人類白細胞抗原

第一章概述人們在進行組織移植的研究中發(fā)現(xiàn)，移植物能否存活是由供者與受者細胞表面抗原的特異性決定的。如兩者的抗原特異性相同，則易于存活；若不相同，則發(fā)生排斥反應。這種引起移植物排斥反應的抗原稱為移植抗原(transplantationantigen)，亦稱組織相容性抗原(histocompatibilityantigen)。多種動物均具有復雜的組織相容性抗原，統(tǒng)稱為組織相容性系統(tǒng)。根據(jù)其抗原性強弱和誘發(fā)排斥反應的程度，把組織相容性抗原分為主要和次要兩大類，其中能引起快而強的排斥應答的抗原系統(tǒng)稱為主要的組織性容性系統(tǒng)(majorhistocompatibilitysystem,MHS)，編碼MHS的基因群為主要組織相容性復合體(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)。MHC是指某一染色體上的一群緊密連鎖的基因群，它們編碼的抗原決定著機體的組織相容性，且與免疫應答和免疫調(diào)節(jié)密切相關。第一節(jié)組織相容性系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)關于組織相容性的研究可以追述至本世紀初Tyzzer(1909)對小鼠腫瘤移植的遺傳分析試驗，但一般認為應從英國科學家Gover(1936)發(fā)現(xiàn)H-2抗原的工作算起。1936年，Gover在研究小鼠血型抗原與移植腫瘤的關系時發(fā)現(xiàn)，用不同品系小鼠的紅細胞免疫家兔，并用所得的抗血清檢查不同品系鼠的紅細胞，檢出的4種紅細胞抗原中的第2種抗原(抗原II)，只存在于某些品系而不存在于另一些品系小鼠中。陽性和陰性品系的遺傳規(guī)律符合簡單孟德爾顯性特征。更有意義的是他證實這種抗原II不僅存在于紅細胞表面，而且為正常組織以及一株特定的腫瘤細胞所共有。缺乏這種抗原的小鼠，接受從具有這種抗原的供體來源的腫瘤移植物時，移植物會自行消退，并產(chǎn)生抗該腫瘤的共同抗體。說明阻止移植腫瘤生長的是一種免疫現(xiàn)象，而抗原II則是一種組織抗容性抗原，于是Gover就將控制這種抗原的基因稱為組織相容性基因II或H-2。在此基礎上，1938年Gover提出了腫瘤移植的免疫理論，即“正常和新生的組織中含異體抗原因子，受遺傳控制，在移植物中存在，而宿主缺乏，故引起移植物的排斥?！笔蹽over的發(fā)現(xiàn)啟示，美國科學家斯內(nèi)爾(GeorgeDavisSnell)自1935年起，將其興趣由從事小鼠染色體突變的研究逐漸轉向小鼠組織器官移植中的遺傳學和免疫問題的研究。結合他以前從事的工作，Snell首先從培養(yǎng)純系小鼠開始，期望利用純系小鼠將H-2基因定位于小鼠染色體的某一特定位置。為此，他先將小鼠雜交，然后進行子代雌雄個體交配，連續(xù)進行20代，使該系小鼠染色體行的基因完全一致，得到純系小鼠，然后利用這種純系小鼠進行腫瘤移植，觀察基因與移植物排斥的關系。但是，Snell很快就意識到這種傳統(tǒng)的純系小鼠中，由于任何2個純系都有多個不同的染色體位點，無法用于研究某一特定位點的作用。直到1948年，Snell將兩進交系小鼠雜交，采用其子代不斷與親代回交的方法，培養(yǎng)小鼠，并在這一過程中不斷用抗H-2血清檢測，使其不失去親代的H-2抗原，經(jīng)過10~20次回交的后代就成為遺傳背景一致，而僅H-2為雜合子(親代H-2與子代H-2)的后代。然后再通過兄妹雜交，用抗H-2血清剔出子代的H-2結構，這樣反復回交選擇的結果就形成了遺傳背景一致，僅H-2位點不同的小鼠，即Snell所稱的同類系(congenicstrains)小鼠。