糖尿病的藥物治療及圍手術期處理課件

糖尿病的藥物治療及圍手術期處理糖尿病的藥物治療及圍手術期處理

從1991年起,世界衛(wèi)生組織和國際糖尿病聯(lián)盟把每年的11月14日定為“世界糖尿病日”,從2007年起,世界糖尿病日正式更名為“聯(lián)合國糖尿病日”,將專家、學術行為上升為各國的政府行為。

2011年11月14日是第五個聯(lián)合國糖尿病日,主題是“應對糖尿病，立即行動”。從1991年起,世界衛(wèi)生組織和國際糖尿病聯(lián)盟把每年的一、糖尿病的定義和描述糖尿病是一組胰島素分泌或胰島素作用缺陷為基本病理基礎，以高血糖為特征的代謝性疾病。糖尿病涉及許多病理過程，包括胰島細胞的自身免疫損傷和胰島素抵抗而致胰島素缺陷。胰島素對靶組織作用的缺陷是糖尿病糖代謝、脂代謝、蛋白質代謝紊亂的基礎。胰島素分泌的受損及胰島素作用的缺陷常常可以出現(xiàn)在同一個病人身上，但很難辨明哪一個是引起高血糖的原發(fā)誘因。一、糖尿病的定義和描述糖尿病是一組胰島素分泌或胰島素作用缺陷2型糖尿病:致病因素復雜的代謝性疾病脂質代謝紊亂胰島素分泌異常大血管病變向心性肥胖胰島素抵抗微血管并發(fā)癥高血壓2型糖尿病胰島素抵抗綜合征2型糖尿病:致病因素復雜的代謝性疾病胰島素分泌異常2型糖尿病高胰島素抵抗2型糖尿病與CVD具有共同的“致病土壤”LDL=low-densitylipoprotein;HDL=high-densitylipoprotein;MI=myocardialinfarction;CHD=congestiveheartfailiure;HF=heartfailure;ESRD=end-stagerenaldisease

AdaptedfromArchInternMed.2000;160:1277-1283.胰島素抵抗甘油三酯LDLHDL內臟脂肪血管緊張素II交感神經(jīng)興奮性+高血壓糖尿病冠心病中風心肌梗死心衰終末期腎病死亡代謝綜合征高胰島素抵抗2型糖尿病與CVD具有共同的“致病土壤”LDL=二、糖尿病流行病學全國糖尿病流行病學調查(患病率%)年糖尿病糖耐量受損19801.019892.022.9519942.513.2019963.214.81二、糖尿病流行病學全國糖尿病流行病學調查(患病率%)年糖WenyingYang,etal.FortheChinaNationalDiabetesandMetabolicDisordersStudyGroup*.NEnglJMed,362;12.march25,2010.中國≥20歲成年人糖尿病的患病率（2007.6-2008.5）

年齡標化的總DM患病率達9.7%(男10.6%,女8.8%)。據(jù)此推算，我國有9240萬成年人患糖尿病。WenyingYang,etal.FortheCh中國≥20歲成年人糖尿病前期的患病率（2007.6-2008.5）WenyingYang,etal.FortheChinaNationalDiabetesandMetabolicDisordersStudyGroup*.NEnglJMed,362;12.march25,2010.

年齡標化的糖尿病前期患病率達15.5%

。據(jù)此推算，我國有1.482億成年人處于糖尿病前期。中國≥20歲成年人糖尿病前期的患病率（2007.6-20080.672.22.124.7614.700024681012141619801994199620022008糖尿病IGT中國2型糖尿病及糖尿病前期

患病人數(shù)快速增長%*中華醫(yī)學會糖尿病分會。2007版中國2型糖尿病防治指南。中華內分泌代謝雜志。2008;24:增錄2a譚志學。聚集2007-2008年全國糖尿病流行病學調查。藥品評價。2009;6:4-5*包括IFG人群中國糖尿病調查2007～2008：9240萬成年人患有2型糖尿病0.672.22.124.7614.7我國糖尿病的流行特點（1）在我國患病人群中，以2型糖尿病為主我國糖尿病的流行特點（1）在我國患病人群中，以2型糖尿病為主我國糖尿病的流行特點（2）經(jīng)濟發(fā)達程度和個人收入與糖尿病患病率有關在18歲以上的人口中，城市糖尿病的患病率為4.5%，農村為1.8%?！吨袊用駹I養(yǎng)與健康現(xiàn)狀》，衛(wèi)生部，2004我國糖尿病的流行特點（2）經(jīng)濟發(fā)達程度和個人收入與糖尿病患病我國糖尿病的流行特點（3）20歲以下人群2型糖尿病患病率顯著增加兒童肥胖率已達8.1%，2型糖尿病患病率尚缺乏全國性資料《中國居民營養(yǎng)與健康現(xiàn)狀》，衛(wèi)生部，2004我國糖尿病的流行特點（3）20歲以下人群2型糖尿病患病率顯著我國糖尿病的流行特點（4）1994年25歲以上人口全國調查確認的糖尿病患者，新診斷的糖尿病患者占總數(shù)的70%，遠高于發(fā)達美國的48%我國糖尿病的流行特點（4）1994年25歲以上人口全國我國糖尿病的流行特點（5）亞洲2型糖尿病患者β細胞功能減退嚴重，早時相胰島素分泌缺陷更為突出。亞洲2型糖尿病患者腹型肥胖明顯低于西方人群，我國T2DM患者BMI平均24kg/m2，白種人超過30kg/m2。中國2型糖尿病患者的血糖異常分布以PPG升高更為突出。我國60.7%的糖尿病患者未被診斷而無法及早進行有效的治療和教育。我國糖尿病的流行特點（5）亞洲2型糖尿病患者β細胞功能減退嚴糖尿病患病率急劇增加的原因遺傳因素中國人可能為糖尿病的易感人群，富裕國家華人患病率在10%以上，明顯高于當?shù)氐陌追N人環(huán)境因素膳食結構改變，總熱量過剩生活模式不健康，體力活動減少，肥胖社會老齡化我國男性預期壽命已達71歲，女性達74歲糖尿病患病率急劇增加的原因遺傳因素糖尿病的診斷由血糖水平確定，但其判定為正?；虍惓５姆指铧c則是人為的，主要是依據(jù)血糖水平對人類健康的危害程度。隨著血糖水平對人類健康影響研究的深化，對糖尿病診斷標準中的血糖水平分割點會不斷進行修正。中華醫(yī)學會糖尿病分會（ChineseDiabetesSociety,CDS)推薦在中國人中采用世界衛(wèi)生組織（WHO)1999年提出的糖尿病診斷標準三、糖尿病診斷與分型糖尿病的診斷由血糖水平確定，但其判定為正?；虍惓５姆指铧c則是ADA/WHO以病因為依據(jù)的糖尿病新分類法

1型糖尿?。毎麚p傷，通常導致胰島素絕對不足）免疫介導性特發(fā)性

2型糖尿病（以不同程度的胰島素分泌不足和伴胰島素抵抗為主要致病機制）其他特殊類型糖尿病妊娠期糖尿病（GDM）胰島素作用中的遺傳缺陷（如A型胰島素抵抗綜合癥）細胞功能遺傳缺陷（如MODY、線粒體基因突變）胰腺外分泌病變（如囊性纖維化）內分泌疾?。ㄈ缈屡d氏綜合征）藥物或化學物質誘發(fā)的糖尿病（如糖皮質激素、利尿劑）感染（如先天性風疹病毒、巨細胞病毒感染）罕見的免疫介導型糖尿?。ㄈ缃┤司C合征、抗胰島素受體抗體陽性）有時與糖尿病相關聯(lián)的其他遺傳綜合征（如Down氏綜合征）ADA/WHO以病因為依據(jù)的糖尿病新分類法1型糖尿病（細階段類型正常血糖

