細(xì)菌耐藥性課件

細(xì)菌耐藥性細(xì)菌耐藥性1優(yōu)選細(xì)菌耐藥性優(yōu)選細(xì)菌耐藥性2第一節(jié)

抗菌藥物的種類及其作用機(jī)制第一節(jié)

抗菌藥物的種類及其作用機(jī)制3一、抗菌藥物概念1.抗菌藥物（antibacterialagents）指對(duì)病原菌具有抑制或殺滅作用、用于預(yù)防和治療細(xì)菌性感染的藥物，包括抗生素（antibiotics）和化學(xué)合成的藥物。2.抗生素（antibioticagents）微生物在其代謝過(guò)程中產(chǎn)生的能殺滅或抑制其它特異病原微生物的產(chǎn)物?？股胤肿恿啃?，低濃度就能發(fā)揮其生物活性，有天然和人工半合成兩類。一、抗菌藥物概念4二、抗菌藥物的種類（一）按抗菌藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)分類1.β內(nèi)酰胺類（βlactam）化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有β內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。β內(nèi)酰胺抗生素分子側(cè)鏈的組成形式多樣，形成了抗菌譜不同、臨床藥理學(xué)特性各異的多種不同β內(nèi)酰胺抗生素。包括

二、抗菌藥物的種類5?青霉素（penicillin）類青霉素G、甲氧西林等。?頭孢菌素（cephalosporin）類頭孢唑啉等。?頭霉素如頭孢西丁。?單環(huán)β內(nèi)酰胺類如氨曲南。?碳青霉素烯類亞胺培南與西司他丁合用稱泰能。?β內(nèi)酰胺酶抑制劑如舒巴坦棒酸使酶失活。?青霉素（penicillin）類青霉素G、甲氧西林等。62.大環(huán)內(nèi)酯類（macrolides）

紅霉素、螺旋霉素等。3.氨基糖苷類（aminoglycosides）

鏈霉素、慶大霉素4.四環(huán)素類（tetracycline）

四環(huán)素、強(qiáng)力霉素等。5.氯霉素類（chloramphenic）

包括氯霉素、甲砜霉素。2.大環(huán)內(nèi)酯類（macrolides）76.化學(xué)合成的抗菌藥物磺胺類磺胺嘧啶（SD）、復(fù)方新諾明（SMZco）等。喹諾酮（fluroqinolone）類包括氟哌酸、環(huán)丙沙星等。7.其他抗結(jié)核藥物利福平、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等。多肽類抗生素多粘菌素類、萬(wàn)古霉素、桿菌肽、林可霉素和克林霉素等。6.化學(xué)合成的抗菌藥物8（二）按生物來(lái)源分類

1.細(xì)菌產(chǎn)生的抗生素如多粘菌素和桿菌肽。

2.真菌產(chǎn)生的抗生素如青霉素及頭孢菌素，現(xiàn)在多用其半合成產(chǎn)物。

3.放線菌產(chǎn)生的抗生素放線菌是生產(chǎn)抗生素的主要來(lái)源。其中鏈霉菌和小單孢菌產(chǎn)生的抗生素最多。常見(jiàn)的抗生素包括鏈霉素、卡那霉素、四環(huán)素、紅霉素、兩性霉素B等。（二）按生物來(lái)源分類9根據(jù)對(duì)病原菌的作用靶位，將抗生素的作用機(jī)制分為四類（表6-1）。

1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成

2.影響胞漿膜通透性（多粘菌素）

3.抑制蛋白質(zhì)合成（大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖甙類）

4.抑制核酸代謝：葉酸代謝；核酸合成（喹諾酮、磺胺類）三、抗菌藥物的作用機(jī)制根據(jù)對(duì)病原菌的作用靶位，將抗生素的作用機(jī)制分為四10TMP與磺胺藥合用(復(fù)方新諾明)有協(xié)同作用抗菌藥物作用機(jī)制總結(jié)圖示TMP與磺胺藥合用(復(fù)方新諾明)有協(xié)同作用（二）藥物作用靶位的結(jié)構(gòu)和數(shù)量改變并摻入到細(xì)菌染色體中。TMP與磺胺藥合用(復(fù)方新諾明)有協(xié)同作用（一）按抗菌藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)分類?頭孢菌素（cephalosporin）類頭孢唑啉等。性菌毛和質(zhì)粒：形成遺傳耐藥和變異的部分。接合：細(xì)胞間通過(guò)性菌毛相互溝通，將遺傳物轉(zhuǎn)導(dǎo)：以噬菌體及其含有的質(zhì)粒DNA為媒介，桿菌肽、林可霉素和克林霉素等?？股乜赏ㄟ^(guò)影響細(xì)菌核酸合成發(fā)揮抗菌作用。指病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)反復(fù)應(yīng)用的化學(xué)治療藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象。細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制包括四環(huán)素、強(qiáng)力霉素等。表6-1抗菌藥物的主要作用部位喹諾酮類林可霉素類氨基糖苷類酮康唑環(huán)絲氨酸利福平紅霉素制霉菌素桿菌肽甲氧芐胺嘧啶四環(huán)素類兩性霉素B萬(wàn)古霉素磺胺藥氯霉素多粘菌素類β-內(nèi)酰胺類核酸合成細(xì)胞蛋白合成細(xì)胞膜滲透性細(xì)胞壁TMP與磺胺藥合用(復(fù)方新諾明)有協(xié)同作用表6-1抗菌藥11細(xì)菌結(jié)構(gòu)與抗菌藥物

