.HAriza,etal.BMCEarNoseThroatDisord.2006Apr28;6:8.8.KarenN.Keating,etal.CurrMedResOpin.2006;22(2):327-33.9.JoseR.Arrieta,etal.AmJOtolaryngol.2007;28(2):78-82.10.JamesA.Hadley,etal.Laryngoscope.2010;120(5):1057-62.11.ZhouB,etal.ActaOtolaryngol.2010;130(9):1058-64.歷經(jīng)十余年，莫西沙星?治療ABS*具有大量

的臨床循證醫(yī)學證據(jù)臨床角度SPEED研究71.TBurke,etal.Clini14年用藥經(jīng)驗顯示：莫西沙星?具有

良好的安全性入選1996-2010年莫西沙星(400mgqd)與其他藥物比較的雙盲(或開放)、對照、Ⅱ-Ⅳ期臨床研究。其中包含49例片劑研究、15例序貫給藥研究及4例針劑研究拜復樂?在全球123個國家批準使用，廣泛用于治療呼吸道感染。眾多指南推薦拜復樂?治療呼吸道感染，全球處方高達1.63億例49項雙盲研究中，拜復樂?不良反應與對照藥物*相當，臨床耐受性良好，無藥物相關嚴重不良反應百分比(%)不良事件藥物相關不良反應嚴重不良反應嚴重藥物相關不良反應因不良事件而停藥因嚴重藥物相關不良反應停藥致命性不良事件致命性藥物相關不良反應對照組藥物*：β-內(nèi)酰胺類，β-內(nèi)酰胺類＋大環(huán)內(nèi)酯類，氟喹諾酮類，大環(huán)內(nèi)酯類，其他n=17465PaulMTetal.[J]Drugs.2012;12(2):71-100.臨床角度14年用藥經(jīng)驗顯示：莫西沙星?具有

良好的安全性入選1996一項對于已發(fā)表關于拉莫三嗪仿制藥使用前后數(shù)據(jù)回顧性研究：在使用拉莫三嗪仿制藥后，抗癲癇藥相關的不良事件發(fā)生率顯著增加，50%以上是由拉莫三嗪仿制藥引起在使用仿制產(chǎn)品的患者中，50％患者的癲癇狀態(tài)無法得到較好的控制，大多數(shù)患者最終換回了原研藥才重新控制癲癇發(fā)作2006年，美國神經(jīng)病學會明確反對在抗癲癇治療中未經(jīng)主治醫(yī)生的許可而擅自將原研藥替換為仿制藥2008年，美國癲癇病基金會強烈要求FDA發(fā)布聲明禁止在臨床中將抗癲癇的原研藥替換為仿制藥/issues-research/health/rx-substitution-by-pharmacists-state-legislation.aspx原研藥與仿制藥在不良反應發(fā)生率上存在差異臨床角度一項對于已發(fā)表關于拉莫三嗪仿制藥使用前后數(shù)據(jù)回顧性研究：20美國家庭醫(yī)師學會認為對于危急患者，限

制以仿制藥替換原研藥50美國家庭醫(yī)師學會在1998年年會上公布了“針對仿制藥的白皮書”，強調(diào)了隨意改換藥物的危險性1“在仿制藥許可中，其生物利用度是指仿制藥經(jīng)測試反應具有原研發(fā)產(chǎn)品的利用度的±20%”。因此仿制藥的有效性和安全性難以得到完全的保證“很多仿制藥成份中含不同添加劑及內(nèi)在成份物質(zhì)，因此有別于原研藥廠的藥物，故認為不具有生物等效性”。仿制藥只是復制了原研藥主要成份的分子結(jié)構(gòu)，而原研藥中添加的其他成份與仿制藥不同，由此兩者有療效差異“對于危急患者、危急情況下用藥、危急疾病，仿制藥均不可作強迫性的替換。在急救患者時，盡量使用原研藥”源自美國家庭醫(yī)師學會，轉(zhuǎn)載自http：///92/39/harticle16063992.shtml.IntensiveCareMed.2008January;34(1)：17–60.對于危急的嚴重感染患者，沒有機會允許犯錯2臨床角度美國家庭醫(yī)師學會認為對于危急患者，限

