抗癌藥物發(fā)展策略20071029課件

抗癌藥物發(fā)展策略付劍江藥學(xué)院藥理學(xué)科組Jianjiang.fu@抗癌藥物發(fā)展策略付劍江1抗癌藥物發(fā)展策略認(rèn)識腫瘤

1、一般性認(rèn)識

2、發(fā)病機制

3、癌基因與抑癌基因

4、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤抗癌藥物研究的發(fā)展與發(fā)展策略

1、腫瘤化學(xué)預(yù)防藥物的研究

2、腫瘤分化誘導(dǎo)劑的研究（細(xì)胞分化與腫瘤）

3、腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移藥物的研究（腫瘤轉(zhuǎn)移）

4、克服腫瘤耐藥的藥物研究（耐藥機制）分子靶向藥物的發(fā)展策略抗癌藥物發(fā)展策略認(rèn)識腫瘤2Cancerisadiseasecharacterizedbyapopulationofcellsthatgrowanddividewithoutrespecttonormallimits,invadeanddestroyadjacenttissues,andmayspreadtodistantanatomicsitesthroughaprocesscalledmetastasis.Cancerisadiseasecharacteri3Copyright?2006AmericanCancerSocietyFromJemal,A.etal.CACancerJClin2006;56:106-130.FIGURE1TenLeadingCancerTypesfortheEstimatedNewCancerCasesandDeaths,bySex,US,2006.

Copyright?2006AmericanCance4認(rèn)識腫瘤

——幾個一般性概念腫瘤：良性腫瘤與惡性腫瘤癌癥：惡性腫瘤（廣義）惡性腫瘤：癌與肉瘤癌：來源于上皮組織，易經(jīng)淋巴道轉(zhuǎn)移肉瘤：來源于間葉組織，易經(jīng)血液播散，如纖維肉瘤；白血?。貉合到y(tǒng)的腫瘤，多起源于白細(xì)胞的惡性生長認(rèn)識腫瘤

——幾個一般性概念腫瘤：良性腫瘤與惡性腫瘤5認(rèn)識腫瘤

——腫瘤表現(xiàn)１、細(xì)胞失去控制的異常生長；２、對鄰近正常組織及身體的遠(yuǎn)處其他部位的侵犯（轉(zhuǎn)移，metastasis）3、與其來源組織細(xì)胞有相似的形態(tài)和功能，相似性：腫瘤的分化程度差異：分泌功能、表達(dá)癌胚抗原等認(rèn)識腫瘤

——腫瘤表現(xiàn)6認(rèn)識腫瘤

——腫瘤認(rèn)識的發(fā)展中醫(yī)對腫瘤的認(rèn)識西醫(yī)對腫瘤的認(rèn)識化學(xué)、物理因素致癌分子腫瘤學(xué)的發(fā)展、建立（多基因、多步驟的疾?。?/p>

癌基因與原癌基因：1969年發(fā)現(xiàn)第一個癌基因Src，到目前為止已發(fā)現(xiàn)100多個癌基因。抑癌基因與兩次打擊學(xué)說（double-hit）：Rb基因、P53基因；等位基因；因；到目前為止已鑒定了20多種抑癌基因認(rèn)識腫瘤

——腫瘤認(rèn)識的發(fā)展中醫(yī)對腫瘤的認(rèn)識癌基因與原癌基因7認(rèn)識腫瘤

——腫瘤多因素多步驟發(fā)病機理化學(xué)致癌物理致癌致瘤病毒遺傳因素腫瘤發(fā)病的多階段認(rèn)識腫瘤

——腫瘤多因素多步驟發(fā)病機理化學(xué)致癌81、化學(xué)致癌（carcinogen）化學(xué)致癌物的分類：——直接致癌物——間接致癌物——促癌物1、化學(xué)致癌（carcinogen）化學(xué)致癌物的分類：9直接致癌物與人體細(xì)胞直接作用不需代謝致癌力強作用快速烷化劑：早期的抗腫瘤藥物亞硝酸胺類：亞硝胺等直接致癌物與人體細(xì)胞直接作用烷化劑：早期的抗腫瘤藥物10間接致癌物與促癌物間接致癌物須經(jīng)微粒體酶活化，形成化學(xué)性質(zhì)活潑的致癌物；如多環(huán)芳烴、芳香胺、黃曲霉素活化酶：混合功能氧化酶系統(tǒng)，包括細(xì)胞色素P450和P448；細(xì)胞色素P450基因多態(tài)性是腫瘤遺傳易感性的重要方面與遺傳易感性相關(guān)的其他酶：芳香烴羥化酶等促癌物單獨作用于機體物致癌作用，但能促進(jìn)其他致癌物誘發(fā)腫瘤，如巴豆油（佛波酯），糖精，苯巴比妥等間接致癌物與促癌物間接致癌物須經(jīng)微粒體酶活化，形成化學(xué)性質(zhì)活11DNA加和物的形成致癌物或活化致癌物形成親電基團，攻擊基因組DNA，導(dǎo)致DNA的化學(xué)修飾，形成致癌物-DNA加和物；共價形式與非共價形式；DNA損傷：堿基的替換、缺失、插入、顛換、烷化（甲基硝基亞硝胍，MNNG）；DNA交聯(lián)、斷裂；突變：移碼突變、點突變從而影響DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，促使細(xì)胞發(fā)生惡變DNA加和物的形成致癌物或活化致癌物形成親電基團，攻擊基因組122、物理致癌電離輻射：主要包括以短波和高頻為特征的電磁波的輻射以及電子、質(zhì)子、中子、α粒子等的輻射。同位素的輻射；紫外線的照射等機理：產(chǎn)生電離，形成自由基，破壞正常分子結(jié)構(gòu)而使生物靶受傷。2、物理致癌電離輻射：主要包括以短波和高頻為特征的電磁波的輻133、致瘤病毒致瘤病毒的概念及主要特征與人類腫瘤相關(guān)的致瘤病毒致瘤病毒致瘤的分子機制3、致瘤病毒致瘤病毒的概念及主要特征14致瘤病毒的概念及主要特征與腫瘤相關(guān)的病毒病毒的分類

DNA腫瘤病毒

RNA腫瘤病毒致瘤病毒的概念及主要特征與腫瘤相關(guān)的病毒15DNA腫瘤病毒分類：乳-多-空病毒：SV40腺病毒：皰疹病毒乙型肝炎病毒痘病毒基本特征：1、其致癌作用發(fā)生在病毒進(jìn)入細(xì)胞后復(fù)制的早期階段，相關(guān)的癌基因多整合到宿主細(xì)胞DNA上；2、在染色體上的定位具有傾向性，往往涉及到染色體上的脆弱部位或原癌基因的位點上。3、DNA病毒在細(xì)胞內(nèi)一般沒有同源物，其編碼的蛋白主要是核蛋白，直接調(diào)控細(xì)胞周期DNA腫瘤病毒分類：基本特征：16DNA腫瘤病毒人乳頭狀瘤病毒HPV與宮頸癌

HPV：80多個亞型，大部分亞型與人類異常疣、尖銳濕疣、傳染性軟疣相關(guān)

HPV16、HPV18：宮頸癌關(guān)系密切，E6、E7（HPV的癌基因）與P53、Rb基因（抑癌基因）乙型肝炎病毒（HBV）與肝癌

HBx被認(rèn)為是HBV的癌基因，其致癌性可能與P53突變有關(guān)DNA腫瘤病毒人乳頭狀瘤病毒HPV與宮頸癌乙型肝炎病毒（HB17RNA腫瘤病毒與禽類、哺乳動物和人類腫瘤相關(guān)的致癌性RNA病毒主要是逆轉(zhuǎn)錄病毒，與癌基因關(guān)系密切HTLV與ATLV：