高血糖正常糖耐量糖調節(jié)受損（IGT及/或IFG）糖尿病無需胰島素需胰島素以控制需胰島素以生存1型自身免疫性特發(fā)性2型*胰島素抵抗為主胰島素分泌缺陷為主其他特殊類型*妊娠糖尿病**部分患者可能需胰島素以維持生存病因分型與臨床階段的關系

階段正常血糖高血糖正常糖耐量糖調節(jié)受損（I糖代謝的分類WHO1999FBG2hPBG正常血糖（NGR）<6.1<7.8空腹血糖受損（IFG）*6.1-<7.0<7.8糖耐量減低（IGT）*<7.07.8-<11.1糖尿?。―M）≥7.0≥11.1血糖值為mmol/L,*IGT與IFG通稱IGR糖代謝的分類WHO1999FBG2hPBG正常血糖（NGR

糖尿病前期是指由血糖調節(jié)正常發(fā)展為糖調節(jié)受損(IGR)，血糖升高但尚未達到糖尿病診斷標準。包括空腹血糖受損(IFG)、糖耐量受損(IGT)，二者可單獨或合并出現(xiàn)。其中IGT是糖尿病的重要危險因素，若伴有肥胖、高血壓、血脂紊亂則危險性更大。

1979年美國國家糖尿病研究組和WHO糖尿病專家委員會首次確認IGT為一種疾病狀態(tài)，即亞臨床狀態(tài)。糖尿病前期是指由血糖調節(jié)正常發(fā)展為糖調節(jié)受損糖尿病診斷標準

糖尿病癥狀+任意時間血漿葡萄糖水平≥11.1mmol/L(200mg/dl)

或

空腹血漿葡萄糖(FPG)水平≥7.0mmol/L(126mg/dl)

或

口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）中，2hPG水平≥11.1mmol/L(200mg/dl)

兒童的糖尿病診斷標準與成人一致糖尿病診斷標準糖尿病癥狀+任意時間血漿葡萄糖水平糖尿病診斷標準靜脈血漿葡萄糖水平mmol/L(mg/dL)1.糖尿病癥狀（典型癥狀包括多飲、多尿和不明原因的體重下降）加

隨機血糖（指不考慮上次用餐時間，一天中任意時間的血糖）或≥11.1(200)2.空腹血糖(FPG)（空腹狀態(tài)指至少8小時沒有進食熱量）或≥7.0(126)3.口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）中，2hPG水平≥11.1(200)無糖尿病癥狀者，需另日重復檢查明確診斷糖尿病診斷標準靜脈血漿葡萄糖水平mmol/L(mg/dL)1

就臨床診斷而言，急性感染、創(chuàng)傷或其他應激情況下可出現(xiàn)暫時血糖增高，若沒有明確的高血糖病史，就不能以此診斷為糖尿病，須在應激消除后復查。

空腹血漿葡萄糖或75g葡萄糖口服負荷試驗(OGTT)后2小時血糖值可以單獨用于流行病學調查或人群篩查。

我國資料顯示僅查空腹血糖糖尿病的漏診率較高，理想的調查是同時檢查空腹及OGTT后2小時血糖值。就臨床診斷而言，急性感染、創(chuàng)傷或其他應激情況OGTT只要是空腹或隨機血糖為IGR的人群，均應行OGTT檢查，以降低糖尿病的漏診率HbA1c不能用來診斷糖尿病和糖尿病前期同樣OGTT檢查也不能用來監(jiān)測血糖控制的好壞如對診斷有任何不確定時，可先做一個臨時性分類，用于指導治療，然后依據(jù)對治療的初始反應再重新評估OGTT只要是空腹或隨機血糖為IGR的人群，均應行OGTTHBA1C和糖化血漿蛋白

HBA1C正常值3-6%，反映取血前4-12周血糖總的水平；糖化血漿蛋白正常1.7-2.8mmol/L，反映近2-3周血糖總的水平。血漿胰島素和C肽測定

C肽與Ins等分子分泌，且不受外源性Ins的影響，是反應胰島β細胞功能的準確指標。研究表明隨著病程的延長，胰島β細胞功能逐漸下降，血漿真（活性）胰島素水平逐漸下降，所以胰島素治療對T2DM病人也為必然的選擇。HBA1C和糖化血漿蛋白中國2010指南提出能否以HbA1c

作為診斷標準?本指南仍采用WHO（1999年）標準HbA1c能否用于糖尿病的診斷?2010年ADA把HbA1c＞6.5%作為糖尿病的首選診斷標準。HbA1c與中國人群視網(wǎng)膜病變相關的切點還沒確定，ADA的切點是否適合中國人群需要驗證。HbA1c本身也有缺陷：貧血，種族差異……我國HbA1c的資料不足，更重要的是我國HbA1c測定的標準化程度不夠，包括了測定儀器和測定方法的質量控制存在著明顯的地區(qū)差異。因此，在我國如果過早應用HbA1c作為糖尿病診斷標準，勢必造成很高的誤診率和漏診率。中國2010指南提出能否以HbA1c

作為診斷標準?本指南仍糖尿病診斷時已經(jīng)合并多種并發(fā)癥

(UKPDS)50%新診斷糖尿病患者已經(jīng)存在一種或一種以上并發(fā)癥視網(wǎng)膜病變:21%高血壓:35%中風或TIA:1%足背動脈搏動無法觸及:13%間歇性跛行:3%足部缺血性皮膚改變:6%勃起功能障礙:20%血漿肌酐>120mol/l:3%心肌梗死:1%心電圖異常:18%UKPDSGroup.DiabetesResearch1990;13:1–11.糖尿病診斷時已經(jīng)合并多種并發(fā)癥50%新診斷糖尿病患者已經(jīng)三、糖尿病的管理的基本原則近期目標控制糖尿病癥狀，防止出現(xiàn)急性代謝并發(fā)癥遠期目標預防慢性并發(fā)癥，提高糖尿病患者的生活質量建立較完善的糖尿病教育管理體系，為患者提供生活方式干預和藥物治療的個體化指導三、糖尿病的管理的基本原則近期目標血糖監(jiān)測糖化血紅蛋白(HbA1c)長期控制血糖最重要的評估指標血糖自我監(jiān)測適用于所有糖尿病患者尿糖的自我監(jiān)測受條件所限無法作血糖時，也可以采用尿糖測定血糖監(jiān)測糖化血紅蛋白(HbA1c)血糖監(jiān)測餐前血糖檢測，當血糖水平很高時空腹血糖水平是首先要關注的，有低血糖風險者（老年人，血糖控制較好者）也應測定餐前血糖。餐后2小時血糖監(jiān)測適用于空腹血糖已獲良好控制但仍不能達到治療目標者。睡前血糖監(jiān)測適用于注射胰島素的患者，特別是注射中長效胰島素的患者。夜間血糖監(jiān)測適用于胰島素治療已接近治療目標而空腹血糖仍高者。出現(xiàn)低血糖癥狀時應及時監(jiān)測血糖。劇烈運動前后宜監(jiān)測血糖血糖監(jiān)測餐前血糖檢測，當血糖水平很高時空腹血糖水平是首先要關糖化血紅蛋白(HbA1c)治療之初至少每三個月檢測一次一旦達到治療目標可每六個月檢查一次患有血紅蛋白異常性疾病的患者，HbA1c的檢測結果不可靠HbA1c測定應采用可溯源到糖尿病控制和并發(fā)癥臨床實驗（DCCT）曾使用的方法糖化血紅蛋白(HbA1c)治療之初至少每三個月檢測一次HbA1c與平均血糖水平的相關關系

HbA1c（%）平均血漿葡萄糖水平mg/dlmmol/l61267.071548.6818310.2921211.81024013.41126914.91229816.5HbA1c與平均血糖水平的相關關系HbA1c（%）平均血漿血糖自我監(jiān)測的頻率血糖控制差的病人或病情較危重者應每天監(jiān)測4-7次，直到病情穩(wěn)定，血糖得到控制。當病情穩(wěn)定或已達血糖控制目標時可每周監(jiān)測1-2天使用胰島素治療者在治療開始階段每日至少測血糖5次，達到治療目標后每日自我監(jiān)測血糖2-4次，使用口服藥和生活方式干預的患者每周監(jiān)測血糖2-4次血糖自我監(jiān)測的頻率血糖控制差的病人或病情較危重者應每天監(jiān)測4血糖監(jiān)測時間