同類系小鼠是繼純系小鼠之后在移植生物學上的又一重大發(fā)明，它為弄清編碼組織抗容性抗原的基因位點打下了堅實基礎。在一段時間內(nèi)，Snell培育出69種同類系小鼠。但令Snell驚奇的是，在他培育的那么多新品系小鼠中，不同的H-2基因位點只有10個，其他都是等位基因，由此說明H-2基因具有多態(tài)性。隨后，Snell與Gover合作，利用同類系小鼠證實了小鼠組織相容性基因位于第17號染色體上，稱其為H-2基因復合體，編碼H-2抗原。Snell由此推論在所有脊椎動物內(nèi)都有H-2基因復合體的類似結構，它們編碼組織相容性抗原。正如Snell所預見的那樣，人類也有類似小鼠H-2基因復合體的結構，人們稱之為主要組織相容性復合體（MHC）。然而，對人類的MHC的研究卻是從臨床發(fā)現(xiàn)開始的。人組織相容性抗原系統(tǒng)也稱之為人類白細胞抗原（humanleucocyteantigen,HLA）系統(tǒng)。它的發(fā)現(xiàn)，是繼揭示人類紅細胞血型系統(tǒng)后，在現(xiàn)代免疫學領域獲得的又一重大突破。早在1931年，當蘭德斯泰納（Landsteiner）因發(fā)現(xiàn)ABO血型而獲得諾貝爾獎時，他就科學地預見到此種同種異體抗原可能也存在于白細胞及其他組織細胞上。1945年庫姆（Coomb）建立了有名的庫姆試驗，這項技術不僅為發(fā)現(xiàn)新的血型抗體提供了有力工具，而且也證明了某些獲得性溶血性貧血時由于自身抗體引起的，并引起了人們探求白細胞減少癥和血小板減少癥病因的興趣。法國醫(yī)生簡?杜塞（JeanDausset）也曾對自身免疫性溶血性貧血進行過研究，他發(fā)現(xiàn)病人的自身抗體具有“多聚集性”，即有多種抗體。這就是說，病人血清中不僅存在有紅細胞自身抗體，同時也可存在白細胞和血小板的抗體。他認為在白細胞和血小板表面可能存在的自身抗原是引起白細胞和血小板減少癥的病因。在一次實驗中，杜塞把一個病人的白細胞和血小板分離出來，與另一名多次接受過輸血的病人的血清混合，結果發(fā)生了明顯的凝集現(xiàn)象。這一結果表明，在人的血液中的確可能有抗白細胞和血小板的抗體，使人們認識到不僅在紅細胞上有抗原，而且白細胞上也有，從而使醫(yī)學遺傳學和免疫學產(chǎn)生了一個認識上的飛躍。1954年，杜塞獲得了60份含白細胞抗體的病人血清，發(fā)現(xiàn)其中85%的病人患白細胞減少癥，并且這60位病人中，90%的病人多次接受過輸血。究竟是什么原因產(chǎn)生這些白細胞凝集抗體，他不得而知。他曾考慮到輸血產(chǎn)生抗體的可能性，但又覺得這些抗體似乎與該疾病有關。后來他推測白細胞凝集康體可能是一種共同抗體。1957年，培尼（Payne）報道，帶有白細胞抗體的病人比例隨輸血次數(shù)增大而增大。幾乎與此同時，研究者們又發(fā)現(xiàn)凡帶有白細胞抗體的病人，在接受不含白細胞的血液時，無發(fā)熱反應，若接受含白細胞的血液時，1小時后體溫驟然升高。這些發(fā)現(xiàn)進一步證實了杜塞的推測，即白細胞抗體不是自身抗體，而是免疫產(chǎn)生的共同抗體。1958年，堵塞用27份含白細胞抗體的血清與一組供體白細胞做凝集試驗。結果發(fā)現(xiàn)，其中20份血清幾乎可與所有供體白細胞發(fā)生凝集反應，而其余7份血清只與60%的法國人白細胞反應，與自身的白細胞無反應。他把這7份血清中的抗體稱為抗Mac，并發(fā)現(xiàn)把Mac陽性血清輸給Mac陰性病人，病人可產(chǎn)生抗Mac抗體。家系調(diào)查表明，Mac抗原的遺傳符合孟德爾遺傳規(guī)律。