HTLV：人T細(xì)胞白血病病毒

ATLV：成人T細(xì)胞白血病病毒編碼兩個反式作用蛋白Tax與Rex，可誘發(fā)多發(fā)性間質(zhì)瘤。RNA腫瘤病毒與禽類、哺乳動物和人類腫瘤相關(guān)的致癌性RNA病18致瘤病毒作用的分子機制（1）、病毒編碼產(chǎn)物模擬細(xì)胞內(nèi)的分子信號LMP1是一種由EBV編碼的潛伏膜蛋白致瘤病毒作用的分子機制（1）、病毒編碼產(chǎn)物模擬細(xì)胞內(nèi)的分子信19致瘤病毒作用的分子機制LMP1是一種CD40的組成性激活形式的類似物，在功能上與CD40極其相似致瘤病毒作用的分子機制LMP1是一種CD40的組成性激活形式20致瘤病毒作用的分子機制（2）、病毒編碼產(chǎn)物激活細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

EBV還可表達(dá)另一種基因BZLF1（BamH1Zleftwardreadingframe）基因，其編碼產(chǎn)物為一種反式激活蛋白Z蛋白，該蛋白可以激活MAPK、P38及JNK通路致瘤病毒作用的分子機制（2）、病毒編碼產(chǎn)物激活細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途21致瘤病毒作用的分子機制（3）、病毒編碼產(chǎn)物干預(yù)和調(diào)控細(xì)胞周期-影響P53活性

致瘤病毒作用的分子機制（3）、病毒編碼產(chǎn)物干預(yù)和調(diào)控細(xì)胞周期22許多病毒編碼的產(chǎn)物均可使P53失活，SV40T抗原、腺病毒E1B、HPVE6、E7、HBVX等許多病毒編碼的產(chǎn)物均可使P53失活，SV40T抗原、234、遺傳因素兩次突變學(xué)說（two-hithypothesis）

FoxChaseCancerCenter的AlfredKnudson提出，其基本觀點：1、遺傳性的腫瘤病例，在出生時就從雙親那里獲得一個變異的致病基因，另一個等位基因在后天的成長過程中再發(fā)生變異，即經(jīng)歷兩次打擊。2、非遺傳性腫瘤兩次突變都在后天逐漸形成，發(fā)病較慢。

抑癌基因的概念基因的多態(tài)性與腫瘤的遺傳易感性4、遺傳因素兩次突變學(xué)說（two-hithypothesi245、腫瘤發(fā)病的多階段

Colorectalcancer(CRC)5、腫瘤發(fā)病的多階段

Colorectalcancer(255、腫瘤發(fā)病的多階段5、腫瘤發(fā)病的多階段26癌基因與抑癌基因癌基因（oncogene）就是存在于人或其他動物基因組中，與細(xì)胞生長發(fā)育調(diào)控有關(guān)的一組結(jié)構(gòu)基因，具有增加癌源性或轉(zhuǎn)化潛能，一旦活化就能導(dǎo)致正常細(xì)胞癌變。癌基因可分為兩大類：一類是致瘤病毒中能在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤并在體外引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化的基因，即病毒癌基因（viraloncogene,v-onc）；另一類是存在于細(xì)胞基因組中、正常情況下處于靜止或低水平（限制性）表達(dá)狀態(tài)，對維持細(xì)胞正常功能具有重要作用，當(dāng)受到致癌因素作用被活化而導(dǎo)致細(xì)胞惡變的基因，即原癌基因（protooncogene，pro-onc）或稱細(xì)胞癌基因（cellularoncogene，c-onc）。癌基因與抑癌基因癌基因（oncogene）就是存在于人或其他27癌基因的發(fā)現(xiàn)1911年，ReytonRous報道將雞肉瘤的無細(xì)胞濾液注射給健康雞后，可誘導(dǎo)發(fā)生肉瘤，表明無細(xì)胞濾液含致病原，可傳播腫瘤。Rous提出病毒致癌理論：即傳播腫瘤的無細(xì)胞濾液中含的是病毒。這種感染性顆粒后來被證實是逆轉(zhuǎn)錄病毒(RNA病毒)。Rous因此獲得1966年諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎。ReytonRous追蹤研究逆轉(zhuǎn)錄病毒致癌的線索，Bishop等人于1980年提出了癌基因假說。根據(jù)這一假說，引起Rous雞肉瘤等的逆轉(zhuǎn)錄病毒的基因組中存在有致癌基因，即病毒癌基因，v-onc。Bishop等用分子雜交的方法發(fā)現(xiàn)人和動物基因組中也有與該v-onc相同序列的基因癌基因的發(fā)現(xiàn)1911年，ReytonRous報道將雞肉28雞Rous肉瘤病毒基因組病毒癌基因與正常細(xì)胞中的原癌基因同源雞Rous肉瘤病毒基因組病毒癌基因與正常細(xì)胞中的原癌基因同29原癌基因的分類1、蛋白激酶類：（1）跨膜生長因子受體包括erbB、fms、kit、neu（erb-2、HER-2）、ret、sea等基因。（2）膜結(jié)合的酪氨酸蛋白激酶包括src、abl、fes、fgr、fps、fym、kck、lck、lyn、ros、tkl和yes

等基因。（3）可溶性酪氨酸蛋白激酶。包括met、trk等基因（4）胞漿絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，包括raf（mil、mht）mos、cot、pl-1等基因。（5）非蛋白激酶受體，包括mas、erb等基因根據(jù)表達(dá)產(chǎn)物的功能和定位可將原癌基因分為以下幾類：原癌基因的分類1、蛋白激酶類：根據(jù)表達(dá)產(chǎn)物的功能和定位可將30原癌基因的分類2、信息傳遞蛋白類：（1）與膜結(jié)合的GTP結(jié)合蛋白。包括H-ras、K-ras、N-ras等基因。（2）生長因子類，包括sis、int-2等基因。（3）核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，包括c-myc、N-myc、L-myc、fos、jun等基因。原癌基因的分類2、信息傳遞蛋白類：31EGFRisaoncogeneEGFRisaoncogene32抗癌藥物發(fā)展策略20071029課件33癌基因的激活機制點突變與癌基因常見的為ras原癌基因的點突變。ras原癌基因點突變后導(dǎo)致其GTPase活性下降，不能將其結(jié)合的GTP迅速水解，從而使其持續(xù)保持激活狀態(tài)。

癌基因的激活機制點突變與癌基因常見的為ras原癌基因的點突34癌基因的激活機制基因擴增與癌基因即基因數(shù)量或拷貝數(shù)目明顯增加。常見的為myc原癌基因，由于其基因數(shù)目的增多而使其表達(dá)的蛋白產(chǎn)物增多。癌基因的激活機制基因擴增與癌基因即基因數(shù)量或拷貝數(shù)目明顯增加35癌基因的激活機制染色體重排與癌基因由于染色體重排而導(dǎo)致細(xì)胞癌基因從正常位置轉(zhuǎn)移到另一位置，常常是插入一啟動子后而使其轉(zhuǎn)錄活性增加。如c-abl原癌基因，經(jīng)重排后插入到另一稱為bcr基因的啟動子之后，而使其轉(zhuǎn)錄活性增加，從而引起慢性粒細(xì)胞性白血病的發(fā)生。癌基因的激活機制染色體重排與癌基因由于染色體重排而導(dǎo)致細(xì)胞癌36慢性淋巴細(xì)胞白血病與費城染色體慢性淋巴細(xì)胞白血病與費城染色體37癌基因的激活機制基因甲基化與癌基因基因甲基化狀態(tài)的改變可以導(dǎo)致基因結(jié)構(gòu)和功能的異常——表觀遺傳學(xué)CpG島（CpGisland）極易被甲基化癌基因的激活機制基因甲基化與癌基因38DNA甲基化與腫瘤CpGdinucleotidesareoftenmethylatedbyDNAMETs.MBPsandPcGproteinscanbindtoregionsofDNAmethylationtofacilitategenesilencing.DNA甲基化與腫瘤CpGdinucleotidesare39癌基因的激活機制