餐前血糖檢測，當血糖水平很高時空腹血糖水平是首先要關注的，有低血糖風險者（老年人，血糖控制較好者）也應測定餐前血糖。餐后2小時血糖監(jiān)測適用于空腹血糖已獲良好控制但仍不能達到治療目標者。睡前血糖監(jiān)測適用于注射胰島素的患者，特別是注射中長效胰島素的患者。夜間血糖監(jiān)測適用于胰島素治療已接近治療目標而空腹血糖仍高者。出現(xiàn)低血糖癥狀時應及時監(jiān)測血糖。血糖監(jiān)測時間餐前血糖檢測，當血糖水平很高時空腹血糖水平是首血糖監(jiān)測方案

使用基礎胰島素者在血糖達標前每周監(jiān)測3天FPG，每兩周復診1次，復診前一天加測5點血糖譜;在血糖達標后每周監(jiān)測3次血糖，即：空腹、早餐后和晚餐后,每月復診1次，復診前一天加測5點血糖譜。使用預混胰島素者在血糖達標前每周監(jiān)測3天空腹血糖和3次晚餐前血糖，每兩周復診1次，復診前一天加測5點血糖譜；在血糖達標后每周監(jiān)測3次血糖，即：空腹、晚餐前和晚餐后，每月復診1次，復診前一天加測5點血糖譜。未使用胰島素治療者的強化血糖監(jiān)測方案：每周3天每天5到7點血糖監(jiān)測，主要在藥物調整期間使用。未使用胰島素治療的低強度血糖監(jiān)測方案：每周三天每天一餐前后或每周三天早餐前睡前的血糖監(jiān)測，以此既掌握血糖控制趨勢又能了解進餐對血糖的影響，如疑有無癥狀低血糖則應重點監(jiān)測餐前血糖。血糖監(jiān)測方案使用基礎胰島素者在血糖達標前每周監(jiān)測3天FPG血糖控制狀態(tài)分類良好一般差血糖（mmol/L）空腹非空腹4.4-6.14.4-8.0≤7.0≤10.0＞7.0＞10.0HbA1c(%)＜6.56.5-7.5＞7.5血糖控制狀態(tài)分類良好一般差血糖（mmol/L）空腹4.4-6四、糖尿病的治療四、糖尿病的治療2型糖尿病治療路徑圖

中國2型糖尿病防治指南（2010）2型糖尿病治療路徑圖中國2型糖尿病防治指南T2DM的治療:為什么需要治療達標?強化血糖控制可顯著降低糖尿病相關并發(fā)癥發(fā)病和死亡的危險

DCCT,Kumamoto,UKPDS糖尿病多重危險因素干預可顯著降低心血管死亡率

STENO-2studyT2DM的治療:為什么需要治療達標?強化血糖控制可顯著降低糖糖尿病并發(fā)癥 DCCT1,2 Kumamoto3 UKPDS4 (9%7%) (9%7%) (8%7%)視網(wǎng)膜病變 –63% –69% –21%糖尿病腎病 –54% –70% –34%神經(jīng)病變 –60% –

–大血管病變 –41%* –

–16%*與HbA1c

降低相關的危險降低血糖控制良好可顯著降低并發(fā)癥發(fā)病率1DCCTResearchGroup.NEnglJMed1993;329:977–86.2DCCTResearchGroup.Diabetes1995;44:968–83.3OhkuboYetal.DiabetesResClinPract1995;28:103–17.4UKPDSGroup.Lancet1998;352:837–53.*未達到統(tǒng)計學意義血糖控制與大血管并發(fā)癥危險的關系不如微血管并發(fā)癥顯著導致這一現(xiàn)象的原因如何?可能存在其它因素，如血壓等與HbA1c降低相關的危險降低血糖控制良好可顯著降低并發(fā)癥DCCT:微血管病變與血糖水平的關系SkylerJS.EndocrinolMetabClinNorthAm.1996;25:243-254.RelativeRisk(%)視網(wǎng)膜病變糖尿病腎病神經(jīng)病變微量白蛋白尿HbA1C(%)151311975316789101112HbA1C和微血管并發(fā)癥的關系DCCT:微血管病變與血糖水平的關系SkylerJS.DCCT研究提示：HbA1c每降低1個百分點都伴隨著心血管事件危險性的顯著下降，HbA1c如果降至接近正常水平，可以預測其心血管疾病危險性會進一步降低。HbA1c6%與7%的患者，以及HbA1c7%與8%及以上的患者其心血管事件的累積發(fā)生率存在實質性差別.對于防止糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生，不存在HbA1c的閾值。如果HbA1c在正常值范圍以內，不會有糖尿病微血管病變的危險性。DCCT研究提示：HbA1c每降低1個百分點都伴隨著心血管事胰島素分泌不足;胰島素抵抗(54%)胰島素抵抗;胰島素分泌尚可

(28.7%)胰島素敏感;胰島素分泌尚可

(1.5%)胰島素分泌不足;胰島素敏感(15.9%)(n=195)HaffnerSM,etal.Circulation2000;101:975–980.進展為2型糖尿病人群的代謝特征分析2型糖尿病胰島素分泌不足;胰島素抵抗;胰島素敏感;胰島素分泌不足聯(lián)合治療方案時需要考慮藥物的不同作用機制AdaptedfromSonnenbergandKotchenCurrOpinNephrolHypertens1998;7(5):551-555.腸道吸收增加肌肉胰腺脂肪組織肝臟腸道HYPERGLYCEMIA周圍組織吸收葡萄糖下降葡萄糖生成增加胰島素分泌不足磺脲類格列奈類胰島素雙胍類噻唑烷二酮類α–糖苷酶抑制劑雙胍類噻唑烷二酮類聯(lián)合治療方案時需要考慮藥物的不同作用機制Adaptedfr口服降糖藥物飲食和生活方式治療往往很難使血糖控制達標，應及時采用藥物治療臨床上常常需要不同作用機制的口服藥聯(lián)合治療生活方式干預是2型糖尿病的基礎治療措施，應該貫穿于糖尿病治療的始終?？诜堤撬幬镲嬍澈蜕罘绞街委熗茈y使血糖控制達標，應及時口服降糖藥適應癥用于治療2型糖尿病飲食控制及運動治療，血糖控制不佳者2型糖尿病出現(xiàn)以下情況，則應采用胰島素治療

酮癥酸中毒

高滲性非酮癥酸中毒

合并感染、創(chuàng)傷或大手術

妊娠

使用口服降糖藥，血糖控制不滿意（HbA1c≥7.0%）口服降糖藥適應癥用于治療2型糖尿病

口服降糖藥分類一、磺脲類第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲第二代：格列苯脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮第三代：格列美脲二、雙胍類：二甲雙胍三、α-糖苷酶抑制劑：阿卡波糖、伏格列波糖四、噻唑烷二酮類：羅格列酮、吡咯列酮五、非磺脲促胰島素分泌藥物：瑞格列奈、奈格列奈六、胰高糖素樣多肽（GLP-1）、DPP-Ⅳ抑制劑口服降糖藥分類一、磺脲類口服降糖藥物的分類促胰島素分泌劑