莢膜：保護(hù)層，增強(qiáng)致病力，抵抗吞噬。細(xì)胞壁：特殊保護(hù)層鞭毛：細(xì)胞運(yùn)動(dòng)器官性菌毛和質(zhì)粒：形成遺傳耐藥和變異的部分。核糖體：合成蛋白質(zhì)細(xì)菌結(jié)構(gòu)與抗菌藥物12

G-菌與G+菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)比較圖G-菌G-菌與G+菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)比較圖G-菌13G+菌G+菌14抑制胞漿外交叉聯(lián)接過(guò)程（青霉素、頭孢菌素）抑制胞漿膜階段粘肽合成（萬(wàn)古霉素、桿菌肽）抑制胞漿內(nèi)粘肽前體的形成(磷霉素、環(huán)絲氨酸）1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成抑制胞漿外交叉聯(lián)接過(guò)程（青霉素、頭孢菌素）1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁15β內(nèi)酰胺類抗生素主要抑制肽聚糖合成所需的轉(zhuǎn)肽酶反應(yīng)，阻止肽聚糖鏈的交叉連結(jié)，使細(xì)菌無(wú)法形成堅(jiān)韌的細(xì)胞壁。β內(nèi)酰胺抗生素可與細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白（penicillinbindingprotein,PBP）共價(jià)結(jié)合。該蛋白質(zhì)是青霉素作用的主要靶位，當(dāng)PBPs與青霉素結(jié)合后，導(dǎo)致了肽聚糖合成受阻?？梢砸种妻D(zhuǎn)肽酶活性，使細(xì)菌的細(xì)胞壁形成受阻。細(xì)菌一旦失去細(xì)胞壁的保護(hù)作用，在相對(duì)低滲環(huán)境中會(huì)變形、裂解而死亡。β內(nèi)酰胺類抗生素主要抑制肽聚糖合成所需的轉(zhuǎn)肽酶反16遺傳學(xué)上把細(xì)菌耐藥性分為固有耐藥性和獲得耐藥性。已發(fā)現(xiàn)數(shù)十種細(xì)菌外膜上有特殊的藥物主動(dòng)外排系統(tǒng)，藥物主動(dòng)外排使菌體內(nèi)抗菌藥濃度下降，難以發(fā)揮抗菌作用導(dǎo)致耐藥，主動(dòng)外排耐藥機(jī)制與細(xì)菌的多重耐藥性有關(guān)。如青霉素結(jié)合蛋白改變導(dǎo)致對(duì)β內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低導(dǎo)致耐藥。大環(huán)內(nèi)酯類（macrolides）指對(duì)病原菌具有抑制或殺滅作用、用于預(yù)防和治療細(xì)菌性感染的藥物，包括抗生素（antibiotics）和化學(xué)合成的藥物。抗菌藥物作用機(jī)制總結(jié)圖示可發(fā)生于染色體DNA、質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子等結(jié)構(gòu)基因,也可發(fā)生于某些調(diào)節(jié)基因。β內(nèi)酰胺抗生素可與細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白（penicillinbindingprotein,PBP）共價(jià)結(jié)合。固有耐藥性指細(xì)菌對(duì)某些抗菌藥物的天然不敏感。抑制胞漿膜階段粘肽合成（萬(wàn)古霉素、桿菌肽）細(xì)菌胞膜缺乏固醇類，故作用于真菌的藥物對(duì)細(xì)菌無(wú)效。細(xì)菌胞膜缺乏固醇類，故作用于真菌的藥物對(duì)細(xì)菌無(wú)效。酸、環(huán)丙沙星等。②嚴(yán)格根據(jù)適應(yīng)證選用藥物臨床上有效藥物治療劑量在血清中濃度大于最小抑菌濃度稱為敏感，反之稱為耐藥?？蓚鬟f耐藥性傳播的三種結(jié)構(gòu)形式R質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和整合子。Acinetobacter整合子在細(xì)菌耐藥性的傳播和擴(kuò)散中起到重要的作用。④按藥物的藥動(dòng)學(xué)特性，制定合理的用藥方案。有兩種機(jī)制①某些抗生素分子（如多粘菌素類）呈兩極性，親水端與細(xì)胞膜蛋白質(zhì)部分結(jié)合，親脂端與細(xì)胞膜內(nèi)磷脂結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)菌胞膜裂開(kāi)，胞內(nèi)成分外漏，細(xì)菌死亡。②兩性霉素B和制霉菌素能與真菌胞膜上固醇類結(jié)合，酮康唑抑制真菌胞膜中固醇類的生物合成，均致細(xì)胞膜通透性增加。細(xì)菌胞膜缺乏固醇類，故作用于真菌的藥物對(duì)細(xì)菌無(wú)效。2.損傷細(xì)胞膜的功能,增加細(xì)胞膜的通透性遺傳學(xué)上把細(xì)菌耐藥性分為固有耐藥性和獲得耐藥性。有兩種機(jī)17氨基糖苷類——蛋白質(zhì)合成全過(guò)程抑制藥四環(huán)素類——30S亞基抑制藥氯霉素林可霉素類

50S亞基抑制藥大環(huán)內(nèi)酯類3.抑制蛋白質(zhì)的合成抗生素可影響細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，作用部位及作用時(shí)段各不相同。結(jié)果細(xì)菌蛋白質(zhì)合成受到干擾。氨基糖苷類——蛋白質(zhì)合成全過(guò)程抑制藥3.抑制蛋白質(zhì)的合成184.抑制核酸（DNA/RNA）合成喹諾酮類作用于DNA回旋酶，抑制細(xì)菌繁殖。利福平（RFP）與依賴DNA的RNA多聚酶結(jié)合，抑制mRNA的轉(zhuǎn)錄?；前奉愃幬锱c對(duì)氨基苯甲酸（PABA）的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶，使二氫葉酸合成減少，影響核酸的合成，抑制細(xì)菌繁殖?？股乜赏ㄟ^(guò)影響細(xì)菌核酸合成發(fā)揮抗菌作用。4.抑制核酸（DNA/RNA）合成喹諾酮類作用于DNA回旋酶19影響葉酸代謝(TMP)