-原癌基因的插入激活

longterminalrepeatedsequence,LTR癌基因的激活機制

-原癌基因的插入激活longtermi40抑癌基因抑癌基因（tumorsuppressor）又稱為抗癌基因（anti-oncogene）或腫瘤抑制基因，是指存在于正常細(xì)胞中，其編碼產(chǎn)物能抑制細(xì)胞生長、增殖的一組結(jié)構(gòu)基因。當(dāng)抑癌基因發(fā)生缺失或突變時，細(xì)胞不能表達(dá)或表達(dá)無活性的腫瘤抑制蛋白，細(xì)胞增殖失控而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。與癌基因相比，它們的數(shù)量有限，說明比多樣化的癌基因具有更普遍的作用，在人類癌癥發(fā)生過程中具有至關(guān)重要的作用。抑癌基因抑癌基因（tumorsuppressor）又稱為抗41Rb基因的作用機制Rb基因的作用機制42Rb基因的作用機制Rb基因的作用機制43p53基因的作用機制P53蛋白的功能：

p53蛋白是一種DNA結(jié)合蛋白，可以識別兩側(cè)對稱的10bp長的模體（motif），它可以結(jié)合雙鏈DNA也可結(jié)合單鏈DNA。它的兩個主要功能為：

p53蛋白是一種細(xì)胞周期“關(guān)卡點checkpoint”控制蛋白；

p53也是一種轉(zhuǎn)錄因子，可以調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄，控制基因表達(dá)，調(diào)控細(xì)胞生長及細(xì)胞周期調(diào)控；p53基因的作用機制P53蛋白的功能：44P53蛋白的復(fù)雜功能P53蛋白的復(fù)雜功能45MG1G0SG2DNADamagep53p21CDK4pRBE2FCellCycleControlProapoptoticproteins

Anti-apoptoticproteins

ApoptosisMG1G0SG2DNADamagep53p21CDK4pR46p53基因的作用機制P53基因曾經(jīng)被誤認(rèn)為癌基因

p53的突變體，約有一半左右的人腫瘤均存在p53的突變，其突變的主要形式是點突變和等位基因的缺失，P53蛋白可分為三個結(jié)構(gòu)域：N端的酸性區(qū)、中段疏水核心區(qū)與C端的堿性區(qū)，P53蛋白可與特異的DNA片段結(jié)合，其酸性區(qū)域具有許多轉(zhuǎn)錄因子的共同特征，并與寡聚體的形成有關(guān)。酸性區(qū)核心區(qū)堿性區(qū)P53蛋白p53基因的作用機制P53基因曾經(jīng)被誤認(rèn)為癌基因P53蛋白可47P53的結(jié)構(gòu)域P53的結(jié)構(gòu)域48小結(jié)癌基因，原癌基因，細(xì)胞癌基因，病毒癌基因抑癌基因癌基因與抑癌基因的關(guān)系：“油門”與“剎車”的關(guān)系小結(jié)癌基因，原癌基因，細(xì)胞癌基因，病毒癌基因49信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（signaltransduction）:細(xì)胞外因子通過與受體（膜受體或核受體）結(jié)合，引發(fā)細(xì)胞內(nèi)的一系列生物化學(xué)反應(yīng)，直至細(xì)胞省里反應(yīng)所需基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)開始的過程。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本組成：細(xì)胞外因子（生長因子、細(xì)胞因子及激素、遞質(zhì)）；受體（膜受體、核受體）；第二信使；胞內(nèi)的連接蛋白；胞內(nèi)激酶；磷酸化的概念；激酶（kinase）；磷酸酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與癌癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（signaltransductio50受體----膜受體和核受體離子通道型受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；乙酰膽堿受體；有五個亞基組成；每個亞基均有四次跨膜結(jié)構(gòu)。離子通道型受體可以是陽離子通道，如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體，也可以是陰離子通道，如甘氨酸和γ－氨基丁酸的受體受體----膜受體和核受體離子通道型受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；乙酰51受體----膜受體和核受體G蛋白偶聯(lián)型受體受體----膜受體和核受體G蛋白偶聯(lián)型受體52受體----膜受體和核受體單次跨膜受體，只有一次跨膜結(jié)構(gòu)，多種生長因子和細(xì)胞因子的受體，其中最重要的是受體酪氨酸激酶（ProteinTyrosineKinase,PTK）受體----膜受體和核受體單次跨膜受體，只有一次跨膜結(jié)構(gòu)，多53受體----膜受體和核受體脂溶性化學(xué)信號(如類固醇激素、甲狀腺素、前列腺素、維生素A及其衍生物和維生素D及其衍生物等)的受體位于細(xì)胞漿或細(xì)胞核內(nèi)。激素進(jìn)入細(xì)胞后，有些可與其胞核內(nèi)的受體相結(jié)合形成激素-受體復(fù)合物,有些則先與其在胞漿內(nèi)的受體結(jié)合,然后以激素-受體復(fù)合物的形式進(jìn)入核內(nèi)。這些受體均屬于轉(zhuǎn)錄因子，并具有鋅指結(jié)構(gòu)作為其DNA結(jié)合區(qū)受體----膜受體和核受體脂溶性化學(xué)信號(如類固醇激素、甲狀54主要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路離子通道型受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)主要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路離子通道型受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)55主要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路G蛋白偶聯(lián)型受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)主要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路G蛋白偶聯(lián)型受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)56抗癌藥物發(fā)展策略20071029課件57抗癌藥物發(fā)展策略20071029課件58小分子量G蛋白——Ras蛋白小分子量G蛋白——Ras蛋白59Ras也是一種GTPaseRas也是一種GTPase60小結(jié)小結(jié)61抗癌藥物發(fā)展策略20071029課件62抗癌藥物發(fā)展策略付劍江藥學(xué)院藥理學(xué)科組Jianjiang.fu@抗癌藥物發(fā)展策略付劍江63一、抗癌藥物研究的發(fā)展抗腫瘤藥物的現(xiàn)狀傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物為主，主要是針對DNA合成、轉(zhuǎn)錄、翻譯以及蛋白質(zhì)合成等生物過程中的關(guān)鍵酶來設(shè)計藥物。如5-FU、MTX、CTX、ADR等等20世紀(jì)抗腫瘤藥物的三大發(fā)現(xiàn)

紫杉醇類:微管；多烯紫杉醇(Docetaxel)、紫杉醇（taxol）喜樹堿類：TopoI;拓?fù)涮婵担╰opotecan）、依利替康(irinotecan）維甲類化合物：維甲酸、LGD1069分子靶向藥物

格列衛(wèi)（gleevec）;易瑞沙（Iressa）;特羅凱(Tarceva);Avastin一、抗癌藥物研究的發(fā)展抗腫瘤藥物的現(xiàn)狀20世紀(jì)抗腫瘤藥物的64Copyright?2006AmericanCancerSocietyFromJemal,A.etal.CACancerJClin2006;56:106-130.FIGURE2AnnualAge-adjustedCancerIncidenceandDeathRates*forAllSites,bySex,US,1975to2002.