磺脲類：格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮、格列美脲餐時血糖調節(jié)劑：那格列奈、瑞格列奈增加胰島素敏感性雙胍類：格華止、二甲雙胍噻唑烷二酮類：羅格列酮、吡咯列酮α-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖、伏格列波糖口服降糖藥物的分類促胰島素分泌劑雙胍類藥物主要藥物：鹽酸二甲雙胍作用機制：減少肝臟葡萄糖的輸出降糖效力：HbA1c下降1%-2%其他作用：減少肥胖T2DM心血管事件和死亡率防止或延緩IGT向糖尿病的進展劑量:500-2000mg/d，Tid，進餐時或餐后服不良反應:胃腸道反應罕見的嚴重副作用是誘發(fā)乳酸酸中毒注意事項：禁用于腎功能不全*、肝功能不全、嚴重感染、缺氧、消耗性疾病或接受大手術的患者在作造影檢查使用碘化造影劑時，應暫時停用二甲雙胍腎功能不全：血肌酐水平男性>1.5mg/dL，女性>1.4mg/dL或腎小球濾過率<60ml/min/1.73M2)雙胍類藥物主要藥物：鹽酸二甲雙胍注意事項：腎功能不全：血肌酐

二甲雙胍降血糖作用機理

(Metformin格華止)增強機體對胰島素的敏感性；加強外周組織(肌)對葡萄糖的攝??；抑制肝內糖異生，減少肝葡萄糖輸出；減少腸道葡萄糖吸收；不刺激胰島素分泌；增加纖溶作用，抑制纖溶激活物抑制物（PAI）；單獨應用不引起低血糖。 二甲雙胍降血糖作用機理

(Metformin格華雙胍類藥物作用機制胰島素分泌減少減少肝糖輸出控制血糖增加肌肉葡萄糖攝取肌肉胰腺肝臟AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994雙胍類藥物作用機制胰島素分泌減少減少肝糖輸出控制

“我們認為，二甲雙胍的禁忌癥標準應該放寬。事實上，對那些有“禁忌癥”的糖尿病患者而言，使用二甲雙胍的益處遠遠大于潛在的危險性?！薄！拔覀冋J為，二甲雙胍的禁忌癥標準應該放寬。事實全球多個權威指南推薦——二甲雙胍作為生活方式干預失敗后口服降糖的一線首選藥物

ADA/EASD最新共識推薦——二甲雙胍是獨一無二的藥物，與生活干預一起同時作為診斷后即開始的基礎治療。美國糖尿病聯(lián)合會(ADA)歐洲糖尿病研究學會（EASD）全球多個權威指南推薦——二甲雙胍作為生活方式干預失敗后口服降磺脲類分類第一代磺脲類

甲磺丁脲(Tolbutamide,D860)

氯磺丙脲(Chlorpropamide)第二代磺脲類

格列本脲(Glibenclamide,優(yōu)降糖)

格列齊特(Gliclazide,達美康)

格列吡嗪(Glipizide,美吡噠、瑞易寧)

格列喹酮(Gliquidone,糖適平)

格列波脲(Glibornuride,克糖利)

第三代磺脲類格列美脲(Glimepiride,亞莫利)

磺脲類分類第一代磺脲類磺脲類藥物主要藥物格列苯脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲作用機制：刺激胰島細胞分泌胰島素降糖效力：HbA1c下降1%-2%不良反應使用不當可導致低血糖，特別是在老年患者和肝、腎功能不全者體重增加注意事項腎功能輕度不全者可選用格列喹酮依從性不好者建議選擇每日一次服用的藥物磺脲類藥物主要藥物磺脲類藥物受體分類那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體去極化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2磺脲類藥物受體分類那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲類藥物

磺脲類降糖藥治療效果大多數(shù)2型糖尿病患者開始應用時有效空腹及餐后血糖可降低HbA1c可下降1－2％隨著療程延長，效果漸差：磺脲類繼發(fā)性失效(效差)

每年約10％患者失效(效差)；5年后，約半數(shù)患者還能保持滿意血糖控制

UKPDS：第1年，血糖明顯下降，血胰島素明顯升高，以后血糖逐年上升，胰島素逐年下降，至第6年兩者恢復至用SU治療前的水平磺脲類降糖藥治療效果大多數(shù)2型糖尿病患者開始應用臨床應用已經(jīng)過近半個世紀的考驗，目前仍為應用最多的治療2型糖尿病藥物SU主要作用為促進?細胞分泌胰島素，此外尚可增加胰島素敏感性降血糖作用(空腹、餐后)及降HbA1c作用顯著，原發(fā)無效者甚少

疾病早期、肥胖、血漿胰島素特別高者，宜用二甲雙胍，如繼發(fā)效差，可合用磺脲類磺脲類口服降糖藥評價臨床應用已經(jīng)過近半個世紀的考驗，目前仍為應用最多的治療2型副作用、不良反應的發(fā)生率不高二代中格列吡嗪、格列齊特（達美康）的副反應已明顯減少體重增加、對血脂不利影響不同SU有區(qū)別格列苯脲劑量恰當(老年、體弱者小量)，嚴重低血糖發(fā)生率可減少SU對并發(fā)癥影響按UKPDS，單用SU，繼而有必要時聯(lián)合用藥，以嚴格控制血糖，使HbA1c較對比組下降0.9%，各種慢性并發(fā)癥的總和明顯下降。2型糖尿病中應用范圍廣，整個病程可應用副作用、不良反應的發(fā)生率不高2型糖尿病中應用范圍廣，整個病程SU刺激胰島素分泌的利弊早期2型糖尿病人血漿胰島素水平相對不足，使用SU適當提高胰島素分泌，使血糖下降，改善胰島素抵抗，對患者有利新劑型控釋格列吡嗪及格列美脲在保持良好降糖作用下，刺激胰島素分泌作用較輕。SU刺激胰島素分泌的利弊SU長期應用的效果單獨用藥：按UKPDS(氯磺丙脲、格列苯脲)第一年效果最顯著(血糖下降、胰島素水平增高)，以后逐年減弱，平均于第6年回復到治療前水平聯(lián)合用藥：*合用二甲雙胍可使血糖及HbA1c進一步下降*合用羅格列酮、阿卡波糖可進一步降低血糖SU長期應用的效果磺脲類繼發(fā)性失效的原因(1)

糖尿病治療上的原因病人未遵醫(yī)囑按時按量服藥飲食控制放松，進食量增多體育鍛煉減少磺脲藥劑量不足磺脲類繼發(fā)性失效的原因(1)糖尿病治療上的原因磺脲類繼發(fā)性失效的原因(2)病人出現(xiàn)如下夾雜情況：同時發(fā)生其他疾病發(fā)生了某種應激狀態(tài)(精神刺激、焦慮)病人使用了可加重糖尿病的藥物：

抑制胰島素分泌或效應的藥物：糖皮質激素、雌激素、 噻唑類利尿劑、襻利尿劑、β－阻滯劑；加速SU代謝的藥物：巴比妥類、利福平磺脲類繼發(fā)性失效的原因(2)病人出現(xiàn)如下夾雜情況：抑制磺脲類繼發(fā)性失效的原因(3)高血糖的毒性作用：胰島素分泌障礙，胰島素敏感性降低；糖尿病本身的發(fā)展：β細胞分泌胰島素缺陷加重，胰島素抵抗加重?；请孱惱^發(fā)性失效的原因(3)高血糖的毒性作用：磺脲類安全性及副作用的處理磺酰脲類主要副作用為低血糖有關誘發(fā)因素如下：進餐延遲體力活動加劇，尤其二者兼有藥物劑量過大，尤其長效制劑，如優(yōu)降糖低血糖一般不嚴重，進食大多可緩解年老體弱，長效制劑用量偏大(對成年人的一般劑量對老年人即可過量)可發(fā)生嚴重低血糖，甚至死亡?；请孱惏踩约案弊饔玫奶幚砘酋ｋ孱愔饕弊饔脼榈脱腔请孱惏踩约案弊饔玫奶幚碜屑毩私?、檢查有無下列情況存在：病人未遵醫(yī)囑，SU用量不夠病人出現(xiàn)夾雜情況對上述情況加以糾正、處理如有明顯高血糖，可考慮用胰島素強化治療數(shù)月，以后再用磺脲類有可能奏效如系糖尿病病情發(fā)展所致加用二甲雙胍或阿卡波糖合用