制以仿制藥替換原研藥5感謝聆聽請?zhí)釋氋F意見感謝聆聽質(zhì)量決定勝負原研藥與仿制藥在臨床應用的差異MAPnumber:L.CN.GM.10.2013.1211質(zhì)量決定勝負MAPnumber:L.CN.GM.10.2概述從研發(fā)角度分析原研藥與仿制藥的差異從藥理學角度分析原研藥與仿制藥的差異從臨床療效角度分析原研藥與仿制藥的差異目錄

概述目錄全球面臨不合理使用抗菌藥物問題1.何禮賢，中華內(nèi)科雜志.2009;48(5):353-3552.李蘭娟，肖永紅.中華臨床感染病雜志.2012;5(4):197-200抗菌藥物不合理應用的原因是多方面的，推動抗菌藥物合

理應用依然是一個世界性難題1抗菌藥物本身的特殊性2抗菌藥物應用的廣泛性2在抗菌藥物管理嚴格而被譽為“買抗菌藥物比買槍還難”的美國，仍約有半數(shù)的抗菌藥物使用屬于不合理用藥全球面臨不合理使用抗菌藥物問題1.何禮賢，中華內(nèi)科雜志.20合理用藥需關注同類仿制藥與原研藥物使用

——同為氟喹酮類，卻不同命運隨著環(huán)丙沙星仿制藥的上市，仿制藥大量使用，導致大腸埃希菌耐藥率上升趨勢大腸埃希菌的耐藥率(%)環(huán)丙沙星的報銷比例報銷仿制藥時間(年)大腸埃希菌的耐藥率(%)環(huán)丙沙星的報銷比例JensenUS,etal.JAntimicrobChemother.2010;65:1286–1291.SurveysfromtheBelgianScientificInstituteforPublicHealthforS.pneumoniaefromcommunityisolates1995年2005年，一項對丹麥前瞻性對原研藥物與仿制藥的藥物經(jīng)濟學和耐藥監(jiān)測的研究

累積百分比(%)1999-2010年，莫西沙星對肺炎鏈球菌的MIC值在比利時沒有升高最低抑菌濃度(MIC)

合理用藥需關注同類仿制藥與原研藥物使用

——同為氟喹酮類，卻原研藥物莫西沙星近10年仍保持對肺炎鏈球菌抗菌活性幾乎未改變同為氟喹諾酮類藥物的環(huán)丙沙星，由于其仿制品的廣泛使用，顯著增加致病菌的耐藥性原研藥與仿制藥究竟有何差異？原研藥物莫西沙星近10年仍保持對肺炎鏈球菌抗菌活性幾乎未改變目錄

概述從研發(fā)角度分析原研藥與仿制藥的差異從藥理學角度分析原研藥與仿制藥的差異從臨床療效角度分析原研藥與仿制藥的差異目錄概述原研藥物的研發(fā)是系統(tǒng)工程新藥開發(fā)

JAMA.2002;287:2215.10000活性化合物250個進入臨床前動物實驗5個進入臨床研究1個成為醫(yī)藥產(chǎn)品新藥歷時10－15年，花費約10-12億美元美國哈佛大學醫(yī)學院研究人員從PDR中,檢查了1975-1999年所有FDA批準上市的新藥共548個，其中20%藥品曾受到警告或撤出市場研發(fā)角度原研藥物的研發(fā)是系統(tǒng)工程新藥開發(fā)JAMA.2002;287

原研新藥開發(fā)過程原研藥物的研發(fā)流程產(chǎn)品監(jiān)督臨床試驗(人體)