Copyright?2006AmericanCance65抗癌藥物發(fā)展策略一、抗癌藥物研究的發(fā)展1、腫瘤化學(xué)預(yù)防藥物的研究

2、腫瘤分化誘導(dǎo)劑的研究

3、腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移藥物的研究

4、克服腫瘤耐藥的藥物研究二、抗癌藥物發(fā)展的策略與方向

1、抗癌藥物發(fā)展策略

2、抗癌藥物發(fā)展的新方向抗癌藥物發(fā)展策略一、抗癌藥物研究的發(fā)展661、腫瘤化學(xué)預(yù)防藥物的研究腫瘤化學(xué)預(yù)防：用化學(xué)藥物預(yù)防腫瘤的發(fā)生，或使癌分化逆轉(zhuǎn)，從而達(dá)到預(yù)防惡性腫瘤的目的。研究方法及策略

NCI的篩選方法：始發(fā)階段促發(fā)階段演進(jìn)階段1、腫瘤化學(xué)預(yù)防藥物的研究腫瘤化學(xué)預(yù)防：用化學(xué)藥物預(yù)防腫瘤的67腫瘤化學(xué)預(yù)防藥物植物藥及衍生物維生素A類維生素E類鈣硒NSAIDs（celecoxib,預(yù)防家族性結(jié)腸癌的發(fā)生）他莫昔芬（tamoxifen,預(yù)防乳腺癌的復(fù)發(fā)）腫瘤化學(xué)預(yù)防藥物植物藥及衍生物68非甾體抗炎藥（NSAIDs）非甾體抗炎藥生物學(xué)及生化基礎(chǔ)非甾體抗炎藥（NSAIDs）非甾體抗炎藥69非甾體抗炎藥（NSAIDs）生物學(xué)及生化基礎(chǔ)流行病學(xué)調(diào)查非甾體抗炎藥（NSAIDs）生物學(xué)及生化基礎(chǔ)70非甾體抗炎藥（NSAIDs）COX-2的過度表達(dá)與結(jié)腸直腸癌非甾體抗炎藥（NSAIDs）COX-2的過度表達(dá)與結(jié)腸直腸癌71Celecoxib預(yù)防腫瘤的分子機制：1、抑制PGs的分泌；2、抑制COX-2的表達(dá)并降低其活性；3、COXs非依賴的途徑，PPARγ與NF-κBCelecoxib預(yù)防腫瘤的分子機制：72雌激素受體與乳腺癌內(nèi)分泌治療已經(jīng)成為乳腺癌治療中的重要手段雌激素受體與乳腺癌內(nèi)分泌治療已經(jīng)成為乳腺癌治療中的重要手段73他莫昔芬的作用機制他莫昔芬的作用機制742、腫瘤分化誘導(dǎo)劑的研究分化誘導(dǎo)（celldifferentiation）是指由同源細(xì)胞逐漸發(fā)育成具備穩(wěn)定、生理功能和生化特征的另一類型細(xì)胞的過程。細(xì)胞分化的特點：分化狀態(tài)穩(wěn)定，已分化細(xì)胞不能逆轉(zhuǎn)到未分化狀態(tài)，例如血細(xì)胞的分化。癌細(xì)胞：去分化細(xì)胞，失去了原有的結(jié)構(gòu)和特點，可以重新分化；這種細(xì)胞分化異常也是癌細(xì)胞的一個重要特征。全反式維甲酸（all-transretinoidacid,ATRA）治療急性早幼粒細(xì)胞白血?。╝cutepromyelocyticleukemia,APL）2、腫瘤分化誘導(dǎo)劑的研究分化誘導(dǎo)（celldifferen75AcutePromyelocyticLeukemia,APLAPL是急性髓性白血?。ˋML）的一種；它有兩大特點：特異的細(xì)胞遺傳學(xué)改變

對維甲酸的反應(yīng)性。AcutePromyelocyticLeukemia,76AcutePromyelocyticLeukemia,APLPML-RAR-alpha

geneinvolvement.Thisschematicpresentationofthetranslocation(15;17)(q22;q12),characteristicofAPL(M3),involvesthegenesPML-RAR-alphaAcutePromyelocyticLeukemia,77AcutePromyelocyticLeukemia,APLThebreakpointsonthispartialkaryotypeareindicatedbyarrowsAcutePromyelocyticLeukemia,78AcutePromyelocyticLeukemia,APLRAR：retinoidacidreceptor,α、β、γ三種亞型RXR：retinoidXreceptor，α、β、γ三種亞型AcutePromyelocyticLeukemia,79RA誘導(dǎo)分化的作用機理RA誘導(dǎo)分化的作用機理80RA誘導(dǎo)分化的作用機理RA誘導(dǎo)分化的作用機理81腫瘤分化誘導(dǎo)劑維甲酸類化合物，ATRA，9-cisRA，LGD1069細(xì)胞因子，G-CSF，GM-CSF，INF-γ，TNF，TGF-β；抗腫瘤藥物，阿糖胞苷，抗腫瘤抗生素；其他，砒霜（As2O3）,可能和cAMP的顯著增加有關(guān)腫瘤分化誘導(dǎo)劑維甲酸類化合物，ATRA，9-cisRA，L823、腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移藥物的研究腫瘤轉(zhuǎn)移(metastasis)是指惡性腫瘤通過各種方式，到達(dá)繼發(fā)組織或器官得以繼續(xù)增殖生長，形成與原發(fā)腫瘤相同性質(zhì)的繼發(fā)腫瘤的過程。種子-土壤學(xué)說3、腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移藥物的研究腫瘤轉(zhuǎn)移(metastasis)83抗癌藥物發(fā)展策略20071029課件84腫瘤轉(zhuǎn)移的多步驟機制早期的腫瘤生長腫瘤血管形成腫瘤細(xì)胞脫落并侵入基質(zhì)進(jìn)入脈管系統(tǒng)癌栓形成繼發(fā)組織器官的定位生長腫瘤轉(zhuǎn)移的多步驟機制早期的腫瘤生長85抗轉(zhuǎn)移藥物的作用靶點細(xì)胞外基質(zhì)與蛋白水解酶細(xì)胞外基質(zhì)膜是機體組織的屏障，是腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的第一道關(guān)卡?；|(zhì)蛋白酶：肝素酶，組織蛋白酶，纖溶蛋白酶，金屬蛋白酶（基質(zhì)金屬蛋白酶，MMP）。細(xì)胞表面性質(zhì)和粘附

細(xì)胞與基質(zhì)的粘附；細(xì)胞與細(xì)胞的粘附細(xì)胞運動與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)腫瘤的血行擴散與免疫監(jiān)控

血液粘稠度抗轉(zhuǎn)移藥物的作用靶點細(xì)胞外基質(zhì)與蛋白水解酶86抗轉(zhuǎn)移藥物的作用靶點腫瘤血管生成(angiogenesis)JudahFolkman,M.D.isthefounderofthefieldofangiogenesisresearch.腫瘤血管生成是指血管內(nèi)皮細(xì)胞在宿主原有組織的血管結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上形成的新血管結(jié)構(gòu).抗轉(zhuǎn)移藥物的作用靶點腫瘤血管生成(angiogenesis)87SomaticmutationSmall

avasculartumorTumorsecretionofangiogenicfactorsstimulatesangiogenesisRapidtumorgrowth,invasionandmetastasisAngiogenicinhibitorsmayreversethisvascularizationTheAngiogenicSwitchandAntiangiogenicTherapySomaticSmall

avascularTumors88抗癌藥物發(fā)展策略20071029課件89抗癌藥物發(fā)展策略20071029課件90抗癌藥物發(fā)展策略20071029課件91腫瘤血管生成抑制劑研究熱潮難擋Avastin；SU5416；PTK787/ZK222584SU6668；ZD6474、腫瘤血管生成抑制劑研究熱潮難擋Avastin；92抗癌藥物發(fā)展策略20071029課件93謝謝！謝謝！94抗癌藥物發(fā)展策略付劍江藥學(xué)院藥理學(xué)科組Jianjiang.fu@抗癌藥物發(fā)展策略付劍江954、克服腫瘤耐藥的藥物研究多藥耐藥（Multi-drugresistance,MDR）是指腫瘤細(xì)胞對一種抗腫瘤藥物產(chǎn)生抗藥性的同時，對結(jié)構(gòu)和作用機制不同的抗腫瘤藥物產(chǎn)生交叉耐藥性。MDR是腫瘤化療失敗的重要原因。腫瘤細(xì)胞可以通過不同的機制產(chǎn)生MDR，單個腫瘤細(xì)胞也可產(chǎn)生多種耐藥機制。腫瘤細(xì)胞耐藥性分為先天性(未接觸藥物時原已存在的)和獲得性(接觸藥物后產(chǎn)生的)兩大類4、克服腫瘤耐藥的藥物研究多藥耐藥（Multi-drugr96MDR的生化及分子機制P-糖蛋白（P-gp）：MDR-1，屬ABC（ATPbindingcassette）型膜載體蛋白家族MDR的生化及分子機制P-糖蛋白（P-gp）：MDR-1，屬97抗癌藥物發(fā)展策略20071029課件98MDR1的作用機制MDR1的作用機制99MDR的生化及分子機制多藥耐藥相關(guān)蛋白（multi-drugresistancerelativeprotein,MRP)MDR的生化及分子機制多藥耐藥相關(guān)蛋白（multi-drug100MDR的生化及分子機制肺耐藥相關(guān)蛋白LRP，從肺小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中鑒定谷胱甘肽及谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶PKC拓?fù)洚悩?gòu)酶IIMDR的生化及分子機制肺耐藥相關(guān)蛋白LRP，從肺小細(xì)胞肺癌細(xì)101抗多藥耐藥的藥物研究第一代逆轉(zhuǎn)劑：維拉帕米，利血平，環(huán)孢菌素A等；與膜糖蛋白結(jié)合的特異性與親和性不高，在臨床上有各自的適應(yīng)證，且抑制劑量較高，副作用明顯，影響抗癌藥的代謝動力學(xué)，影響藥物作用。第二代逆轉(zhuǎn)劑