TMP與磺胺藥合用(復(fù)方新諾明)有協(xié)同作用影響葉酸代謝(TMP)TMP與磺胺藥合用(復(fù)方新諾明)有協(xié)20抗菌藥物作用機(jī)制總結(jié)圖示抗菌藥物作用機(jī)制總結(jié)圖示21第二節(jié)細(xì)菌的耐藥機(jī)制一、細(xì)菌耐藥性的概念二、細(xì)菌耐藥性的遺傳機(jī)制三、細(xì)菌耐藥性的生化機(jī)制四、細(xì)菌耐藥性的防治原則第二節(jié)細(xì)菌的耐藥機(jī)制一、細(xì)菌耐藥性的概念22一、細(xì)菌耐藥性的概念細(xì)菌耐藥性（drugresistance）

亦稱抗藥性，是指細(xì)菌對(duì)某抗菌藥物（抗生素或消毒劑）的相對(duì)抵抗性。指病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)反復(fù)應(yīng)用的化學(xué)治療藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象。耐藥性的程度用某藥物對(duì)細(xì)菌的最小抑菌濃度（MIC）表示。臨床上有效藥物治療劑量在血清中濃度大于最小抑菌濃度稱為敏感，反之稱為耐藥。一、細(xì)菌耐藥性的概念細(xì)菌耐藥性（drugresistanc23Someofantibiotic-resistantbacteriaM.tuberculolsis

E.coliP.aeruginosaS.dysenteriaeS.pneumoniaeH.influenzaeN.gonorrhoeaeE.faecalis

AcinetobacterS.aureausSomeofantibiotic-resistantb24β內(nèi)酰胺抗生素可與細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白（penicillinbindingprotein,PBP）共價(jià)結(jié)合?？咕幬镒饔脵C(jī)制總結(jié)圖示由質(zhì)粒介導(dǎo)，其機(jī)制是通過(guò)羥基磷酸化、氨基乙?；螋然佘挣；饔茫瑢⑾鄳?yīng)的化學(xué)基團(tuán)結(jié)合到藥物分子上，使藥物的分子結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，失去抗菌作用。抗結(jié)核藥物利福平、異煙肼、乙胺丁醇、抗生素可通過(guò)影響細(xì)菌核酸合成發(fā)揮抗菌作用。(1)染色體突變所有的細(xì)菌群體都會(huì)發(fā)生自發(fā)的隨機(jī)突變，頻率很低，其中有些突變賦予細(xì)菌耐藥性。抗生素分子量小，低濃度就能發(fā)揮其生物活性，有天然和人工半合成兩類。TMP與磺胺藥合用(復(fù)方新諾明)有協(xié)同作用獲得耐藥性基因突變類型二、細(xì)菌耐藥性的遺傳機(jī)制⑥嚴(yán)格掌握抗菌藥物的局部應(yīng)用、預(yù)防應(yīng)用和聯(lián)合用藥，避免濫用。鈍化酶（modifiedenzyme）是耐藥菌株產(chǎn)生的、具有破壞或滅活抗菌藥物活性的某種酶，它通過(guò)水解或修飾作用破壞抗生素的結(jié)構(gòu)使其失去活性，如分解青霉素的酶或改變氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)的酶。指病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)反復(fù)應(yīng)用的化學(xué)治療藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象。細(xì)胞壁：特殊保護(hù)層紅霉素、螺旋霉素等。氨基糖苷類——蛋白質(zhì)合成全過(guò)程抑制藥抑制胞漿外交叉聯(lián)接過(guò)程（青霉素、頭孢菌素）β內(nèi)酰胺抗生素可與細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白（penicillinbindingprotein,PBP）共價(jià)結(jié)合。耐藥金黃色葡萄球菌通過(guò)增加對(duì)氨基苯甲酸產(chǎn)量，從而耐受磺胺類藥物的作用?？砂l(fā)生于染色體DNA、質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子等結(jié)構(gòu)基因,也可發(fā)生于某些調(diào)節(jié)基因。多肽類抗生素多粘菌素類、萬(wàn)古霉素、抗菌藥物的作用與細(xì)菌耐藥性的關(guān)系抗菌藥物的選擇壓力β內(nèi)酰胺抗生素可與細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白（penicill25遺傳學(xué)上把細(xì)菌耐藥性分為固有耐藥性和獲得耐藥性。

(一)固有耐藥（intrinsicresistance）固有耐藥性指細(xì)菌對(duì)某些抗菌藥物的天然不敏感。固有耐藥性細(xì)菌稱為天然耐藥性細(xì)菌，其耐藥基因來(lái)自親代，由細(xì)菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥性，存在于其染色體上，具有種屬特異性。如腸道桿菌對(duì)青霉素的耐藥，固有耐藥性始終如一并可預(yù)測(cè)。二、細(xì)菌耐藥性的遺傳機(jī)制遺傳學(xué)上把細(xì)菌耐藥性分為固有耐藥性和獲得耐藥性。26

獲得耐藥性指細(xì)菌DNA的改變導(dǎo)致其獲得耐藥性表型。耐藥性細(xì)菌的耐藥基因來(lái)源于基因突變或獲得新基因,作用方式為接合、轉(zhuǎn)導(dǎo)或轉(zhuǎn)化?？砂l(fā)生于染色體DNA、質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子等結(jié)構(gòu)基因,也可發(fā)生于某些調(diào)節(jié)基因。