臨床前研究(動物)合成與篩選研究階段

產(chǎn)品注冊時間(年)12-5個5-10個

約250個化合物約10,000個活性化合物1514131211109876543210Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期Ⅰ期原研藥物從合成與篩選到臨床，一般歷時10~15年研發(fā)角度原研新藥開發(fā)過程原研藥物的研發(fā)流程產(chǎn)品監(jiān)督臨床試驗(通過長時間的努力，最終篩選出具有較高臨床療效的活性藥物同時需要考慮藥物的制劑問題，如藥物穩(wěn)定性及溶解度，及由此帶來的安全性等問題以原研藥物莫西沙星的制劑故事為例，闡述從輔料到活性成分的藥物優(yōu)化制劑道路然而這就意味著藥物的研發(fā)已經(jīng)結(jié)束，可直接應用于臨床？原研藥物需要考慮相關制劑問題研發(fā)角度通過長時間的努力，最終篩選出具有較高臨床療效的活性藥物同時需莫西沙星?原研產(chǎn)品的故事需要的劑量首先：原研藥莫西沙星?制定優(yōu)化莫西沙星配方制劑的目標最初為100mg，200mg水溶液制劑，后調(diào)整為400mg的水溶液制劑能實現(xiàn)緩慢和控制釋放的要求避免高濃度藥物的治療風險最初為100mg，200mg水溶液制劑，后調(diào)整為400mg的水溶液制劑最小化減少臨床配置藥物的過程即用型配方，預混配方允許合理的存儲和時間至少三年的穩(wěn)定性無菌、等滲性、基本沒有致熱源注射用藥物的標準質(zhì)量屬性莫西沙星?的目標需求研發(fā)角度莫西沙星?原研產(chǎn)品的故事需要的劑量首先：原研藥莫西沙星?制初次嘗試：莫西沙星0.9%NaCl溶液莫西沙星第一個配方1994年，100mg和200mg可溶于100ml的0.9%的氯化鈉溶液中大多數(shù)國家(除美國外)，大劑量注射氯化鈉優(yōu)于5％等滲葡萄糖(尤其是在治療糖尿病患者中)1995年，我們決定開發(fā)葡萄糖溶媒制劑，盡管莫西沙星并不需要被存儲在冷卻的條件下溶解度(mg/mL)目前觀察到現(xiàn)象：等離子效應：鹽酸莫西沙星的溶解度在0.9％NaCl溶液中顯著下降，在冷藏的情況下會析出研發(fā)角度初次嘗試：莫西沙星0.9%NaCl溶液莫西沙星第一個配方不懈努力：莫西沙星葡萄糖溶液第二代制劑的問題1995年：400mg能溶于200ml的5%的葡萄糖能更好地溶解于不含氯離子的制劑中

三年根本原因的調(diào)查和后續(xù)調(diào)查觀察的結(jié)果：5%葡萄糖溶液中顆粒的形成不溶性微?；颊甙踩L險因素研發(fā)角度不懈努力：莫西沙星葡萄糖溶液第二代制劑的問題三年根本原因遭遇瓶頸：莫西沙星葡萄糖溶液穩(wěn)定性不

佳，增加患者安全隱患第二代制劑的問題1.5μm大小的粒子可以在患者身上引起堵塞，而6μm的粒子可以在健康者身上導致堵塞1顆粒相關的突出風險是：

微循環(huán)障礙

血管阻塞

損傷各種器官2,3，特別是重病患者3,4

靜脈炎

1.LehrHA,etal.AmJRespirCritCareMed2002;165(4):514-20.

2.PuntisJW,etal.ArchDisChild.1992;67(12):1475-7.3.TurcoSJ,etal.JAMA.1971;217(1):81-2.

4.OieS,etal.BiolPharmBull.2005;28(12):2268-70.正常血流血管堵塞研發(fā)角度遭遇瓶頸：莫西沙星葡萄糖溶液穩(wěn)定性不

佳，增加患者安全隱患遭遇瓶頸的原因：金屬離子導致莫西沙星葡

萄糖溶液形成細顆粒第二代制劑的問題——相關質(zhì)疑1998-1999年:葡萄糖制劑的安全性是潛在的臨床挑戰(zhàn)

金屬離子濃度很難保證，多種因素導致沉淀(如雜質(zhì)、金屬離子、等張化劑)，

有關產(chǎn)品的安全引起關注觀察的結(jié)果:不同供應商及同一供應商不同批次的葡萄糖中金屬離子含量存在差異存在許多不同的金屬離子的污染源：輔料、藥物本身、設備以及包裝材料研發(fā)角度遭遇瓶頸的原因：金屬離子導致莫西沙星葡