：PSC833(Valspodar)、VX-710（biricodar，incel）、MS-209、GF120918和右旋維拉帕米（dexverapamil）有較高的膜糖蛋白親和性，且沒有第一代抑制劑所具有的藥理學(xué)活性，但卻能引起復(fù)雜的藥物相互作用。第三代逆轉(zhuǎn)劑：LY335979、XR9576和OC144-093具有較高的抑制活性和選擇性，并且克服了第二代抑制劑與藥物相互作用的缺點，不影響藥物的動力學(xué)性質(zhì)，/html/0614/2f8a.html抗多藥耐藥的藥物研究第一代逆轉(zhuǎn)劑：維拉帕米，利血平，環(huán)孢菌102二、抗癌藥物發(fā)展的策略與方向1、抗癌藥物發(fā)展策略2、抗癌藥物發(fā)展的新方向二、抗癌藥物發(fā)展的策略與方向1、抗癌藥物發(fā)展策略1031、抗癌藥物發(fā)展策略針對機制的抗癌藥物尋找抗腫瘤藥物篩選：建立針對機制的篩選系統(tǒng)癌基因、抑癌基因信號轉(zhuǎn)導(dǎo)腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移1、抗癌藥物發(fā)展策略針對機制的抗癌藥物尋找1041、抗癌藥物發(fā)展策略抗癌藥物的新靶點

端粒與端粒酶1、抗癌藥物發(fā)展策略抗癌藥物的新靶點端粒與端粒酶105端粒的產(chǎn)生端粒的產(chǎn)生106抗癌藥物發(fā)展策略20071029課件107端粒酶是一種逆轉(zhuǎn)錄酶端粒酶是一種逆轉(zhuǎn)錄酶108抗癌藥物發(fā)展策略20071029課件109抗癌藥物的新靶點

法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶

Ras蛋白的羧基端CAAX結(jié)構(gòu)，其半胱氨酸殘基上有一個異戊二烯基-法尼基基團修飾，與腫瘤密切相關(guān)1、抗癌藥物發(fā)展策略抗癌藥物的新靶點1、抗癌藥物發(fā)展策略1101、抗癌藥物發(fā)展策略抗癌藥物的新靶點

法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑

放療增敏劑血管生成抑制劑1、抗癌藥物發(fā)展策略抗癌藥物的新靶點1111、抗癌藥物發(fā)展策略抗癌藥物的新靶點

表皮生長因子受體（EGFR）1、抗癌藥物發(fā)展策略抗癌藥物的新靶點1122、抗癌藥物發(fā)展的新方向細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑信號轉(zhuǎn)導(dǎo)阻滯劑血管生成抑制劑化療、放療保護劑2、抗癌藥物發(fā)展的新方向細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑113謝謝！謝謝！114抗癌藥物發(fā)展策略付劍江藥學(xué)院藥理學(xué)科組Jianjiang.fu@抗癌藥物發(fā)展策略付劍江115抗癌藥物發(fā)展策略認(rèn)識腫瘤

1、一般性認(rèn)識

2、發(fā)病機制

3、癌基因與抑癌基因

4、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤抗癌藥物研究的發(fā)展與發(fā)展策略

1、腫瘤化學(xué)預(yù)防藥物的研究

2、腫瘤分化誘導(dǎo)劑的研究（細(xì)胞分化與腫瘤）

3、腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移藥物的研究（腫瘤轉(zhuǎn)移）

4、克服腫瘤耐藥的藥物研究（耐藥機制）分子靶向藥物的發(fā)展策略抗癌藥物發(fā)展策略認(rèn)識腫瘤116Cancerisadiseasecharacterizedbyapopulationofcellsthatgrowanddividewithoutrespecttonormallimits,invadeanddestroyadjacenttissues,andmayspreadtodistantanatomicsitesthroughaprocesscalledmetastasis.Cancerisadiseasecharacteri117Copyright?2006AmericanCancerSocietyFromJemal,A.etal.CACancerJClin2006;56:106-130.FIGURE1TenLeadingCancerTypesfortheEstimatedNewCancerCasesandDeaths,bySex,US,2006.

Copyright?2006AmericanCance118認(rèn)識腫瘤

——幾個一般性概念腫瘤：良性腫瘤與惡性腫瘤癌癥：惡性腫瘤（廣義）惡性腫瘤：癌與肉瘤癌：來源于上皮組織，易經(jīng)淋巴道轉(zhuǎn)移肉瘤：來源于間葉組織，易經(jīng)血液播散，如纖維肉瘤；白血病：血液系統(tǒng)的腫瘤，多起源于白細(xì)胞的惡性生長認(rèn)識腫瘤

——幾個一般性概念腫瘤：良性腫瘤與惡性腫瘤119認(rèn)識腫瘤

——腫瘤表現(xiàn)１、細(xì)胞失去控制的異常生長；２、對鄰近正常組織及身體的遠(yuǎn)處其他部位的侵犯（轉(zhuǎn)移，metastasis）3、與其來源組織細(xì)胞有相似的形態(tài)和功能，相似性：腫瘤的分化程度差異：分泌功能、表達(dá)癌胚抗原等認(rèn)識腫瘤

——腫瘤表現(xiàn)120認(rèn)識腫瘤

——腫瘤認(rèn)識的發(fā)展中醫(yī)對腫瘤的認(rèn)識西醫(yī)對腫瘤的認(rèn)識化學(xué)、物理因素致癌分子腫瘤學(xué)的發(fā)展、建立（多基因、多步驟的疾病）

癌基因與原癌基因：1969年發(fā)現(xiàn)第一個癌基因Src，到目前為止已發(fā)現(xiàn)100多個癌基因。抑癌基因與兩次打擊學(xué)說（double-hit）：Rb基因、P53基因；等位基因；因；到目前為止已鑒定了20多種抑癌基因認(rèn)識腫瘤