在原先對(duì)藥物敏感的細(xì)菌群體中出現(xiàn)了對(duì)抗菌藥物的耐藥性，這是獲得耐藥性與固有耐藥性的重要區(qū)別。（二）獲得耐藥（acquiredresistance）

1.獲得耐藥性概念（二）獲得耐藥（acquiredresistance）27獲得耐藥性大多由質(zhì)粒介導(dǎo)，但亦可由染色體介導(dǎo)的耐藥性，如金葡菌對(duì)青霉素的耐藥。影響獲得耐藥性發(fā)生率有三個(gè)因素藥物使用的劑量、細(xì)菌耐藥的自發(fā)突變率和耐藥基因的轉(zhuǎn)移狀況。獲得耐藥性大多由質(zhì)粒介導(dǎo)，但亦可由染色體介導(dǎo)的耐28(1)染色體突變所有的細(xì)菌群體都會(huì)發(fā)生自發(fā)的隨機(jī)突變，頻率很低，其中有些突變賦予細(xì)菌耐藥性。(2)可傳遞的耐藥性（突變基因水平轉(zhuǎn)移方式接合、轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)化）

2.獲得耐藥性基因突變類型(1)染色體突變所有的細(xì)菌群體都會(huì)發(fā)生自發(fā)的隨機(jī)29接合：細(xì)胞間通過(guò)性菌毛相互溝通，將遺傳物質(zhì)如質(zhì)?；蛉旧|(zhì)DNA從供體菌轉(zhuǎn)移給受體菌。轉(zhuǎn)導(dǎo)：以噬菌體及其含有的質(zhì)粒DNA為媒介，介導(dǎo)供體菌耐藥基因轉(zhuǎn)移給受體菌內(nèi)。金葡菌、鏈球菌獲得耐藥。轉(zhuǎn)化：少數(shù)細(xì)菌可從周?chē)h(huán)境中攝入裸DNA，并摻入到細(xì)菌染色體中。接合：細(xì)胞間通過(guò)性菌毛相互溝通，將遺傳物30可傳遞耐藥性傳播的三種結(jié)構(gòu)形式R質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和整合子。①R質(zhì)粒的轉(zhuǎn)移細(xì)菌中廣泛存耐藥質(zhì)粒，質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性傳播在臨床上占有非常重要的地位。多數(shù)細(xì)菌的質(zhì)粒具有傳遞和遺傳交換能力,細(xì)菌質(zhì)粒能在細(xì)胞中自我復(fù)制,并隨細(xì)菌分裂穩(wěn)定地傳遞給后代，能在不同細(xì)菌間轉(zhuǎn)移。

耐藥基因轉(zhuǎn)移能依靠質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和整合子等可移動(dòng)的遺傳元件介導(dǎo)下，進(jìn)行傳播?？蓚鬟f耐藥性傳播的三種結(jié)構(gòu)形式R質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和整31②轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的耐藥性轉(zhuǎn)座子（transposon,Tn）又名跳躍基因，是比質(zhì)粒更小的DNA片段，可在染色體中跳躍，實(shí)現(xiàn)菌間基因轉(zhuǎn)移或交換，使結(jié)構(gòu)基因的產(chǎn)物大量增加，使宿主細(xì)胞失去對(duì)抗菌藥物的敏感性。③整合子（integron）與多重耐藥整合子是移動(dòng)性DNA序列，可捕獲外源基因并使之轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ苄曰虻谋磉_(dá)單位。整合子在細(xì)菌耐藥性的傳播和擴(kuò)散中起到重要的作用。同一類整合子可攜帶不同的耐藥基因盒，同一個(gè)耐藥基因又可出現(xiàn)在不同的整合子上，介導(dǎo)多重耐藥。②轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的耐藥性轉(zhuǎn)座子（transposo32細(xì)菌耐藥性課件33三、細(xì)菌耐藥性的生化機(jī)制細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制包括?鈍化酶的產(chǎn)生?藥物作用靶位的改變?抗菌藥物的滲透障礙?主動(dòng)外排機(jī)制?細(xì)菌自身代謝狀態(tài)改變等三、細(xì)菌耐藥性的生化機(jī)制細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制包括34（一）產(chǎn)生鈍化酶使抗菌藥物失效

鈍化酶（modifiedenzyme）是耐藥菌株產(chǎn)生的、具有破壞或滅活抗菌藥物活性的某種酶，它通過(guò)水解或修飾作用破壞抗生素的結(jié)構(gòu)使其失去活性，如分解青霉素的酶或改變氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)的酶。

（一）產(chǎn)生鈍化酶使抗菌藥物失效鈍化酶（mod35細(xì)菌耐藥性課件36細(xì)菌耐藥性課件37①內(nèi)酰胺酶特異性水解打開(kāi)藥物分子結(jié)構(gòu)中的β內(nèi)酰胺環(huán)，使其完全失去抗菌活性，又稱滅活酶（inactivatedenzyme），由染色體和質(zhì)粒介導(dǎo)。分青霉素型水解青霉素類；頭孢菌素型水解頭孢類和青霉素類。在G－桿菌中有兩種超廣譜β內(nèi)酰胺酶（extendedspectrumβlactamase,ESBL）和AmpCβ內(nèi)酰胺酶。重要的鈍化酶有以下幾種：