經(jīng)過上述試驗和調(diào)查，堵塞發(fā)現(xiàn)了人類第一個白細胞抗原，即Mac抗原，也就是后來被稱為HLA-A2的抗原，首次證實了人類白細胞膜上的抗原具有型的特異性。堵塞將他的總結性論文發(fā)表在巴塞爾血液學學報上，并預言以Mac抗原抗體為代表的免疫系統(tǒng)，在器官移植中必將具有十分重要的意義。他還指出，腎移植的成敗很可能與供者和受者間的白細胞抗原系統(tǒng)的匹配密切相關。杜塞的預言不僅被以后的器官移植實踐所驗證，而且成為組織配型的基本思想，因而成為指導器官移植的理論原則。自Mac抗原發(fā)現(xiàn)以后，HLA系統(tǒng)的血清學研究獲得了迅猛的發(fā)展，新的HLA抗原不斷發(fā)現(xiàn)，并且人們很快就認識到HLA系統(tǒng)是一個遠較人類紅細胞抗原系統(tǒng)復雜的系統(tǒng)，因此吸引了越來越多的免疫學工作者加入到這一前景廣闊的研究領域。免疫學的發(fā)展證明，Mac抗原的發(fā)現(xiàn)不僅是HLA系統(tǒng)研究中的重大突破，而且也奠定了移植免疫學的理論基礎，開創(chuàng)了人類免疫遺傳學研究的新紀元。鑒于Snell和Dausset在創(chuàng)建免疫遺傳學組織相容性抗原系統(tǒng)中所做出的突出貢獻，他們與貝納塞拉夫（Benacerraf）共同分享了1980年諾貝爾生理學及醫(yī)學獎。第二節(jié)HLA系統(tǒng)研究簡史HLA系統(tǒng)、免疫球蛋白（Ig）與T細胞受體（TCR）是參與集體特異性免疫識別和免疫應答的3個主要成分。自Dausset1954年觀察到多次輸血的患者血清能凝集部分人的白細胞，首次提供了人類白細胞抗原的證據(jù)后，如前所述，HLA系統(tǒng)的研究發(fā)展迅速?？v觀HLA系統(tǒng)的研究過程，其發(fā)展無不與技術手段的突破與運用密切相關。70年代到80年代末期主要是血清學研究；90年代以來，HLA進入了分子水平研究階段，進展尤為顯著。、HLA的血清學研究階段在解決了識別HLA抗原的抗血清來源之后，VanRood和VanLeeuwen于1963年采用計算機方法分析抗血清中的復雜抗體，提出了一些白細胞抗原系統(tǒng)等位基因的概念，HLA血清學研究才拉開序幕。最初用于識別HLA抗原的抗血清都是采自多次接受輸血的病人，來源十分有限。50年代后期，Rood及其同事Payne和Rolfs相機發(fā)現(xiàn)許多多次妊娠的婦女的血液中也含有HLA抗體，由此為研究HLA抗原開辟了新的來源。后來又發(fā)現(xiàn)通過有計劃地用異體皮膚和淋巴細胞免疫受者也可獲得高質(zhì)量的少見的抗血清。抗血清來源的拓寬和腫瘤的增多，為研究HLA系統(tǒng)的多樣性提供了不可缺少的先決條件。但實踐證明，HLA系統(tǒng)具有與生俱來的多樣性特征，使得任何一個單獨的實驗室不可能對其進行全面而系統(tǒng)的研究。為了彌補這一缺陷，有關的實驗室便開始進行抗血清的相互交換，由此促成了HLA系統(tǒng)研究領域中既合作又競爭的局面。1964年，Terasaki和McClelland創(chuàng)建了微量淋巴細胞毒試驗（microlymphocytotoxicitytest）新方法，由于該方法簡便易行、敏感可靠、重復性好，很快就被廣泛采納；同時，由于該法具有微量化特點，用1ml抗血清能夠進行1000次測定，這也使進行大規(guī)模HLA血清學調(diào)查成為可能。微量淋巴細胞毒試驗技術的出現(xiàn)，為HLA的血清學研究敞開了大門，自此，HLA的血清學研究進入了國際大協(xié)作階段。