——腫瘤認(rèn)識的發(fā)展中醫(yī)對腫瘤的認(rèn)識癌基因與原癌基因121認(rèn)識腫瘤

——腫瘤多因素多步驟發(fā)病機理化學(xué)致癌物理致癌致瘤病毒遺傳因素腫瘤發(fā)病的多階段認(rèn)識腫瘤

——腫瘤多因素多步驟發(fā)病機理化學(xué)致癌1221、化學(xué)致癌（carcinogen）化學(xué)致癌物的分類：——直接致癌物——間接致癌物——促癌物1、化學(xué)致癌（carcinogen）化學(xué)致癌物的分類：123直接致癌物與人體細(xì)胞直接作用不需代謝致癌力強作用快速烷化劑：早期的抗腫瘤藥物亞硝酸胺類：亞硝胺等直接致癌物與人體細(xì)胞直接作用烷化劑：早期的抗腫瘤藥物124間接致癌物與促癌物間接致癌物須經(jīng)微粒體酶活化，形成化學(xué)性質(zhì)活潑的致癌物；如多環(huán)芳烴、芳香胺、黃曲霉素活化酶：混合功能氧化酶系統(tǒng)，包括細(xì)胞色素P450和P448；細(xì)胞色素P450基因多態(tài)性是腫瘤遺傳易感性的重要方面與遺傳易感性相關(guān)的其他酶：芳香烴羥化酶等促癌物單獨作用于機體物致癌作用，但能促進(jìn)其他致癌物誘發(fā)腫瘤，如巴豆油（佛波酯），糖精，苯巴比妥等間接致癌物與促癌物間接致癌物須經(jīng)微粒體酶活化，形成化學(xué)性質(zhì)活125DNA加和物的形成致癌物或活化致癌物形成親電基團，攻擊基因組DNA，導(dǎo)致DNA的化學(xué)修飾，形成致癌物-DNA加和物；共價形式與非共價形式；DNA損傷：堿基的替換、缺失、插入、顛換、烷化（甲基硝基亞硝胍，MNNG）；DNA交聯(lián)、斷裂；突變：移碼突變、點突變從而影響DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，促使細(xì)胞發(fā)生惡變DNA加和物的形成致癌物或活化致癌物形成親電基團，攻擊基因組1262、物理致癌電離輻射：主要包括以短波和高頻為特征的電磁波的輻射以及電子、質(zhì)子、中子、α粒子等的輻射。同位素的輻射；紫外線的照射等機理：產(chǎn)生電離，形成自由基，破壞正常分子結(jié)構(gòu)而使生物靶受傷。2、物理致癌電離輻射：主要包括以短波和高頻為特征的電磁波的輻1273、致瘤病毒致瘤病毒的概念及主要特征與人類腫瘤相關(guān)的致瘤病毒致瘤病毒致瘤的分子機制3、致瘤病毒致瘤病毒的概念及主要特征128致瘤病毒的概念及主要特征與腫瘤相關(guān)的病毒病毒的分類

DNA腫瘤病毒

RNA腫瘤病毒致瘤病毒的概念及主要特征與腫瘤相關(guān)的病毒129DNA腫瘤病毒分類：乳-多-空病毒：SV40腺病毒：皰疹病毒乙型肝炎病毒痘病毒基本特征：1、其致癌作用發(fā)生在病毒進(jìn)入細(xì)胞后復(fù)制的早期階段，相關(guān)的癌基因多整合到宿主細(xì)胞DNA上；2、在染色體上的定位具有傾向性，往往涉及到染色體上的脆弱部位或原癌基因的位點上。3、DNA病毒在細(xì)胞內(nèi)一般沒有同源物，其編碼的蛋白主要是核蛋白，直接調(diào)控細(xì)胞周期DNA腫瘤病毒分類：基本特征：130DNA腫瘤病毒人乳頭狀瘤病毒HPV與宮頸癌

HPV：80多個亞型，大部分亞型與人類異常疣、尖銳濕疣、傳染性軟疣相關(guān)

HPV16、HPV18：宮頸癌關(guān)系密切，E6、E7（HPV的癌基因）與P53、Rb基因（抑癌基因）乙型肝炎病毒（HBV）與肝癌

HBx被認(rèn)為是HBV的癌基因，其致癌性可能與P53突變有關(guān)DNA腫瘤病毒人乳頭狀瘤病毒HPV與宮頸癌乙型肝炎病毒（HB131RNA腫瘤病毒與禽類、哺乳動物和人類腫瘤相關(guān)的致癌性RNA病毒主要是逆轉(zhuǎn)錄病毒，與癌基因關(guān)系密切HTLV與ATLV：

HTLV：人T細(xì)胞白血病病毒

ATLV：成人T細(xì)胞白血病病毒編碼兩個反式作用蛋白Tax與Rex，可誘發(fā)多發(fā)性間質(zhì)瘤。RNA腫瘤病毒與禽類、哺乳動物和人類腫瘤相關(guān)的致癌性RNA病132致瘤病毒作用的分子機制（1）、病毒編碼產(chǎn)物模擬細(xì)胞內(nèi)的分子信號LMP1是一種由EBV編碼的潛伏膜蛋白致瘤病毒作用的分子機制（1）、病毒編碼產(chǎn)物模擬細(xì)胞內(nèi)的分子信133致瘤病毒作用的分子機制LMP1是一種CD40的組成性激活形式的類似物，在功能上與CD40極其相似致瘤病毒作用的分子機制LMP1是一種CD40的組成性激活形式134致瘤病毒作用的分子機制（2）、病毒編碼產(chǎn)物激活細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

EBV還可表達(dá)另一種基因BZLF1（BamH1Zleftwardreadingframe）基因，其編碼產(chǎn)物為一種反式激活蛋白Z蛋白，該蛋白可以激活MAPK、P38及JNK通路致瘤病毒作用的分子機制（2）、病毒編碼產(chǎn)物激活細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途135致瘤病毒作用的分子機制（3）、病毒編碼產(chǎn)物干預(yù)和調(diào)控細(xì)胞周期-影響P53活性

致瘤病毒作用的分子機制（3）、病毒編碼產(chǎn)物干預(yù)和調(diào)控細(xì)胞周期136許多病毒編碼的產(chǎn)物均可使P53失活，SV40T抗原、腺病毒E1B、HPVE6、E7、HBVX等許多病毒編碼的產(chǎn)物均可使P53失活，SV40T抗原、1374、遺傳因素兩次突變學(xué)說（two-hithypothesis）

FoxChaseCancerCenter的AlfredKnudson提出，其基本觀點：1、遺傳性的腫瘤病例，在出生時就從雙親那里獲得一個變異的致病基因，另一個等位基因在后天的成長過程中再發(fā)生變異，即經(jīng)歷兩次打擊。2、非遺傳性腫瘤兩次突變都在后天逐漸形成，發(fā)病較慢。

抑癌基因的概念基因的多態(tài)性與腫瘤的遺傳易感性4、遺傳因素兩次突變學(xué)說（two-hithypothesi1385、腫瘤發(fā)病的多階段

Colorectalcancer(CRC)5、腫瘤發(fā)病的多階段

Colorectalcancer(1395、腫瘤發(fā)病的多階段5、腫瘤發(fā)病的多階段140癌基因與抑癌基因癌基因（oncogene）就是存在于人或其他動物基因組中，與細(xì)胞生長發(fā)育調(diào)控有關(guān)的一組結(jié)構(gòu)基因，具有增加癌源性或轉(zhuǎn)化潛能，一旦活化就能導(dǎo)致正常細(xì)胞癌變。癌基因可分為兩大類：一類是致瘤病毒中能在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤并在體外引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化的基因，即病毒癌基因（viraloncogene,v-onc）；另一類是存在于細(xì)胞基因組中、正常情況下處于靜止或低水平（限制性）表達(dá)狀態(tài)，對維持細(xì)胞正常功能具有重要作用，當(dāng)受到致癌因素作用被活化而導(dǎo)致細(xì)胞惡變的基因，即原癌基因（protooncogene，pro-onc）或稱細(xì)胞癌基因（cellularoncogene，c-onc）。癌基因與抑癌基因癌基因（oncogene）就是存在于人或其他141癌基因的發(fā)現(xiàn)1911年，ReytonRous報道將雞肉瘤的無細(xì)胞濾液注射給健康雞后，可誘導(dǎo)發(fā)生肉瘤，表明無細(xì)胞濾液含致病原，可傳播腫瘤。Rous提出病毒致癌理論：即傳播腫瘤的無細(xì)胞濾液中含的是病毒。這種感染性顆粒后來被證實是逆轉(zhuǎn)錄病毒(RNA病毒)。Rous因此獲得1966年諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎。ReytonRous追蹤研究逆轉(zhuǎn)錄病毒致癌的線索，Bishop等人于1980年提出了癌基因假說。根據(jù)這一假說，引起Rous雞肉瘤等的逆轉(zhuǎn)錄病毒的基因組中存在有致癌基因，即病毒癌基因，v-onc。Bishop等用分子雜交的方法發(fā)現(xiàn)人和動物基因組中也有與該v-onc相同序列的基因癌基因的發(fā)現(xiàn)1911年，ReytonRous報道將雞肉142雞Rous肉瘤病毒基因組病毒癌基因與正常細(xì)胞中的原癌基因同源雞Rous肉瘤病毒基因組病毒癌基因與正常細(xì)胞中的原癌基因同143原癌基因的分類1、蛋白激酶類：（1）跨膜生長因子受體包括erbB、fms、kit、neu（erb-2、HER-2）、ret、sea等基因。（2）膜結(jié)合的酪氨酸蛋白激酶包括src、abl、fes、fgr、fps、fym、kck、lck、lyn、ros、tkl和yes