萄糖溶液形成細顆粒最終方案：0.8%NaCl溶液替代

5%葡萄糖溶液第二代制劑的問題–關注NaCl等滲性

盡管其他等滲制劑也被授予相關的專利，基于風險決定，0.8%NaCl制劑被應用于市場FromBayerInternalReport30742:MoxifloxacinHCLIV-DrugDevelopmentReport(02/2001)觀察的結(jié)果:氯化鈉濃度降低至0.8％，400mg溶解于250mL，達到足夠的溶解度1998-1999年:葡萄糖制劑：嚴重的粒子問題引發(fā)的NaCl制劑研究

研發(fā)角度最終方案：0.8%NaCl溶液替代

5%葡萄糖溶液第二代制最終方案的優(yōu)點：莫西沙星?0.8%氯化鈉

有良好的穩(wěn)定性氯化鈉配方初始亞可視顆粒數(shù)量8周后亞可視顆粒數(shù)量葡萄糖配方Dataonfile.40℃條件下貯存初始即存在較多的＞25μm的亞可視顆粒，數(shù)量隨著有機雜質(zhì)含量的增加和貯存時間的延長而增加鹽酸莫西沙星氯化鈉配方具有更好的藥物穩(wěn)定性研發(fā)角度最終方案的優(yōu)點：莫西沙星?0.8%氯化鈉