自1964年Amos倡導召開第一屆國際組織相容討論會以來，大約每3年召開1次國際討論會。1991年第11屆國際討論會對HLA血清學研究進行了總結，與會者認為，盡管血清學的貢獻仍很重要，但將來不再給新的血清學特異性進行官方命名，除非該特異性得到DNA序列分析的證實。近年來，國際刊物上除發(fā)表少數(shù)結合分子生物學技術分析的單克隆抗體外，血清學結果僅見于民族親緣關系的分析研究。至此，全世界同行通過20多年的努力，使HLA血清學研究大體告一段落。二、HLA的分子生物學研究階段自從1985年美國Cetus公司人類遺傳研究室年輕科學家KaryB.Mullis在偶然靈感的啟迪下發(fā)明了具有跨時代意義的聚合酶鏈式反應（polymerasechainreaction，PCR），為普及研究分子生物學技術提供了捷徑之后，HLA研究從80年代末期已逐漸由血清學研究向分子生物學研究過渡，到90年代初期，國際上已全面轉入DNA分型研究，重點是HLA-II的基因分型。1990年世界衛(wèi)生組織（WTO）對HLA統(tǒng)一了基因分型的命名以及血清學分型對應關系。HLA-I、II類各基因型的核苷酸序列已基本清楚并先后公布（見附錄四），這就為HLA的分子生物學研究主要集中在以下幾方面：（一）方法學研究在60年代和70年代，HLA抗原的分型主要采用血清學和細胞學的方法，雖然成功地用于HLA抗原分型，但操作煩瑣、費時，而且由于缺乏單特異抗血清或標準分型細胞，無法進行HLA-II類抗原的分型。此外HLA血清學表型相同，其基因的堿基序列不一定完全相同，因此，HLA的多態(tài)性或個體遺傳差異的本質(zhì)不是在血清學所能檢測的基因產(chǎn)物（即抗原分子）上，而是在編碼基因產(chǎn)物的DNA分子水平上。這就促使人們?nèi)ヌ剿鱀NA水平上的HLA分型方法。進入80年代中期，PCR技術問世，許多學者將這一技術應用于HLA的分型研究。從基因本身分析HLA多態(tài)性比研究其基因產(chǎn)物的血清學、細胞學等方法更為直接可靠，并具有試劑來源廣、易規(guī)范化、操作簡便、迅速等優(yōu)點。基因分型還能檢出血清學或細胞學等方法不能檢出的多態(tài)性，有助于進一步研究HLA的基因結構與作用。由于I類抗原的基因機構中假基因多，難以擴增出功能性基因序列，分子生物學方法的應用受到一定的限制，故目前HLA基因分型技術主要用于II類基因研究。近年來，已發(fā)展起來的基因分型技術有：限制性片段長度多態(tài)性（restrictionfragmentlengthpolymorphism,RFLP）分析法、PCR-RFLP法、PCR-序列特異性寡核苷酸探針（PCR-sequencespecificoligonucleotideprobes,PCR-SSOP）法、PCR-單鏈構象多態(tài)性（PCR-singlestrandconformationpolymorphism,PCR-SSCP）法、PCR-序列特異性引物（PCR-sequencespecificprimers,PCR-SSP）法、PCR-指紋（PCR-fingerprinting）法、PCR-DNA序列測定（PCR-DNAsequencing）法、及Heterouduplex分析法，隨著研究的進一步深入，必將還會有新的分析方法出現(xiàn)。（二）基礎免疫學研究HLA在人體免疫應答、抗原遞呈與處理方面的作用亦是人們熱衷于研究的熱點之一。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，有TCR-抗原肽-MHC構成的三分子復合體是特異性免疫應答的分子基礎。