SU、二甲雙胍、阿卡波糖合用睡前注射小劑量中效INS(NPH)或長效INS

改用每日注射2次預混胰島素(30/70)磺脲類安全性及副作用的處理仔細了解、檢查有無下列情況存在：磺脲類安全性及副作用的處理某些藥物可增加低血糖的發(fā)生：促使與白蛋白結合的SU分離出來：阿斯匹林、降血脂藥貝特類抑制SU由尿中排泄治痛風的丙磺舒、別嘌呤醇延緩SU的代謝：酒精、H2阻滯劑、抗凝藥本身具致低血糖作用：酒精、阿司匹靈腎上腺β阻滯劑掩蓋低血糖的警覺癥狀并干擾低血糖時，機體的升血糖反應磺脲類安全性及副作用的處理某些藥物可增加低血糖的發(fā)生：格列本脲(Glibenclamide,優(yōu)降糖)為第二代磺脲中第一個品種；全球及我國廣泛應用、價廉；吸收較慢。半衰期較長，屬長效SU；降血糖作用明顯，尤其降空腹血糖效果較佳；從小劑量開始，每日一次，按需緩慢調整； 每日以15mg為限，分早晚二次服；對年老、體弱者應減量，以免發(fā)生嚴重低血糖；可有胃腸道反應；國內生產的消渴丸，每10粒中含格列本脲2.5mg及中藥

格列本脲(Glibenclamide,優(yōu)降糖)為第二代磺脲中格列齊特(Gliclazide,達美康)為中效磺脲類；歐洲廣泛使用，我國亦應用多年；可促進第一時相胰島素分泌；降糖作用較溫和，較少引起嚴重低血糖；一般早晚餐前各服一次；在SU中，降低血小板聚集作用較明顯；有報道可延緩視網(wǎng)膜病變的發(fā)展。格列齊特(Gliclazide,達美康)為中效磺脲類；達美康緩釋片作用特點通過刺激胰島β細胞分泌胰島素降低血糖水平，顯著增加餐后胰島素和C-肽分泌水平?；謴吞悄虿』颊邔ζ咸烟亲鞒龇磻牡谝幌嘁葝u素分泌高峰并增加第二相胰島素分泌。直接抑制以下兩個導致糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生的途徑，明顯減少微血栓的形成。－部分抑制血小板凝聚和粘連，并減少血小板活性標記物(β血栓球蛋白，血栓烷B2)。

－通過增加t-PA活性，對血管內皮纖溶活性發(fā)揮作用；達美康具有降血糖作用之外的抗氧化作用。達美康緩釋片作用特點通過刺激胰島β細胞分泌胰島素降低血糖水平達美康緩釋片用藥方法口服,僅用于成年人。每日劑量為1至4片，即每日僅服1次，劑量可逐次增至每日60，90或120mg。每次增量間隔至少1個月。最大建議劑量不得超過每日120mg。用格列齊特緩釋片代替格列齊特80mg：格列齊特80mg一片相當于格列齊特緩釋片一片。替代時，必須提供血糖監(jiān)測。用格列齊特緩釋片代替其他口服降血糖藥物：必須考慮先前所用降血糖藥物的劑量和半衰期。一般換用格列齊特緩釋片時無需過渡期，開始以劑量為30mg為較好。然后如前述按照每位患者之血糖情況進行調整。達美康緩釋片用藥方法口服,僅用于成年人。每日劑量為1至4片，格列吡嗪(Glipizide,美吡噠)短效吸收迅速、完全；為SU中速效、短效制劑；降血糖作用較明顯，較少引起嚴重低血糖；可促進餐后胰島素的快速釋放；常用量每日5－20mg，分早晚餐前二次服用。

格列吡嗪(Glipizide,美吡噠)短效

格列吡嗪控釋片(GlipizideXL,瑞易寧)為按特殊的胃腸道系統(tǒng)(GITS)設計的控釋制劑；日服一次，可使全天血藥濃度維持在一個較穩(wěn)定的水平；不必餐前半小時服藥，每天早餐時服一次即可；每餐后可有血胰島素峰值出現(xiàn)；可增加胰島素的敏感性；對空腹血糖的控制較速釋格列吡嗪為優(yōu)。格列吡嗪控釋片(GlipizideXL,瑞易寧)

迅速吸收而近于完全地吸收；口服后2－3小時出現(xiàn)血藥峰值；屬短效磺脲類；主要在肝臟代謝,約95%由膽汁排出；少量(約5％)由腎臟排泄；對腎功能較差者可應用；常用量每日30－90mg，分2－3次服用。格列喹酮(Gliquidone,糖適平)

迅速吸收而近于完全地吸收；格列喹酮(Gliquidone,第三代代磺脲類（Glimepiride,亞莫利）與優(yōu)降糖相比，降血糖作用快且持久，促胰島素釋放的作用更快同時促進第一相和第二相的胰島素分泌。通過擬胰島素作用改善胰島素抵抗。血漿半衰期9小時，每日用藥一次即可臨床用于2型糖尿病，每日1mg;4mg;8mg,FBG,PBG,HbA1C皆明顯改善僅有輕度低血糖反應第三代代磺脲類（Glimepiride,亞莫利）與優(yōu)降糖相比

磺脲類劑量范圍(mg)作用時間(h)服藥次數(shù)適用格列本脲1.25-1520-241-2現(xiàn)已少用格列齊特80-24010-151-2老年人格列齊特緩釋片0.3-0.6241緩和、方便格列吡嗪2.5-306-122-3餐后高血糖格列吡嗪緩釋片5-20241緩和、方便格列喹酮30-18082-3輕中度腎損害格列美脲1-4241緩和、方便磺脲類藥物種類

磺脲類劑量范圍(mg)作用時間(h)服藥次數(shù)適用格列本脲1.噻唑烷二酮類藥物主要藥物：羅格列酮、吡格列酮作用機制：促進靶細胞對胰島素的反應而改善胰島素敏感性降糖效力：HbA1c下降1%-1.5%其他作用：馬來酸羅格列酮可防止或延緩IGT進展為糖尿病羅格列酮

4-8mg/d每日一次，早餐前服

吡咯列酮

15-45mg/d每日一次，早餐前服不良反應:體重增加、水腫、貧血增加心衰風險單獨使用時不導致低血糖，但與胰島素或促泌劑聯(lián)合使用可增加發(fā)生低血糖的風險注意事項：監(jiān)測肝功能噻唑烷二酮類藥物主要藥物：羅格列酮、吡格列酮－糖苷酶抑制劑的作用機理伏格列波糖葡萄糖淀粉酶寡糖或雙糖多糖阿卡波糖單糖雙糖酶－－－－－－糖苷酶抑制劑的作用機理伏格列波糖葡萄糖淀粉酶寡糖或雙糖多α-糖苷酶抑制劑主要藥物：阿卡波糖、伏格列波糖作用機制：抑制碳水化合物在小腸上部的吸收，降低餐后血糖，進而改善空腹血糖適用于碳水化合物為主要食物成分和餐后血糖升高的患者降糖效力：HbA1c下降0.5%～0.8%

阿卡波糖75-300mg/d每日三次，進餐時服伏格列波糖0.6-1.2mg/d每日三次，進餐時服其他作用：防止或延緩IGT進展為2型糖尿病可能降低IGT者發(fā)生心血管疾病的風險不良反應:胃腸道反應α-糖苷酶抑制劑主要藥物：阿卡波糖、伏格列波糖格列奈類藥物主要藥物：瑞格列奈、那格列奈作用機制及特點：刺激胰島素的早期分泌吸收快、起效快和作用時間短降糖效力：HbA1c下降1.0%～1.5%瑞格列奈0.5-4mg/d每日三次，餐前15分鐘服那格列奈60-360mg/d