等基因。（3）可溶性酪氨酸蛋白激酶。包括met、trk等基因（4）胞漿絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，包括raf（mil、mht）mos、cot、pl-1等基因。（5）非蛋白激酶受體，包括mas、erb等基因根據(jù)表達(dá)產(chǎn)物的功能和定位可將原癌基因分為以下幾類：原癌基因的分類1、蛋白激酶類：根據(jù)表達(dá)產(chǎn)物的功能和定位可將144原癌基因的分類2、信息傳遞蛋白類：（1）與膜結(jié)合的GTP結(jié)合蛋白。包括H-ras、K-ras、N-ras等基因。（2）生長因子類，包括sis、int-2等基因。（3）核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，包括c-myc、N-myc、L-myc、fos、jun等基因。原癌基因的分類2、信息傳遞蛋白類：145EGFRisaoncogeneEGFRisaoncogene146抗癌藥物發(fā)展策略20071029課件147癌基因的激活機制點突變與癌基因常見的為ras原癌基因的點突變。ras原癌基因點突變后導(dǎo)致其GTPase活性下降，不能將其結(jié)合的GTP迅速水解，從而使其持續(xù)保持激活狀態(tài)。

癌基因的激活機制點突變與癌基因常見的為ras原癌基因的點突148癌基因的激活機制基因擴增與癌基因即基因數(shù)量或拷貝數(shù)目明顯增加。常見的為myc原癌基因，由于其基因數(shù)目的增多而使其表達(dá)的蛋白產(chǎn)物增多。癌基因的激活機制基因擴增與癌基因即基因數(shù)量或拷貝數(shù)目明顯增加149癌基因的激活機制染色體重排與癌基因由于染色體重排而導(dǎo)致細(xì)胞癌基因從正常位置轉(zhuǎn)移到另一位置，常常是插入一啟動子后而使其轉(zhuǎn)錄活性增加。如c-abl原癌基因，經(jīng)重排后插入到另一稱為bcr基因的啟動子之后，而使其轉(zhuǎn)錄活性增加，從而引起慢性粒細(xì)胞性白血病的發(fā)生。癌基因的激活機制染色體重排與癌基因由于染色體重排而導(dǎo)致細(xì)胞癌150慢性淋巴細(xì)胞白血病與費城染色體慢性淋巴細(xì)胞白血病與費城染色體151癌基因的激活機制基因甲基化與癌基因基因甲基化狀態(tài)的改變可以導(dǎo)致基因結(jié)構(gòu)和功能的異?！碛^遺傳學(xué)CpG島（CpGisland）極易被甲基化癌基因的激活機制基因甲基化與癌基因152DNA甲基化與腫瘤CpGdinucleotidesareoftenmethylatedbyDNAMETs.MBPsandPcGproteinscanbindtoregionsofDNAmethylationtofacilitategenesilencing.DNA甲基化與腫瘤CpGdinucleotidesare153癌基因的激活機制

-原癌基因的插入激活

longterminalrepeatedsequence,LTR癌基因的激活機制

-原癌基因的插入激活longtermi154抑癌基因抑癌基因（tumorsuppressor）又稱為抗癌基因（anti-oncogene）或腫瘤抑制基因，是指存在于正常細(xì)胞中，其編碼產(chǎn)物能抑制細(xì)胞生長、增殖的一組結(jié)構(gòu)基因。當(dāng)抑癌基因發(fā)生缺失或突變時，細(xì)胞不能表達(dá)或表達(dá)無活性的腫瘤抑制蛋白，細(xì)胞增殖失控而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。與癌基因相比，它們的數(shù)量有限，說明比多樣化的癌基因具有更普遍的作用，在人類癌癥發(fā)生過程中具有至關(guān)重要的作用。抑癌基因抑癌基因（tumorsuppressor）又稱為抗155Rb基因的作用機制Rb基因的作用機制156Rb基因的作用機制Rb基因的作用機制157p53基因的作用機制P53蛋白的功能：

p53蛋白是一種DNA結(jié)合蛋白，可以識別兩側(cè)對稱的10bp長的模體（motif），它可以結(jié)合雙鏈DNA也可結(jié)合單鏈DNA。它的兩個主要功能為：

p53蛋白是一種細(xì)胞周期“關(guān)卡點checkpoint”控制蛋白；

p53也是一種轉(zhuǎn)錄因子，可以調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄，控制基因表達(dá)，調(diào)控細(xì)胞生長及細(xì)胞周期調(diào)控；p53基因的作用機制P53蛋白的功能：158P53蛋白的復(fù)雜功能P53蛋白的復(fù)雜功能159MG1G0SG2DNADamagep53p21CDK4pRBE2FCellCycleControlProapoptoticproteins

Anti-apoptoticproteins

ApoptosisMG1G0SG2DNADamagep53p21CDK4pR160p53基因的作用機制P53基因曾經(jīng)被誤認(rèn)為癌基因

p53的突變體，約有一半左右的人腫瘤均存在p53的突變，其突變的主要形式是點突變和等位基因的缺失，P53蛋白可分為三個結(jié)構(gòu)域：N端的酸性區(qū)、中段疏水核心區(qū)與C端的堿性區(qū)，P53蛋白可與特異的DNA片段結(jié)合，其酸性區(qū)域具有許多轉(zhuǎn)錄因子的共同特征，并與寡聚體的形成有關(guān)。酸性區(qū)核心區(qū)堿性區(qū)P53蛋白p53基因的作用機制P53基因曾經(jīng)被誤認(rèn)為癌基因P53蛋白可161P53的結(jié)構(gòu)域P53的結(jié)構(gòu)域162小結(jié)癌基因，原癌基因，細(xì)胞癌基因，病毒癌基因抑癌基因癌基因與抑癌基因的關(guān)系：“油門”與“剎車”的關(guān)系小結(jié)癌基因，原癌基因，細(xì)胞癌基因，病毒癌基因163信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（signaltransduction）:細(xì)胞外因子通過與受體（膜受體或核受體）結(jié)合，引發(fā)細(xì)胞內(nèi)的一系列生物化學(xué)反應(yīng)，直至細(xì)胞省里反應(yīng)所需基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)開始的過程。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本組成：細(xì)胞外因子（生長因子、細(xì)胞因子及激素、遞質(zhì)）；受體（膜受體、核受體）；第二信使；胞內(nèi)的連接蛋白；胞內(nèi)激酶；磷酸化的概念；激酶（kinase）；磷酸酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與癌癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（signaltransductio164受體----膜受體和核受體離子通道型受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；乙酰膽堿受體；有五個亞基組成；每個亞基均有四次跨膜結(jié)構(gòu)。離子通道型受體可以是陽離子通道，如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體，也可以是陰離子通道，如甘氨酸和γ－氨基丁酸的受體受體----膜受體和核受體離子通道型受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；乙酰165受體----膜受體和核受體G蛋白偶聯(lián)型受體受體----膜受體和核受體G蛋白偶聯(lián)型受體166受體----膜受體和核受體單次跨膜受體，只有一次跨膜結(jié)構(gòu)，多種生長因子和細(xì)胞因子的受體，其中最重要的是受體酪氨酸激酶（ProteinTyrosineKinase,PTK）受體----膜受體和核受體單次跨膜受體，只有一次跨膜結(jié)構(gòu)，多167受體----膜受體和核受體脂溶性化學(xué)信號(如類固醇激素、甲狀腺素、前列腺素、維生素A及其衍生物和維生素D及其衍生物等)的受體位于細(xì)胞漿或細(xì)胞核內(nèi)。激素進(jìn)入細(xì)胞后，有些可與其胞核內(nèi)的受體相結(jié)合形成激素-受體復(fù)合物,有些則先與其在胞漿內(nèi)的受體結(jié)合,然后以激素-受體復(fù)合物的形式進(jìn)入核內(nèi)。這些受體均屬于轉(zhuǎn)錄因子，并具有鋅指結(jié)構(gòu)作為其DNA結(jié)合區(qū)受體----膜受體和核受體脂溶性化學(xué)信號(如類固醇激素、甲狀168主要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路離子通道型受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)主要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路離子通道型受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)169主要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路G蛋白偶聯(lián)型受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)主要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路G蛋白偶聯(lián)型受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)170抗癌藥物發(fā)展策略20071029課件171抗癌藥物發(fā)展策略20071029課件172小分子量G蛋白——Ras蛋白小分子量G蛋白——Ras蛋白173Ras也是一種GTPaseRas也是一種GTPase174小結(jié)小結(jié)175抗癌藥物發(fā)展策略20071029課件176抗癌藥物發(fā)展策略付劍江藥學(xué)院藥理學(xué)科組Jianjiang.fu@抗癌藥物發(fā)展策略付劍江177一、抗癌藥物研究的發(fā)展抗腫瘤藥物的現(xiàn)狀傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物為主，主要是針對DNA合成、轉(zhuǎn)錄、翻譯以及蛋白質(zhì)合成等生物過程中的關(guān)鍵酶來設(shè)計藥物。如5-FU、MTX、CTX、ADR等等20世紀(jì)抗腫瘤藥物的三大發(fā)現(xiàn)