HLA-A2抗原的分子僅踢研究顯示2個a螺旋之間有1個結合抗原的凹槽，其大小可容納氨基酸8-10個（HLA-I類分子）或多達14個（HLA-II類分子），能夠進入凹槽的抗原肽對抗原遞呈起關鍵作用。但是，根據(jù)三分子復合體中容納抗原肽凹槽的大小，推測HLA分子和抗原肽結合的專一性不強，因此，免疫應答的特異性還要取決于三分子復合體中TCR對抗原肽-MHC復合結構的識別，即抗原肽-MHC分子對TCR受體中帶有特定受體結構的T細胞作克隆性選擇，從而發(fā)生特異性免疫應答。HLA在抗原遞呈和處理方面的作用機制是：外源性蛋白質(zhì)抗原被抗原遞呈細胞（APC）攝入，開始在內(nèi)體（endosome），隨后在溶酶體內(nèi)酸性環(huán)境中水解成肽段。與此同時，HLA-II類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中裝配成邱異二聚體，并由高爾基復合體轉運至溶酶體，與該處帶有免疫原性的抗原肽結合，再通過某些尚未知曉的途徑將這些抗原肽-HLA復合體結構轉運到APC表面，以三分子復合體形式激活CD4T細胞。（三）民族多態(tài)性研究已有大量的研究報告涉及到民族多態(tài)性的研究，如白種人、黑種人以及黃種人等。在我國，以開展了漢族、藏族、布衣族、彝族、壯族、傣族、蒙古族、朝鮮族、京族、么佬族、滿族、維吾爾族等多態(tài)性的研究，并受到國際上廣泛的重視。（四）疾病相關性研究以前關于采用血清學方法研究HLA與疾病相關性的報道極多，但血清學方法不能把疾病的易感基因定位于分子水平，無法認識疾病的本質(zhì)?，F(xiàn)在，許多于HLA相關的疾病都需要一基因分型技術來重新研究，以便把易感基因定位于分子水平，為基因治療奠定基礎。人們已對HLA與I型糖尿病（IDDM）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風濕性關節(jié)炎（RA）、強直性脊柱炎（AS）、重癥肌無力、Graves病、白塞病、白血病、習慣性流產(chǎn)以及胃癌、乳腺癌等疾病的關系進行了研究，得出了一些在基礎與臨床上很有參考價值的結果。（五）器官配型研究90年代以來，基因分型技術已被應用于器官或骨髓移植組織配型。有人利用PCR-SSCP（單鏈構象多態(tài)性分析）分型技術進行腎移植DP配型和區(qū)別DRB1*0401-0410亞型，獲得成功，且耗時少。Opelz等采用DNA-RFLP技術為86例腎移植作HLA-A、B、DR配型，與血清學比較相比較，發(fā)現(xiàn)22例不一致，并發(fā)現(xiàn)DNA-RFLPDR配型相合者存活率高。業(yè)已證明，基因分型技術用作器官移植或骨髓移植的供受者HLA-DR配型，重復性好，未發(fā)現(xiàn)假陰性或假陽性，而且能短時間內(nèi)完成，明顯優(yōu)于血清學配型。（六）可溶性HLA的研究近年來，血清中HLA-I類可溶性研究倍受重視。1992年、1993年分別在法國巴黎和美國鳳凰城召開了第一屆、第二屆HLA可溶性抗原國際討論會。人們發(fā)現(xiàn)，正常人或患者的血清或血漿中都可以檢測到可溶性HLA；可溶性抗原濃度的變化與病毒感染、移植排斥及AIDS病等有關。有報道表明，72%腎移植者與68%心臟移植者在急性排斥期可溶性HLA抗原濃度比正常值高2~5倍，而且出現(xiàn)在病理學改變之前?？扇苄孕訦LA在移植排斥中的作用與意義正處于進一步研究之中?？傊?0年代開始，HLA研究已全面進入分子生物學領域，并成為當今的研究熱點之一，正處于方興未艾之時。第三節(jié)我國HLA研究工作概況我國HLA研究工作始于1974年，經(jīng)過20多年的努力，通過國際交流和協(xié)作，發(fā)展較快，已在北京、上海、武漢、沈陽、新疆、四川、湖南等地先后建立了專門從事HLA研究的實驗室，全國各大城市的中心血站已開展了HLA抗血清的篩選工作。