①內(nèi)酰胺酶重要的鈍化酶有以下幾種：38細(xì)菌耐藥性課件39②氨基糖苷類鈍化酶由質(zhì)粒介導(dǎo)，其機(jī)制是通過(guò)羥基磷酸化、氨基乙酰化或羧基腺苷?；饔茫瑢⑾鄳?yīng)的化學(xué)基團(tuán)結(jié)合到藥物分子上，使藥物的分子結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，失去抗菌作用。③氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶由質(zhì)粒編碼產(chǎn)生該酶，使氯霉素乙?；タ咕钚?。②氨基糖苷類鈍化酶40導(dǎo)致與抗生素結(jié)合的有效部位發(fā)生變異，影響藥物的結(jié)合，對(duì)抗生素不再敏感，這種改變使抗生素失去作用位點(diǎn)和親和力降低，但細(xì)菌的生理功能卻正常。如青霉素結(jié)合蛋白改變導(dǎo)致對(duì)β內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低導(dǎo)致耐藥。（二）藥物作用靶位的結(jié)構(gòu)和數(shù)量改變

——抗菌藥不易與細(xì)菌結(jié)合導(dǎo)致與抗生素結(jié)合的有效部位發(fā)生變異，影響藥物的結(jié)41（三）抗菌藥物的滲透障礙

——藥物不易進(jìn)入菌體內(nèi)

細(xì)菌細(xì)胞壁的障礙和/或外膜通透性的改變將嚴(yán)重影響抗生素進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)部到達(dá)作用靶位發(fā)揮抗菌效能，耐藥屏蔽也是耐藥的一種機(jī)制。如細(xì)菌生物被膜（bacterialbiofilm,BF）是細(xì)菌為適應(yīng)環(huán)境而形成的，可保護(hù)細(xì)菌逃逸抗菌藥物的殺傷作用。又如細(xì)胞膜上微孔缺失時(shí)，亞胺培南不能進(jìn)入胞內(nèi)而失去抗菌作用。銅綠假單胞菌對(duì)抗生素的通透性比其他G－菌差是該菌對(duì)多種抗生素固有耐藥的主要原因之一。（三）抗菌藥物的滲透障礙42（四）主動(dòng)外排機(jī)制——藥物被泵出菌體外

已發(fā)現(xiàn)數(shù)十種細(xì)菌外膜上有特殊的藥物主動(dòng)外排系統(tǒng)，藥物主動(dòng)外排使菌體內(nèi)抗菌藥濃度下降，難以發(fā)揮抗菌作用導(dǎo)致耐藥，主動(dòng)外排耐藥機(jī)制與細(xì)菌的多重耐藥性有關(guān)。主動(dòng)外排系統(tǒng)示意圖（四）主動(dòng)外排機(jī)制——藥物被泵出菌體外主動(dòng)外排系統(tǒng)示意圖43

1.改變代謝途徑細(xì)菌可通過(guò)改變代謝途徑逃避抗菌藥物作用，如呈休眠狀態(tài)的細(xì)菌或細(xì)菌營(yíng)養(yǎng)缺陷菌均可出現(xiàn)對(duì)多種抗生素耐藥。耐磺胺藥的細(xì)菌自身產(chǎn)生PABA或直接利用葉酸轉(zhuǎn)化為二氫葉酸。2.產(chǎn)生拮抗劑細(xì)菌也可以通過(guò)增加生產(chǎn)代謝頡頏劑來(lái)抑制抗生素，從而獲得耐藥性。耐藥金黃色葡萄球菌通過(guò)增加對(duì)氨基苯甲酸產(chǎn)量，從而耐受磺胺類藥物的作用。（五）其他1.改變代謝途徑細(xì)菌可通過(guò)改變代謝途徑逃避抗菌藥物作用44氨基糖苷類（aminoglycosides）抗結(jié)核藥物利福平、異煙肼、乙胺丁醇、已發(fā)現(xiàn)數(shù)十種細(xì)菌外膜上有特殊的藥物主動(dòng)外排系統(tǒng)，藥物主動(dòng)外排使菌體內(nèi)抗菌藥濃度下降，難以發(fā)揮抗菌作用導(dǎo)致耐藥，主動(dòng)外排耐藥機(jī)制與細(xì)菌的多重耐藥性有關(guān)。tuberculolsis大環(huán)內(nèi)酯類（macrolides）鞭毛：細(xì)胞運(yùn)動(dòng)器官dysenteriae第二節(jié)細(xì)菌的耐藥機(jī)制臨床上有效藥物治療劑量在血清中濃度大于最小抑菌濃度稱為敏感，反之稱為耐藥。TMP與磺胺藥合用(復(fù)方新諾明)有協(xié)同作用二、細(xì)菌耐藥性的遺傳機(jī)制鈍化酶（modifiedenzyme）是耐藥菌株產(chǎn)生的、具有破壞或滅活抗菌藥物活性的某種酶，它通過(guò)水解或修飾作用破壞抗生素的結(jié)構(gòu)使其失去活性，如分解青霉素的酶或改變氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)的酶。獲得耐藥性基因突變類型根據(jù)對(duì)病原菌的作用靶位，將抗生素的作用機(jī)制分為四類（表6-1）。細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制包括β內(nèi)酰胺類抗生素主要抑制肽聚糖合成所需的轉(zhuǎn)肽酶反應(yīng)，阻止肽聚糖鏈的交叉連結(jié)，使細(xì)菌無(wú)法形成堅(jiān)韌的細(xì)胞壁。轉(zhuǎn)導(dǎo)：以噬菌體及其含有的質(zhì)粒DNA為媒介，莢膜：保護(hù)層，增強(qiáng)致病力，抵抗吞噬。鏈霉素、慶大霉素又如細(xì)胞膜上微孔缺失時(shí)，亞胺培南不能進(jìn)入胞內(nèi)而失去抗菌作用。1.合理使用抗菌藥物