每日三次，餐前15分鐘服2型糖尿病，輕中度腎功能不全仍可使用，不適于與磺脲類藥物合用不良反應:可引發(fā)低血糖，但低血糖的頻率和程度較磺脲類藥物輕格列奈類藥物主要藥物：瑞格列奈、那格列奈

文獻提示：

那格列奈（唐力）治療肥胖的2型糖尿病患者時并不增加胰島素的分泌總量，而是通過恢復正常胰島素分泌模式降低血糖

因此嚴格的藥代動力學角度區(qū)分：那格列奈不是胰島素促泌劑而是胰島素分泌模式調節(jié)劑

文獻提示：那格列奈（唐力）治療肥胖的2型糖尿病患者時并不二肽基肽酶Ⅳ（Dpp-IV）抑制劑

(Dipeptidylpeptidase-4inhibitors)：

DPP-IV抑制劑通過抑制二肽基肽酶-IV而減少GLP-1（glucagon-likepeptide-1）在體內的失活，增加GLP-1在體內的水平。GLP-1以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌。在包括中國2型糖尿病患者在內的臨床試驗顯示DPP-IV抑制劑可降低HbA1c0.5%-1.0%。

DPP-IV抑制劑單獨使用不增加低血糖發(fā)生的風險，不增加體重。目前在我國上市的西格列汀Sitagliptin在有腎功能不全的患者中使用時應注意減少藥物的劑量。二肽基肽酶Ⅳ（Dpp-IV）抑制劑

(Dipeptidy腸促胰素類胰島素促泌劑（磺脲及格列奈類）葡萄糖依賴性調節(jié)胰島素分泌GLP-1與受體結合后，依賴葡萄糖產生的ATP轉化為cAMP途徑，增加細胞內的鈣(Ca2+)，促進囊泡釋放胰島素。只在高血糖時，促胰島素分泌非葡萄糖依賴性刺激胰島素分泌SU與SUR1結合后，導致Kir6.2關閉，使細胞膜去極化，鈣離子內流，促進胰島素釋放。與葡萄糖無交叉點

不論血糖高低，促胰島素分泌有別于胰島素促泌劑的機制FarretA,etal.FundamClinPharmacol.2005;19(6):647-56.

腸促胰素類胰島素促泌劑葡萄糖依賴性調節(jié)胰島素分泌非葡萄糖依賴釋放腸促胰島激素腸道Endocrinology.2004;145:2653–2659;Lancet.2002;359:824–830;CurrDiabRep.2003;3:365–372;DiabetesMetabResRev.2002;18:430–441;CurrMedChem.2003;10:2471–2483;DiabetesCare.1996;19:580–586;DiabetesCare.2003;26:2929–2940.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507–2514.

西格列汀(捷諾維)24小時抑制DPP-4酶

延長內源性GLP-1活性數(shù)分鐘內GLP-1和GIP失活DPP-4酶肌肉脂肪糖攝取↑肝臟糖輸出↓降血糖

葡萄糖依賴性胰島素b細胞a細胞胰島

胰高血糖素葡萄糖依賴性24小時活性GLP-1

和GIP釋放腸促胰島激素腸道Endocrinology.2004DPP-Ⅳ抑制劑的聯(lián)用問題維格列汀與二甲雙胍聯(lián)合:進一步顯著降低HbA1c，降糖同時改善胃腸道耐受性。磺脲類加用維格列汀:顯著降低HbA1c，降低低血糖發(fā)生率。胰島素加用維格列?。哼M一步顯著降低HbA1c，降低低血糖發(fā)生率。吡咯列酮加用維格列汀:顯著降低HbA1c，降低水腫發(fā)生率。良好的療效和安全性。DPP-Ⅳ抑制劑的聯(lián)用問題維格列汀與二甲雙胍聯(lián)合:進一步顯GLP-1受體激動劑通過激動GLP-1受體而發(fā)揮降低血糖的作用。GLP-1受體激動劑以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌并能延緩胃排空、和通過中樞性的抑制食欲而減少進食量。國內上市的為艾塞那肽,需皮下注射。在包括中國2型糖尿病患者在內的臨床試驗顯示GLP-1受體激動劑可以使HbA1c降低0.5%-1.0%?？梢詥为毷褂没蚺c其他口服降糖藥物聯(lián)合使用。GLP-1受體激動劑有顯著的體重降低作用，單獨使用無明顯導致低血糖發(fā)生的風險。

常見胃腸道不良反應，如惡心，程度多為輕到中度，主要見于剛開始治療時，隨治療時間延長逐漸減少。GLP-1受體激動劑通過激動GLP-1受體而發(fā)揮降低血糖的作口服降糖藥物的應用與血糖濃度血糖>15-16.7mmol/L時，采用胰島素治療，高血糖控制后，改用口服降糖藥；血糖<14mmol/L時，應用口服降糖藥?？诜堤撬幬锏膽门c血糖濃度口服降糖藥物的使用原則：個體化原則

①根據(jù)降糖藥物的作用特點選擇用藥，如作用機理、作用強弱、體內的作用方式、時間和清除途徑②根據(jù)病人的情況特點選擇用藥，如病人年齡、胖瘦、病程、血糖高低、伴隨疾病、肝腎功能和既往用藥情況選擇③劑量從小到大(一般情況)逐漸增加到合理劑量④一類藥物控制不滿意，可加另一類，同一類藥物不要合用⑤一旦選用適合，不要隨意更換⑥不要隨意停藥口服降糖藥物的使用原則：個體化原則

口服降糖藥物的應用原則肥胖患者：可選用雙胍類及α-葡萄糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類非肥胖患者：可首選促胰島素分泌的藥物如果使用一種藥物血糖控制不滿意，可以聯(lián)合使用另一類藥物對于65歲以上的老年人，在使用半衰期長的口服降糖藥時，應注意低血糖的發(fā)生口服降糖藥物的應用原則2型糖尿病:逐步進展的疾病

隨著病情進展,

大多數(shù)糖尿病患者需要接受胰島素治療

2型糖尿病:逐步進展的疾病隨著病情進展,

大多數(shù)糖尿病患胰島素治療胰島素治療是控制高血糖的重要手段胰島素治療的患者需加強教育堅持生活方式干預自我血糖監(jiān)測低血糖危險因素、癥狀和自救措施理想的胰島素治療應接近生理性胰島素分泌的模式餐時胰島素+基礎胰島素胰島素治療胰島素治療是控制高血糖的重要手段胰島素治療適應證（1）

1型糖尿病2型糖尿病 口服藥無效者急性并發(fā)癥或嚴重慢性并發(fā)癥應激情況(感染,外傷,手術等)嚴重疾病(如結核病)肝腎功能衰竭妊娠糖尿病各種繼發(fā)性糖尿病(胰腺切除,腎上腺皮質激素增多癥,慢性鈣化性胰腺炎等等）胰島素治療適應證（1）1型糖尿病胰島素治療的適應證（2）對合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達標的患者（FPG＞7.8mmol/L，HbA1c＞7.0%）口服降糖藥治療繼發(fā)失效，可予胰島素聯(lián)合治療對難以分型的消瘦患者（BMI<18.5kg/m2)，考慮使用胰島素治療胰島素治療的適應證（2）對合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血胰島素治療