HLA分型研究中的一些關鍵試劑如分型標準抗血清、單克隆HLA抗體等，國內(nèi)已能生產(chǎn)并能供應臨床使用。尤其是近年來，分子生物學技術與方法在我國的HLA分型及相關研究中得到了廣泛應用，進展迅速，取得了一定的成績，受到了國際上的廣泛重視，于國際上的差距在逐步縮小。概況起來講，目前國內(nèi)HLA研究工作主要集中在以下幾個方面：一、HLA研究的狀況1、民族多態(tài)性研究我國有56個民族，業(yè)已就漢族、壯族、蒙古族、傣族、京族、藏族、匯總、瑤族、朝鮮族、苗族、維吾爾族等民族的HLA多態(tài)性及不同地區(qū)漢族HLA多態(tài)性分布進行了研究，取得了一批有價值的結果。2、HLA與疾病相關性的研究國內(nèi)研究人員已就類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎、胰島素依賴型糖尿病、麻風病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、Graves病、妊高癥、銀屑病、白塞病、免疫性不孕、肝膽疾病、心肌病、腎臟病、器官移植、腫瘤等與HLA的相關性進行了研究。此外，近年來又開展了HLA-II類分子啟動子多態(tài)性及其與疾病相關性、腫瘤免疫治療等方面的研究，尤其是HLA-II類抗原的研究，已在多個方面、多種層次和水平上展開。如在HLA-DR抗原多態(tài)性，HLA-D和DR抗原特異性的對應關系，應用IL-2誘導內(nèi)皮細胞的HLA-DR抗原的表達，應用RFLP、PCR-SSP、PCR-SSO、PCR-SSCP等技術進行HLA-II類抗原的DNA分型，器官移植配型及疾病的診斷等方面的探討上，都已有可貴的探索，成果頗豐。二、存在的問題雖然如此，同國際上相比我們差距還很大，還存在著諸多亟待解決的問題：1、目前的研究主要集中于HLA-II類抗原的分子生物學水平研究，而血清學水平的研究則顯得十分遲緩。綜合近年來國內(nèi)發(fā)表的相關文章，很少或幾乎沒有血清學水平的研究內(nèi)容，但血清學的研究又是其他各層次水平上HLA研究工作的基礎，是直接為骨髓和器官移植等臨床服務的重要手段，因此，血清學研究上的落后與不適應狀況亟待改變。2、綜合國內(nèi)研究文獻發(fā)現(xiàn)，在HLA-II類抗原多態(tài)性的研究中，所報道的特異性的多寡相差懸殊，這直接取決于分型中所用分型血清的數(shù)量與質(zhì)量。而國內(nèi)各實驗室所用的II類分型血清，多得之于國外，國內(nèi)尚無成套血清可供使用，因此，HLA-II類抗體分型的篩選與鑒定，是我國HLA研究領域所面臨的重要任務與當務之急。3、在HLA-II類抗原多態(tài)性的調(diào)查上，研究者往往更多地把注意力放在了資料發(fā)表本身和發(fā)表的時間性上，相對忽視了分型數(shù)據(jù)的準確性和可靠性。4、分型研究水平和科學性的提高，離不開分型技術與實驗操作的統(tǒng)一、規(guī)范與標準化，應逐步建立統(tǒng)一的質(zhì)量控制系統(tǒng)與標準。5、多態(tài)性的研究應建立在足夠大的樣本上，從國內(nèi)情況看，所選樣本都遠未達到理想的程度。有的資料為擴大樣品而采取了合并與拼接的做法。這樣做，固然擴大了樣本總數(shù)，但忽略了不同實驗室之間技術水平不一致性，因此，各家樣本在合并處理之前，應做統(tǒng)計學檢驗分析。三、HLA的免疫學研究熱點目前，HLA的免疫遺傳學研究，主要集中在兩個方面：一是HLA的結構和多態(tài)性研究，二是HLA的功能和免疫調(diào)控研究。