①制定抗生素用藥常規(guī)，教育醫(yī)務(wù)工作者和病人規(guī)范化用藥，供臨床選用抗菌藥物參考。

②嚴(yán)格根據(jù)適應(yīng)證選用藥物

③病人用藥前應(yīng)盡可能進(jìn)行病原學(xué)檢測(cè)，并進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，作為調(diào)整用藥的參考。

④按藥物的藥動(dòng)學(xué)特性，制定合理的用藥方案。⑤用藥療程應(yīng)盡量縮短，一種抗菌藥物可以控制的感染則不任意采用多種藥物聯(lián)合。⑥嚴(yán)格掌握抗菌藥物的局部應(yīng)用、預(yù)防應(yīng)用和聯(lián)合用藥，避免濫用。四、細(xì)菌耐藥性的防治原則氨基糖苷類（aminoglycosides）1.合理使用抗菌45G-菌與G+菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)比較圖整合子在細(xì)菌耐藥性的傳播和擴(kuò)散中起到重要的作用。導(dǎo)致與抗生素結(jié)合的有效部位發(fā)生變異，影響藥物的結(jié)合，對(duì)抗生素不再敏感，這種改變使抗生素失去作用位點(diǎn)和親和力降低，但細(xì)菌的生理功能卻正常。Acinetobacter抗結(jié)核藥物利福平、異煙肼、乙胺丁醇、②氨基糖苷類鈍化酶抗結(jié)核藥物利福平、異煙肼、乙胺丁醇、大環(huán)內(nèi)酯類（macrolides）抑制胞漿膜階段粘肽合成（萬(wàn)古霉素、桿菌肽）固有耐藥性細(xì)菌稱為天然耐藥性細(xì)菌，其耐藥基因來(lái)自親代，由細(xì)菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥性，存在于其染色體上，具有種屬特異性。產(chǎn)生拮抗劑細(xì)菌也可以通過(guò)增加生產(chǎn)代謝頡頏劑來(lái)抑制抗生素，從而獲得耐藥性。耐藥基因轉(zhuǎn)移能依靠質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和整合子等可移動(dòng)的遺傳元件介導(dǎo)下，進(jìn)行傳播。指對(duì)病原菌具有抑制或殺滅作用、用于預(yù)防和治療細(xì)菌性感染的藥物，包括抗生素（antibiotics）和化學(xué)合成的藥物?？股乜捎绊懠?xì)菌蛋白質(zhì)合成，作用部位及作用時(shí)段各不相同。鞭毛：細(xì)胞運(yùn)動(dòng)器官(1)染色體突變所有的細(xì)菌群體都會(huì)發(fā)生自發(fā)的隨機(jī)突變，頻率很低，其中有些突變賦予細(xì)菌耐藥性。核酸合成（喹諾酮、磺胺類）氯霉素類（chloramphenic）細(xì)胞壁：特殊保護(hù)層?頭孢菌素（cephalosporin）類頭孢唑啉等?？咕幬镒饔脵C(jī)制總結(jié)圖示大環(huán)內(nèi)酯類（macrolides）并摻入到細(xì)菌染色體中。固有耐藥性指細(xì)菌對(duì)某些抗菌藥物的天然不敏感。四環(huán)素、強(qiáng)力霉素等。?頭孢菌素（cephalosporin）類頭孢唑啉等。細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制包括抗菌藥物作用機(jī)制總結(jié)圖示嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度已發(fā)現(xiàn)數(shù)十種細(xì)菌外膜上有特殊的藥物主動(dòng)外排系統(tǒng)，藥物主動(dòng)外排使菌體內(nèi)抗菌藥濃度下降，難以發(fā)揮抗菌作用導(dǎo)致耐藥，主動(dòng)外排耐藥機(jī)制與細(xì)菌的多重耐藥性有關(guān)。②轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的耐藥性轉(zhuǎn)座子（transposon,Tn）又名跳躍基因，是比質(zhì)粒更小的DNA片段，可在染色體中跳躍，實(shí)現(xiàn)菌間基因轉(zhuǎn)移或交換，使結(jié)構(gòu)基因的產(chǎn)物大量增加，使宿主細(xì)胞失去對(duì)抗菌藥物的敏感性。耐藥金黃色葡萄球菌通過(guò)增加對(duì)氨基苯甲酸產(chǎn)量，從而耐受磺胺類藥物的作用。抑制胞漿膜階段粘肽合成（萬(wàn)古霉素、桿菌肽）抗菌藥物（antibacterialagents）（一）按抗菌藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)分類抑制蛋白質(zhì)合成（大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖甙類）耐藥性細(xì)菌的耐藥基因來(lái)源于基因突變或獲得新基因,作用方式為接合、轉(zhuǎn)導(dǎo)或轉(zhuǎn)化。臨床上有效藥物治療劑量在血清中濃度大于最小抑菌濃度稱為敏感，反之稱為耐藥。氯霉素類（chloramphenic）TMP與磺胺藥合用(復(fù)方新諾明)有協(xié)同作用

2.嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度

對(duì)耐藥菌感染的患者應(yīng)予隔離，防止耐藥菌的交叉感染。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)定期檢查帶菌情況，以免傳播醫(yī)院內(nèi)感染。G-菌與G+菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)比較圖大環(huán)內(nèi)酯類（macrolide46細(xì)菌耐藥性細(xì)菌耐藥性47優(yōu)選細(xì)菌耐藥性優(yōu)選細(xì)菌耐藥性48第一節(jié)