胰島素的起始治療

胰島素的強化治療

胰島素治療胰島素的起始治療口服藥物聯(lián)合胰島素簡化胰島素治療方案改善血糖控制水平提高患者對治療的接受程度和依從性方便治療降低外源性胰島素劑量減少體重增加的幅度口服藥物聯(lián)合胰島素簡化胰島素治療方案OHA與胰島素聯(lián)合治療的協(xié)同或補充作用磺脲類及苯甲酸衍生物（胰島素分泌激動劑）：增加肝臟內源性胰島素水平并且增強飲食介導的胰島素釋放二甲雙胍（Metformin）：在肝臟增加胰島素的敏感性并且減少肝糖輸出噻唑烷二酮（胰島素增敏劑）：在外周組織增強胰島素的作用并且增加外周組織對葡萄糖的攝取-糖苷酶抑制劑：延緩餐后葡萄糖的吸收OHA與胰島素聯(lián)合治療的協(xié)同或補充作用磺脲類及苯甲酸衍生物（胰島素結構胰島素是由51個氨基酸組成的雙鏈多肽激素A鏈：21氨基酸；B鏈：30氨基酸酸性，等電點為5.3不同物種的胰島素，氨基酸序列組成不同胰島素結構胰島素是由51個氨基酸組成的雙鏈多肽激素胰島素的結構SSA鏈B鏈GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS胰島素的結構SSA鏈B鏈GLyLIeValGluGLnCys胰島素分泌和代謝基礎分泌：24單位/天餐后分泌：24－26單位/天低血糖時(血糖＜30mg/dl):停止分泌內源胰島素先進入肝臟,50%--60%在肝臟代謝;門脈血胰島素是外周動脈的2--3倍,靜脈的3--4倍半衰期:內源胰島素5分鐘,

靜脈注射外源胰島素20分鐘C肽:5%在肝臟代謝;C肽半壽期:11.1分鐘;C肽外周血濃度是胰島素的5倍胰島素分泌和代謝基礎分泌：24單位/天正常人的胰島素分泌模式8006am時間

10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100

健康對照(n=14)

2型糖尿病患者(n=16)PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988胰

島

素

分

泌

速

率(pmol/min)1型糖尿病患者正常人的胰島素分泌模式8006am時間10am2pm6基礎胰島素生理性的胰島素分泌模式與血糖的關系血清胰島素(mU/L)小時進餐進餐進餐進餐時胰島素血糖水平25010070血漿葡萄糖(mg/dL)基礎胰島素生理性的胰島素分泌模式與血糖的關系血清胰島素(m基礎和餐時胰島素的概念基礎胰島素維持兩餐間和夜間血糖在一個生理性范圍水平幾乎保持不變全天所需總量的50%餐時胰島素控制餐后高血糖1小時出現(xiàn)胰島素尖銳峰值每餐劑量占全天總量的10%to20%胰島素替代治療時，應根據(jù)患者的需要選擇不同作用特點的胰島素6-20基礎和餐時胰島素的概念基礎胰島素6-20控制餐后高血糖的重要性

UKPDS證實：長期有效控制餐后高血糖，能顯著減低糖尿病并發(fā)癥，特別是心血管疾病的危險性。

2008年IDF指南：餐后高血糖是大血管疾病的獨立危險因素，餐后高血糖必須治療?？刂撇秃蟾哐堑闹匾訳KPDS證實：長期有效控制餐后高血胰島素早相分泌的定義第一時相胰島素分泌早時相胰島素分泌靜脈注射葡萄糖3-5min達峰,持續(xù)10min口服葡萄糖30min-45min達峰,持續(xù)2hAndreaCaumoandLivioLuzi.AmJPhysiolEndocrinolMetab2004;287:371-385.S.DelPrato.Diabetologia2003;46suppl1:M2-M8.時間（分）胰島素濃度(pmol/l)400350300250200150100500060120180240300早時相3002001000020406080第一時相胰島素濃度(pmol/l)時間（分）胰島素早相分泌的定義第一時相胰島素分泌早時相胰島素分泌靜脈注從正常糖耐量到糖尿病--早相分泌受損越來越嚴重231名日本人，按照糖耐量分為NGT(N=89)、IGT(N=94)、IPH(N=48)。進行OGTT試驗測定胰島素分泌指數(shù)、HOMAIR評價早相胰島素分泌與胰島素抵抗狀況。IGT與IPH組早相胰島素分泌受損，且經(jīng)多元回歸后證實與其餐后2小時血糖獨立相關NGT正常糖耐量，IGT糖耐量異常，IPH單純餐后高血糖型2型糖尿病**P<0.01,***P<0.001vs.NGTSuzukiH,etal.DiabetesCare2003;26:1211-1215.500NGTIGTIPH*****ABInsulinogenieIndex(pmol/mmol)20NGTIGTIPH***HOMA-IR(pmol/mmol)***1從正常糖耐量到糖尿病--早相分泌受損越來越嚴重231名日本人81名參加FinnishDiabetesPreventionStudy亞組的IGT患者，19名進展為T2DM，按照不同調整方式進行回歸分析，多次取血靜脈糖耐量試驗中Si與DM發(fā)病無顯著相關，而AIR與DM發(fā)病呈負相關關系。LaaksonenDE,etal.Annalsofmedicine2008;40:303-311.早相分泌受損與2型糖尿病的發(fā)生密切相關模型1:根據(jù)年齡、性別和隨機分組進行校正.AIR=急性胰島素反應;DI=處置指數(shù);SI=胰島素敏感性指數(shù)siAIRDI0.82（0.51-1.30）0.55（0.42-0.73）0.38（0.25-0.59）012正相關負相關模型1partialr81名參加FinnishDiabetesPreventi早時相胰島素分泌受損，導致晚時相的高胰島素血癥Thelatehyperinsulinemiamaybetheconsequenceofaninadequateearlybeta-cellresponseratherthanofinsulinresistancetheimpairmentoftheearlyinsulinresponsecontributestopostprandialhyperglycemia.Thismaintainstheβ-cellunderaconditionofprolongedstimulation,whicheventuallyleadstolate-phasehyperinsulinemia.早時相胰島素分泌受損導致的持續(xù)的高血糖，對β細胞形成持續(xù)的刺激，導致晚時相的高胰島素血癥。晚時相高胰島素血癥可能是對β細胞早期胰島素分泌不足所致,而并非胰島素抵抗。MitrakouAetal.NEnglJMed1992,326:22-9.ScheenAJetal.AnnEndocrinol(Paris)2004;65,1,29-36.早時相胰島素分泌受損，導致晚時相的高胰島素血癥Thelat對2型糖尿病病理變化的再認識βIR胰島素抵抗胰島素分泌不足T2DM第一時相（早時相）胰島素分泌缺陷在胰島素抵抗的基礎上，第一時相/早時相胰島素分泌缺陷可能決定了IGT向T2DM的進展。+對2型糖尿病病理變化的再認識βIR胰島素抵抗胰島素T2DM第針對早相分泌受損的治療是對癥也是對因降低餐后高血糖及餐后血糖波動抑制肝臟內源性葡萄糖產生促進肝臟、肌肉，脂肪組織對葡萄糖的快速攝取抑制脂解，減少游離脂肪酸濃度抑制急性高糖導致的細胞炎癥因子高表達恢復或模擬早相胰島素分泌消除餐后高血糖對β細胞的持續(xù)刺激，減輕β細胞負荷對癥治療對因治療針對早相分泌受損的治療是對癥也是對因降低餐后高血糖及餐后血糖那格列奈聯(lián)合甘精胰島素與預混胰島素治療相比療效相似，低血糖發(fā)生率低袁放,等.中國新藥與臨床雜志2006;25:917-919.那格列奈聯(lián)合甘精胰島素與預混胰島素治療相比療效相似，低血糖發(fā)那格列奈與甘精胰島素聯(lián)合治療研究4w12w*入組前應用雙胍類藥物治療者在研究中不停藥那格列奈（60mgTid餐前）+甘精胰島素QN安慰劑（Tid餐前）+甘精胰島素QN入睡前注射甘精胰島素DashoraUK,etal.DiabeticMedicine2007;24:344-349.單中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組設計55名T2DM患者，應用預混或NPH胰島素治療HbA1c6.1-10.0%，換用甘精胰島素治療4周后，分別加用那格列奈(60-180mgTID)或安慰劑治療12周那格列奈與甘精胰島素聯(lián)合治療研究4w12w*入組前應用雙胍類那格列奈聯(lián)合甘精胰島素