結合我國實際情況，有關專家提出擬在以下幾方面有所側重：1、血清學分型協(xié)作網(wǎng)絡的重建和高質(zhì)量血清學分析板的研制和開發(fā)。2、用基因轉染和單抗技術制備血清分型和抗原表位分析的標準試劑和探針。3、大力推行以PCR為主要技術的HLA分型。4、重視中國人HLA擴展單倍性的研究和從中國人群中檢出新的HLA等位基因。5、大力開展原發(fā)性HLA疾病易感（或抵抗）成分及疾病關聯(lián)機制的研究。6、研究T細胞受體庫的表達和MHC約束性。7、探究同種異體反應的本質(zhì)及與器官移植的關系。8、加強習慣性流產(chǎn)的免疫學機制和計劃免疫研究。9、加強HLA抗原表達異常的逆轉及腫瘤免疫治療的研究。10、研究HLA復合體中免疫功能相關基因并尋找其他新基因。第二章HLA的分子結構及特征第一節(jié)關于HLA的一般知識一、HLA因子命名原則1968~1995年，世界衛(wèi)生組織（WHO）HLA系統(tǒng)因子命名委員會共發(fā)布13次命名報告，內(nèi)容不斷更新。最初7份報告只限于命名使用血清學或細胞培養(yǎng)方法檢出的HLA特異性，1987年起對HLA基因命名。歷年來主要規(guī)定有：1、以大寫字母A、B、C…表示HLA遺傳區(qū)域中的座位。2、HLA特異性用數(shù)字表示，取消原來編號后的w（workshop）標記，但有兩點例外：Bw4和Bw6作為表位以便與其它B座位等位基因產(chǎn)物相區(qū)別，以經(jīng)典細胞學分型方法鑒定的D和DP分子特異性保留“w”。3、C座位特異性以CW為字首命名，以免和補體組分命名混淆。4、HLA基因以4位數(shù)字表示，前2位表示最相鄰的HLA特異性，后2位表示亞型的等位基因，如A*0101和A*0102兩個基因的產(chǎn)物都是血清學方法檢出的A2抗原，但它們的DNA序列不同。5、第5位數(shù)字代表“沉默取代”，即該基因中發(fā)生個別核苷酸堿基取代，但并不影響所編碼的氨基酸序列，如A*31011和A*31012二者的DNA序列不同，但編碼的A31抗原的氨基酸序列相同。6、第6、7位數(shù)字代表相應啟動子（內(nèi)含子或側翼區(qū)）序列的多態(tài)性，如DRB4*0101101。7、末尾加N表示無效等位基因或不表達基因，如DRB4*0101102N。8、在不能區(qū)分等位基因時，允許取最前面的2位或4位數(shù)字表示，如目前已檢出17個A2基因，若不能確定是哪個基因可寫為A*02，同樣，DRB4*0101。9、今后凡確定新的抗原特異性都要有明確的DNA序列，否則將不再作新的命名。二、已檢出的HLA因子1995年被命名的HLA座位共37個，其中I類基因10個，II類基因23個，其余4個是與HLA功能有關的非HLA座位。HLA-I類基因中，A、B、C、D、E、F、G座位是表達基因，H、J、K、L是假基因，無相應產(chǎn)物；檢出的A、B、C血清學特異性有75種，相應等位基因213個（表2-1）；E和G座位無相應的HLA血清學特異性。HLA-II類基因中檢出的DR、DQ血清學特異性27種，相應等位基因70種（表2-2）；DM座位無相應的HLA特異性，TAP是非HLA座位。據(jù)1996年6月在法國召開的第12屆國際組織相容性會議報道，HLA復合體包括100多個基因座位共554個等位基因（表2-3、表2-4、表2-5、圖2-1）

表2-1HLA-A、B、C基因及其特異性等位基因特異性等位基因特異性等位基因特異性等位基因特異性A*0101A1B*0702B7B*3801B38(16)Cw*0101cw1A*010