抗菌藥物的種類及其作用機(jī)制第一節(jié)

抗菌藥物的種類及其作用機(jī)制49一、抗菌藥物概念1.抗菌藥物（antibacterialagents）指對(duì)病原菌具有抑制或殺滅作用、用于預(yù)防和治療細(xì)菌性感染的藥物，包括抗生素（antibiotics）和化學(xué)合成的藥物。2.抗生素（antibioticagents）微生物在其代謝過(guò)程中產(chǎn)生的能殺滅或抑制其它特異病原微生物的產(chǎn)物?？股胤肿恿啃。蜐舛染湍馨l(fā)揮其生物活性，有天然和人工半合成兩類。一、抗菌藥物概念50二、抗菌藥物的種類（一）按抗菌藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)分類1.β內(nèi)酰胺類（βlactam）化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有β內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。β內(nèi)酰胺抗生素分子側(cè)鏈的組成形式多樣，形成了抗菌譜不同、臨床藥理學(xué)特性各異的多種不同β內(nèi)酰胺抗生素。包括

二、抗菌藥物的種類51?青霉素（penicillin）類青霉素G、甲氧西林等。?頭孢菌素（cephalosporin）類頭孢唑啉等。?頭霉素如頭孢西丁。?單環(huán)β內(nèi)酰胺類如氨曲南。?碳青霉素烯類亞胺培南與西司他丁合用稱泰能。?β內(nèi)酰胺酶抑制劑如舒巴坦棒酸使酶失活。?青霉素（penicillin）類青霉素G、甲氧西林等。522.大環(huán)內(nèi)酯類（macrolides）

紅霉素、螺旋霉素等。3.氨基糖苷類（aminoglycosides）

鏈霉素、慶大霉素4.四環(huán)素類（tetracycline）

四環(huán)素、強(qiáng)力霉素等。5.氯霉素類（chloramphenic）

包括氯霉素、甲砜霉素。2.大環(huán)內(nèi)酯類（macrolides）536.化學(xué)合成的抗菌藥物磺胺類磺胺嘧啶（SD）、復(fù)方新諾明（SMZco）等。喹諾酮（fluroqinolone）類包括氟哌酸、環(huán)丙沙星等。7.其他抗結(jié)核藥物利福平、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等。多肽類抗生素多粘菌素類、萬(wàn)古霉素、桿菌肽、林可霉素和克林霉素等。6.化學(xué)合成的抗菌藥物54（二）按生物來(lái)源分類

1.細(xì)菌產(chǎn)生的抗生素如多粘菌素和桿菌肽。

2.真菌產(chǎn)生的抗生素如青霉素及頭孢菌素，現(xiàn)在多用其半合成產(chǎn)物。

3.放線菌產(chǎn)生的抗生素放線菌是生產(chǎn)抗生素的主要來(lái)源。其中鏈霉菌和小單孢菌產(chǎn)生的抗生素最多。常見(jiàn)的抗生素包括鏈霉素、卡那霉素、四環(huán)素、紅霉素、兩性霉素B等。（二）按生物來(lái)源分類55根據(jù)對(duì)病原菌的作用靶位，將抗生素的作用機(jī)制分為四類（表6-1）。

1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成

2.影響胞漿膜通透性（多粘菌素）

3.抑制蛋白質(zhì)合成（大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖甙類）

4.抑制核酸代謝：葉酸代謝；核酸合成（喹諾酮、磺胺類）三、抗菌藥物的作用機(jī)制根據(jù)對(duì)病原菌的作用靶位，將抗生素的作用機(jī)制分為四56TMP與磺胺藥合用(復(fù)方新諾明)有協(xié)同作用抗菌藥物作用機(jī)制總結(jié)圖示TMP與磺胺藥合用(復(fù)方新諾明)有協(xié)同作用（二）藥物作用靶位的結(jié)構(gòu)和數(shù)量改變并摻入到細(xì)菌染色體中。TMP與磺胺藥合用(復(fù)方新諾明)有協(xié)同作用（一）按抗菌藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)分類?頭孢菌素（cephalosporin）類頭孢唑啉等。性菌毛和質(zhì)粒：形成遺傳耐藥和變異的部分。接合：細(xì)胞間通過(guò)性菌毛相互溝通，將遺傳物轉(zhuǎn)導(dǎo)：以噬菌體及其含有的質(zhì)粒DNA為媒介，桿菌肽、林可霉素和克林霉素等?？股乜赏ㄟ^(guò)影響細(xì)菌核酸合成發(fā)揮抗菌作用。指病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)反復(fù)應(yīng)用的化學(xué)治療藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象。細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制包括四環(huán)素、強(qiáng)力霉素等。表6-1抗菌藥物的主要作用部位喹諾酮類林可霉素類氨基糖苷類酮康唑環(huán)絲氨酸利福平紅霉素制霉菌素桿菌肽甲氧芐胺嘧啶四環(huán)素類兩性霉素B萬(wàn)古霉素磺胺藥氯霉素多粘菌素類β-內(nèi)酰胺類核酸合成細(xì)胞蛋白合成細(xì)胞膜滲透性細(xì)胞壁TMP與磺胺藥合用(復(fù)方新諾明)有協(xié)同作用表6-1抗菌藥57細(xì)菌結(jié)構(gòu)與抗菌藥物

莢膜：保護(hù)層，增強(qiáng)致病力，抵抗吞噬。細(xì)胞壁：特殊保護(hù)層鞭毛：細(xì)胞運(yùn)動(dòng)器官性菌毛和質(zhì)粒：形成遺傳耐藥和變異的部分。核糖體：合成蛋白質(zhì)細(xì)菌結(jié)構(gòu)與抗菌藥物58