有良好的穩(wěn)定性氯鹽酸莫西沙星的葡萄糖配方，初始即存在較多的亞可視顆粒*，且數(shù)量隨著有機雜質(zhì)含量的增加和貯存時間的延長而增加鹽酸莫西沙星氯化鈉配方具有更好的藥物穩(wěn)定性保存時間(40℃)970527-211/4對照組970527-211/6(加入100ppm雜質(zhì))970527-211/7(加入250ppm雜質(zhì))970527-211/8(加入500ppm雜質(zhì))970527-211/9(加入1000ppm雜質(zhì))187ppm287ppm437ppm687ppm1187ppm開始0.010.052周91.130.484周0.000.818周0.120.660.291.567.17保存時間(40℃)970527-211/13對照組970527-211/15(加入100ppm雜質(zhì))970527-211/16(加入250ppm雜質(zhì))970527-211/17(加入500ppm雜質(zhì))970527-211/18(加入1000ppm雜質(zhì))187ppm287ppm437ppm687ppm1187ppm開始0.000.100.000.020.102周0.010.030.040.030.194周0.000.010.030.020.118周0.000.030.010.030.29*＞25μmDataonfile.40℃貯存條件下的葡萄糖配方40℃貯存條件下的氯化鈉配方本研究的目的在于評價有機雜質(zhì)的含量在不同配方中對于亞可視顆粒形成的影響最終方案的優(yōu)點：與葡萄糖配方相比，NaCl配方穩(wěn)定性更佳研發(fā)角度鹽酸莫西沙星的葡萄糖配方，初始即存在較多的亞可視顆粒*，且數(shù)莫西沙星?的制劑研發(fā)的艱辛歷程對于制劑問題，藥物研發(fā)公司進行了多種研發(fā)方法的探索期間相關優(yōu)化制劑的工作比預期更困難為將糖尿病患者的治療風險最小化，氯化鈉優(yōu)于葡萄糖分子特征導致了關于在存儲條件對形成粒子問題的討論不溶性微粒的形成被認為難以控制，因此即使葡萄糖和其他糖類或糖醇被授予等滲專利，但從未推向市場最終確定氯化鈉溶劑的制劑被認為是對患者最安全的制劑選擇鹽酸莫西沙星一水合物的葡萄糖配方鹽酸莫西沙星一水合物的0.8%氯化鈉配方(拜復樂?)鹽酸莫西沙星一水合物的0.9%的氯化鈉配方1994年1995年2001年研發(fā)角度莫西沙星?的制劑研發(fā)的艱辛歷程對于制劑問題，藥物研發(fā)公司進行原研藥物優(yōu)化制劑配方后的獲益溶解度藥物均一性含量穩(wěn)定性安全性與仿制藥的制劑相比，原研藥物優(yōu)化制劑配方后帶來的優(yōu)勢研發(fā)角度原研藥物優(yōu)化制劑配方后的獲益溶解度與仿制藥的制劑相比，原與原研藥相比，仿制藥的溶解度時間更長原研藥仿制藥A-HP＜0.001P＜0.001P＜0.001以美羅培南原研藥和仿制藥為例，原研藥的溶解時間約為20.8±5.94s,而仿制藥的溶解時間為47.5±13.1–82.2±15.7s。約為原研藥的2~4倍(P＜0.001)溶解時間(S)ShigeruFujimura，etal.JInfectChemother.2012;18:421–427.研發(fā)角度與原研藥相比，仿制藥的溶解度時間更長原研藥仿制藥A-HP＜0與原研藥相比，仿制藥的顆粒均一性差原研藥物仿制藥A仿制藥B仿制藥C仿制藥F仿制藥H仿制藥G仿制藥D仿制藥E電鏡下(×1,000)美羅培南的原研藥與仿制藥的晶體均一性比較以美羅培南為例，仿制藥的晶體顆粒大小至少是原研藥的兩倍或更高，晶體顆粒大小影響藥物的溶解度等理化性質(zhì)ShigeruFujimura，etal.JInfectChemother.2012;18:421–427.研發(fā)角度與原研藥相比，仿制藥的顆粒均一性差原研藥物仿制藥A仿制藥B仿形式片劑的規(guī)格(mg/tablet)實際含量(mg/tablet)含量(%)1Ciflox?Bayer(Germany)250248.299.32CiprofloxacinBiogaran(Island)250240.896.33CipfloxPacific(NewZealand)250249.399.74CiprocinRacha(Syria)250249.499.85SiproAsia(Syria)250231.992.86CeprozElsaad(Syria)250225.690.27CiprofloxacinMicroNova(India)250248.199.38CiprofloxacinFDC(India)250227.4919Medociprin250Medochemie(Cyprus)250239.295.7b10NeocipOkasa(India)250239.695.811CiprofloxacinBrown&Burk(India)500507.2101.412CiploxCipla(India)500487.297.413Medociprin500Medochemie(Cyprus)500479.595.914CuminolGedeonRichter(Romania)500536.4107.315CifranRanbaxy(India)500505.4101.116CiprinolKRKA(Slovenia)500481.796.3TrefiS,etal.JPharmBiomedAnal.2007Jul27;44(3):743-54.與原研藥相比，仿制藥的含量穩(wěn)定性差研發(fā)角度形式片劑的規(guī)格(mg/tablet)實際含量含量(%)1

2012年新申報的ANDA申請共2095個(按受理號計，不包括輔料)。已有批準文號20個以上的藥品，仍有1272個申請，占2012年全年ANDA申報量的60.7%；已有批準文號10個以內(nèi)的ANDA申請僅占其總申報量的20.6%。此數(shù)據(jù)顯示，仿制藥重復研發(fā)、重復申報現(xiàn)象依然嚴重原研藥物高度的研發(fā)要求Vs.