患者自我監(jiān)測血糖水平顯著降低DashoraUK,etal.DiabeticMedicine2007;24:344-349.與安慰劑組比P<0.05-2.3-2.5-2.3****那格列奈聯(lián)合甘精胰島素組HbA1c下降0.43%，但是在兩組之間沒有明顯差異。那格列奈聯(lián)合甘精胰島素

患者自我監(jiān)測血糖水平顯著降低Dash那格列奈聯(lián)合甘精胰島素不顯著增加低血糖風險及體重DashoraUK,etal.DiabeticMedicine2007;24:344-349.**P<0.05那格列奈vs安慰劑確診低血糖:癥狀伴Glu≤3.0mmol/l1914007805101520NateglinidePlacebo低血糖發(fā)生率(%)確診低血糖癥狀性低血糖嚴重低血糖那格列奈組確診低血糖發(fā)生率為8%，安慰劑組為7%，差異未達到統(tǒng)計顯著性；無嚴重低血糖與安慰劑組相比，那格列奈組體重增加0.78Kg，均未達到統(tǒng)計學顯著性那格列奈聯(lián)合甘精胰島素不顯著增加低血糖風險及體重Dashor藥用胰島素種類（一）動物胰島素

豬胰島素

牛胰島素（二）人胰島素

半生物合成人胰島素

基因重組人胰島素

預混人胰島素（三）胰島素類似物速效胰島素類似物預混胰島素類似物長效胰島素類似物藥用胰島素種類（一）動物胰島素超短效速效胰島素類似物：Aspart,Lispro短效胰島素可溶性胰島素:Actrapid中效胰島素鋅或魚精蛋白懸濁液，NPH長效胰島素鋅懸濁液:PZI長效胰島素類似物:Detemir，Glargin胰島素按作用時間分類超短效胰島素按作用時間分類胰島素制劑起效時間峰值時間作用持續(xù)時間短效胰島素（RI）15～60min2~4h5~8h速效胰島素類似物（門冬胰島素）諾和銳10~15min1~2h4~6h速效胰島素類似物（賴脯胰島素）速秀霖10~15min1~1.5h4~5中效胰島素（NPH）2.5~3h5~7h13~16h長效胰島素（PZI）3~4h8~10h長達20h長效胰島素類似物(甘精胰島素)來得時、長秀霖Detemir胰島素2~3h無峰長達30h預混胰島素（HI30R,HI70/30）諾和靈30R預混胰島素（HI50R）諾和靈50R0.5h0.5h2-12h2~3h14~24h10~24h預混胰島素類似物(預混門冬胰島素30)諾和銳3010~20min1-4h14~24h預混胰島素類似物(預混賴脯胰島素25R)優(yōu)泌樂2515min1.5～3h16~24h胰島素制劑起效時間峰值時間作用持續(xù)時間短效胰島素（RI）15糖尿病的藥物治療及圍手術期處理課件糖尿病的藥物治療及圍手術期處理課件糖尿病的藥物治療及圍手術期處理課件糖尿病的藥物治療及圍手術期處理課件胰島素類似物目前短效胰島素治療的問題：皮下注射起效時間慢作用時間長早期餐后高血糖和隨后的下一餐前的低血糖危險升高餐前30分鐘注射胰島素依從性差臨床需要起效更快的胰島素制劑——速效胰島素類似物胰島素類似物人胰島素制劑的不足

短效胰島素

——作用時間與生理性胰島素分泌曲線不匹配5004003000100200血漿胰島素濃度（pmol/L）10234時間（小時）生理性胰島素分泌曲線短效人胰島素作用曲線人胰島素制劑的不足短效胰島素5004003000速效胰島素類似物目前藥用的胰島素均為含鋅的六聚體，吸收和代謝比單體胰島素慢胰島素B鏈第28位是容易聚合的關鍵部位(B28是脯氨酸)，使用基因重組技術,將該位置氨基酸進行替換替換后使其表現(xiàn)出單體胰島素的特性---與鋅離子的親和力較低,吸收快,代謝快，作用時間短速效胰島素類似物目前藥用的胰島素均為含鋅的六聚體，吸收和代謝A1B12130肉豆蔻酸賴氨酸detemirA1B1213028272728lisproA1B12130天門冬氨酸脯氨酸aspartA1B12130精氨酸甘氨酸glargin32天門冬氨酸基因合成的人胰島素類似物門冬胰島素（諾和銳）賴脯胰島素（速秀霖，優(yōu)泌樂）甘精胰島素（長秀霖，來得時）速效胰島素長效胰島素地特胰島素（諾和平）A12130肉豆蔻酸賴氨酸detemirA1213028速效胰島素類似物的優(yōu)點可獲得較低的餐后1小時和2小時血糖，更好的降低HbA1c的效果低血糖發(fā)生較少更靈活的生活方式，可餐前或餐后立即注射在胰島素泵中使用，較普通胰島素對血糖的控制更有效速效胰島素類似物的優(yōu)點可獲得較低的餐后1小時和2小時血糖，更諾和銳與中性可溶性人胰島素對比:諾和銳中性可溶性人胰島素起效時間10-20分鐘30分鐘達峰時間40分鐘1-3小時作用持續(xù)時間3-5小時8小時諾和銳與中性可溶性人胰島素對比:諾和銳中性可溶性人胰島素起效預混速效胰島素類似物將速效胰島素類似物與精蛋白結晶的胰島素類似物預混，分別補充餐后胰島素和基礎胰島素保持速效胰島素類似物起效快的特點，補充糖尿病患者早期相胰島素不足，有效控制餐后血糖提供平穩(wěn)的基礎胰島素補充預混速效胰島素類似物將速效胰島素類似物與精蛋白結晶的胰島素類預混速效胰島素類似物——諾和銳30含30%門冬胰島素，70%精蛋白結合的結晶門冬胰島素作為30R的替代產品，保持減少注射次數(shù)的優(yōu)點，更好的控制餐后血糖，減少低血糖的危險適合于大多數(shù)2型糖尿病患者預混速效胰島素類似物——諾和銳30含30%門冬胰島素，70%

門冬胰島素吸收迅速，控制餐后高血糖諾和銳30精蛋白門冬胰島素結晶提供基礎胰島素水平

更接近生理性胰島素分泌模式生理性胰島素分泌模式門冬胰島素精蛋白結晶門冬胰島素諾和銳30 門冬胰島素吸收迅速，控制餐后高血糖諾和銳30精蛋白門目前中效人胰島素的不足以結晶態(tài)存在，注射前需要混勻皮下也是晶體狀態(tài)，溶解吸收不穩(wěn)定有明顯的作用高峰，易于造成夜間低血糖

理想的基礎胰島素補充應該是可溶性制劑，吸收穩(wěn)定，藥代動力學曲線平緩無峰——長效胰島素類似物目前中效人胰島素的不足以結晶態(tài)存在，注射前需要混勻長效胰島素類似物——甘精胰島素甘精胰島素能夠將空腹血糖降得更低，保持更穩(wěn)定的餐前血糖水平，為控制好餐后血糖提供了良好的前提甘精胰島素每日一次皮下注射，對于穩(wěn)定全天血糖和減少夜間低血糖發(fā)生的作用優(yōu)于NPH甘精胰島素是一種理想的基礎胰島素制劑長效胰島素類似物——甘精胰島素甘精胰島素能夠將空腹血糖降得更甘精胰島素緩慢釋放的機制酸性溶液(pH4.0)皮下(pH7.4)注射后沉淀析出

六聚體緩慢釋放

作用時間持久

澄清溶液pH4pH7.4微顆粒分解毛細血管胰島素吸收入血六聚體二聚體單聚體10-3M10-5M10-8M甘精胰島素緩慢釋放的機制酸性溶液(pH4.0)澄清溶液長效胰島素類似物

Detemir可與血液循環(huán)中的白蛋白結合,循環(huán)于血液中,并可與細胞胰島素受體結合,同時脫離白蛋白。上述Detemir-白蛋白復合物延長了胰島素半衰期。臨床多用于睡前注射，控制基礎血糖，而不易引起低血糖長