紫杉醇類:微管；多烯紫杉醇(Docetaxel)、紫杉醇（taxol）喜樹堿類：TopoI;拓?fù)涮婵担╰opotecan）、依利替康(irinotecan）維甲類化合物：維甲酸、LGD1069分子靶向藥物

格列衛(wèi)（gleevec）;易瑞沙（Iressa）;特羅凱(Tarceva);Avastin一、抗癌藥物研究的發(fā)展抗腫瘤藥物的現(xiàn)狀20世紀(jì)抗腫瘤藥物的178Copyright?2006AmericanCancerSocietyFromJemal,A.etal.CACancerJClin2006;56:106-130.FIGURE2AnnualAge-adjustedCancerIncidenceandDeathRates*forAllSites,bySex,US,1975to2002.

Copyright?2006AmericanCance179抗癌藥物發(fā)展策略一、抗癌藥物研究的發(fā)展1、腫瘤化學(xué)預(yù)防藥物的研究

2、腫瘤分化誘導(dǎo)劑的研究

3、腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移藥物的研究

4、克服腫瘤耐藥的藥物研究二、抗癌藥物發(fā)展的策略與方向

1、抗癌藥物發(fā)展策略

2、抗癌藥物發(fā)展的新方向抗癌藥物發(fā)展策略一、抗癌藥物研究的發(fā)展1801、腫瘤化學(xué)預(yù)防藥物的研究腫瘤化學(xué)預(yù)防：用化學(xué)藥物預(yù)防腫瘤的發(fā)生，或使癌分化逆轉(zhuǎn)，從而達(dá)到預(yù)防惡性腫瘤的目的。研究方法及策略

NCI的篩選方法：始發(fā)階段促發(fā)階段演進(jìn)階段1、腫瘤化學(xué)預(yù)防藥物的研究腫瘤化學(xué)預(yù)防：用化學(xué)藥物預(yù)防腫瘤的181腫瘤化學(xué)預(yù)防藥物植物藥及衍生物維生素A類維生素E類鈣硒NSAIDs（celecoxib,預(yù)防家族性結(jié)腸癌的發(fā)生）他莫昔芬（tamoxifen,預(yù)防乳腺癌的復(fù)發(fā)）腫瘤化學(xué)預(yù)防藥物植物藥及衍生物182非甾體抗炎藥（NSAIDs）非甾體抗炎藥生物學(xué)及生化基礎(chǔ)非甾體抗炎藥（NSAIDs）非甾體抗炎藥183非甾體抗炎藥（NSAIDs）生物學(xué)及生化基礎(chǔ)流行病學(xué)調(diào)查非甾體抗炎藥（NSAIDs）生物學(xué)及生化基礎(chǔ)184非甾體抗炎藥（NSAIDs）COX-2的過度表達(dá)與結(jié)腸直腸癌非甾體抗炎藥（NSAIDs）COX-2的過度表達(dá)與結(jié)腸直腸癌185Celecoxib預(yù)防腫瘤的分子機制：1、抑制PGs的分泌；2、抑制COX-2的表達(dá)并降低其活性；3、COXs非依賴的途徑，PPARγ與NF-κBCelecoxib預(yù)防腫瘤的分子機制：186雌激素受體與乳腺癌內(nèi)分泌治療已經(jīng)成為乳腺癌治療中的重要手段雌激素受體與乳腺癌內(nèi)分泌治療已經(jīng)成為乳腺癌治療中的重要手段187他莫昔芬的作用機制他莫昔芬的作用機制1882、腫瘤分化誘導(dǎo)劑的研究分化誘導(dǎo)（celldifferentiation）是指由同源細(xì)胞逐漸發(fā)育成具備穩(wěn)定、生理功能和生化特征的另一類型細(xì)胞的過程。細(xì)胞分化的特點：分化狀態(tài)穩(wěn)定，已分化細(xì)胞不能逆轉(zhuǎn)到未分化狀態(tài)，例如血細(xì)胞的分化。癌細(xì)胞：去分化細(xì)胞，失去了原有的結(jié)構(gòu)和特點，可以重新分化；這種細(xì)胞分化異常也是癌細(xì)胞的一個重要特征。全反式維甲酸（all-transretinoidacid,ATRA）治療急性早幼粒細(xì)胞白血?。╝cutepromyelocyticleukemia,APL）2、腫瘤分化誘導(dǎo)劑的研究分化誘導(dǎo)（celldifferen189AcutePromyelocyticLeukemia,APLAPL是急性髓性白血?。ˋML）的一種；它有兩大特點：特異的細(xì)胞遺傳學(xué)改變

對維甲酸的反應(yīng)性。AcutePromyelocyticLeukemia,190AcutePromyelocyticLeukemia,APLPML-RAR-alpha

geneinvolvement.Thisschematicpresentationofthetranslocation(15;17)(q22;q12),characteristicofAPL(M3),involvesthegenesPML-RAR-alphaAcutePromyelocyticLeukemia,191AcutePromyelocyticLeukemia,APLThebreakpointsonthispartialkaryotypeareindicatedbyarrowsAcutePromyelocyticLeukemia,192AcutePromyelocyticLeukemia,APLRAR：retinoidacidreceptor,α、β、γ三種亞型RXR：retinoidXreceptor，α、β、γ三種亞型AcutePromyelocyticLeukemia,193RA誘導(dǎo)分化的作用機理RA誘導(dǎo)分化的作用機理194RA誘導(dǎo)分化的作用機理RA誘導(dǎo)分化的作用機理195腫瘤分化誘導(dǎo)劑維甲酸類化合物，ATRA，9-cisRA，LGD1069細(xì)胞因子，G-CSF，GM-CSF，INF-γ，TNF，TGF-β；抗腫瘤藥物，阿糖胞苷，抗腫瘤抗生素；其他，砒霜（As2O3）,可能和cAMP的顯著增加有關(guān)腫瘤分化誘導(dǎo)劑維甲酸類化合物，ATRA，9-cisRA，L1963、腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移藥物的研究腫瘤轉(zhuǎn)移(metastasis)是指惡性腫瘤通過各種方式，到達(dá)繼發(fā)組織或器官得以繼續(xù)增殖生長，形成與原發(fā)腫瘤相同性質(zhì)的繼發(fā)腫瘤的過程。種子-土壤學(xué)說3、腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移藥物的研究腫瘤轉(zhuǎn)移(metastasis)197抗