FDA降低對仿制藥臨床研究的要求，導致原研藥物與仿制藥的上市數(shù)量有極大差異2012年已有批準文號的仿制藥ANDA申請*FDA批準新型創(chuàng)新抗菌藥物.截止統(tǒng)計日期2011.2新型抗菌藥物數(shù)量(個)*1983-871988-921993-971998-022003-07時間(年)BradSpellberg,ArchInternMed.2011June27;171(12):1080–10812008-11目前學者希望：截止到2020年研發(fā)10種新型抗菌藥物？研發(fā)要求不同，導致仿制藥上市數(shù)量不同研發(fā)角度2012年新申報的ANDA申請共2095個(按受理號計，不仿制藥生產(chǎn)商對研發(fā)的重視程度低多數(shù)仿制藥生產(chǎn)商，減少研究和開發(fā)費用，以減少人力成本來降低產(chǎn)品的價格。因此，它們幾乎沒有相關藥物的原始數(shù)據(jù)ShigeruFujimura，etal.JInfectChemother.2012;18:421–427.研發(fā)角度仿制藥生產(chǎn)商對研發(fā)的重視程度低多數(shù)仿制藥生產(chǎn)商，減少研究和開HellersteinJK.RandJEcon.1998Spring;29(1):108-36.仿制藥物上市的持續(xù)壁壘1984年之前，仿制藥物的管理也較為嚴格。任何公司希望能得到專利到期藥物的上市權(quán)利，需經(jīng)FDA批準進行與原研藥物相同的藥理和臨床研究美國頒發(fā)的Waxman-Hatch法案降低FDA對仿制藥物臨床研究的要求1984年，美國頒發(fā)的Waxman-Hatch法案對仿制藥物的研究要求主要包括藥物成分、規(guī)格、包裝、說明書、保質(zhì)期的內(nèi)容1984年，F(xiàn)DA降低仿制藥物研發(fā)要求研發(fā)角度HellersteinJK.RandJEcon.19我國新版GMP認證2011年3月1日開始實施的新版GMP與國際標準接軌，與98年版GMP相比，新版GMP對制藥企業(yè)在無菌藥品部分、人員條件與要求、生產(chǎn)工藝的質(zhì)量標準控制以及制藥工業(yè)驗證技術(shù)等方面，有了更為嚴格的要求新版GMP中改動最大的部分是無菌藥品附錄，其對于制劑生產(chǎn)企業(yè)的影響是非常巨大的。無菌藥品附錄的要求，將會促成國內(nèi)制劑企業(yè)的整合——不能夠在2013年12月底之前完成認證的企業(yè)將被淘汰、兼并。無菌藥品附錄對藥品的無菌生產(chǎn)環(huán)境、無菌生產(chǎn)設備等方面，有了諸多具體的要求，所涉及的主要產(chǎn)品包括凍干粉針、生物制品、無菌粉針、部分小容量注射劑等。整體來看，無菌藥品附錄的要求主要分為藥品無菌生產(chǎn)環(huán)境、藥品無菌生產(chǎn)、藥品滅菌三個方面。?ProductSupply–Basispr?sentation?April2013Seite77我國新版GMP認證2011年3月1日開始實施的新版GMP與國目錄

概述從研發(fā)角度分析原研藥與仿制藥的差異從藥理學角度分析原研藥與仿制藥的差異仿制藥與原研藥的生物等效性與臨床等效性的差異仿制藥與原研藥的藥動學和抗菌活性的差異從臨床療效角度分析原研藥與仿制藥的差異目錄概述原研藥物和仿制藥一樣嗎？

生物等效性

臨床等效性生物等效性與臨床等效性原研藥物和仿制藥一樣嗎？生物等效性臨床等效性生物等效性仿制藥物一般僅進行生物等效性研究盡管在各國政策促進仿制藥的使用，并建立不同的法律框架，但關于仿制藥目前全球通行做法：首先與原研藥進行質(zhì)量對比和生物等效性研究不需要做大規(guī)模的臨床試驗1.黃浪等.北方藥學.2011;8(8):83-84.2.JamesKirkpatricketal.PharmaceutRegAffairs2013;2:1生物等效性與臨床等效性仿制藥物一般僅進行生物等效性研究盡管在各國政策促進仿制藥的使

仿制藥遵循的生物等效性原則1.Hauschkeetal.BioequivalenceStudiesinDrugDevelopment–MethodsandApplications,JohnWiley&SonsLtd.(UK),2007.2.BenetLZ:Understandingbioequivalencetesting.Transplant.Proc.31(Suppl3A):7S-9S,1999.3.NiaziSK:HandbookofBioequivalenceTesting,“DrugsandthePharmaceuticalSciences”,vol.171,InformaHealthcare,2007.生物等效性被認為是可替代治療等效1，2

主要指標1,3對藥物的影響藥時曲線下面積吸收速率和吸收程度峰濃度吸收度達峰時間吸收速率生物等效性的主要評價指標生物等效性與臨床等效性

仿制藥遵循的生物等效性