G-菌與G+菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)比較圖G-菌G-菌與G+菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)比較圖G-菌59G+菌G+菌60抑制胞漿外交叉聯(lián)接過(guò)程（青霉素、頭孢菌素）抑制胞漿膜階段粘肽合成（萬(wàn)古霉素、桿菌肽）抑制胞漿內(nèi)粘肽前體的形成(磷霉素、環(huán)絲氨酸）1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成抑制胞漿外交叉聯(lián)接過(guò)程（青霉素、頭孢菌素）1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁61β內(nèi)酰胺類抗生素主要抑制肽聚糖合成所需的轉(zhuǎn)肽酶反應(yīng)，阻止肽聚糖鏈的交叉連結(jié)，使細(xì)菌無(wú)法形成堅(jiān)韌的細(xì)胞壁。β內(nèi)酰胺抗生素可與細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白（penicillinbindingprotein,PBP）共價(jià)結(jié)合。該蛋白質(zhì)是青霉素作用的主要靶位，當(dāng)PBPs與青霉素結(jié)合后，導(dǎo)致了肽聚糖合成受阻?？梢砸种妻D(zhuǎn)肽酶活性，使細(xì)菌的細(xì)胞壁形成受阻。細(xì)菌一旦失去細(xì)胞壁的保護(hù)作用，在相對(duì)低滲環(huán)境中會(huì)變形、裂解而死亡。β內(nèi)酰胺類抗生素主要抑制肽聚糖合成所需的轉(zhuǎn)肽酶反62遺傳學(xué)上把細(xì)菌耐藥性分為固有耐藥性和獲得耐藥性。已發(fā)現(xiàn)數(shù)十種細(xì)菌外膜上有特殊的藥物主動(dòng)外排系統(tǒng)，藥物主動(dòng)外排使菌體內(nèi)抗菌藥濃度下降，難以發(fā)揮抗菌作用導(dǎo)致耐藥，主動(dòng)外排耐藥機(jī)制與細(xì)菌的多重耐藥性有關(guān)。如青霉素結(jié)合蛋白改變導(dǎo)致對(duì)β內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低導(dǎo)致耐藥。大環(huán)內(nèi)酯類（macrolides）指對(duì)病原菌具有抑制或殺滅作用、用于預(yù)防和治療細(xì)菌性感染的藥物，包括抗生素（antibiotics）和化學(xué)合成的藥物。抗菌藥物作用機(jī)制總結(jié)圖示可發(fā)生于染色體DNA、質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子等結(jié)構(gòu)基因,也可發(fā)生于某些調(diào)節(jié)基因。β內(nèi)酰胺抗生素可與細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白（penicillinbindingprotein,PBP）共價(jià)結(jié)合。固有耐藥性指細(xì)菌對(duì)某些抗菌藥物的天然不敏感。抑制胞漿膜階段粘肽合成（萬(wàn)古霉素、桿菌肽）細(xì)菌胞膜缺乏固醇類，故作用于真菌的藥物對(duì)細(xì)菌無(wú)效。細(xì)菌胞膜缺乏固醇類，故作用于真菌的藥物對(duì)細(xì)菌無(wú)效。酸、環(huán)丙沙星等。②嚴(yán)格根據(jù)適應(yīng)證選用藥物臨床上有效藥物治療劑量在血清中濃度大于最小抑菌濃度稱為敏感，反之稱為耐藥?？蓚鬟f耐藥性傳播的三種結(jié)構(gòu)形式R質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和整合子。Acinetobacter整合子在細(xì)菌耐藥性的傳播和擴(kuò)散中起到重要的作用。④按藥物的藥動(dòng)學(xué)特性，制定合理的用藥方案。有兩種機(jī)制①某些抗生素分子（如多粘菌素類）呈兩極性，親水端與細(xì)胞膜蛋白質(zhì)部分結(jié)合，親脂端與細(xì)胞膜內(nèi)磷脂結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)菌胞膜裂開(kāi)，胞內(nèi)成分外漏，細(xì)菌死亡。②兩性霉素B和制霉菌素能與真菌胞膜上固醇類結(jié)合，酮康唑抑制真菌胞膜中固醇類的生物合成，均致細(xì)胞膜通透性增加。細(xì)菌胞膜缺乏固醇類，故作用于真菌的藥物對(duì)細(xì)菌無(wú)效。2.損傷細(xì)胞膜的功能,增加細(xì)胞膜的通透性遺傳學(xué)上把細(xì)菌耐藥性分為固有耐藥性和獲得耐藥性。有兩種機(jī)63氨基糖苷類——蛋白質(zhì)合成全過(guò)程抑制藥四環(huán)素類——30S亞基抑制藥氯霉素林可霉素類

50S亞基抑制藥大環(huán)內(nèi)酯類3.抑制蛋白質(zhì)的合成抗生素可影響細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，作用部位及作用時(shí)段各不相同。結(jié)果細(xì)菌蛋白質(zhì)合成受到干擾。氨基糖苷類——蛋白質(zhì)合成全過(guò)程抑制藥3.抑制蛋白質(zhì)的合成644.抑制核酸（DNA/RNA）合成喹諾酮類作用于DNA回旋酶，抑制細(xì)菌繁殖。利福平（RFP）與依賴DNA的RNA多聚酶結(jié)合，抑制mRNA的轉(zhuǎn)錄。磺胺類藥物與對(duì)氨基苯甲酸（PABA）的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶，使二氫葉酸合成減少，影響核酸的合成，抑制細(xì)菌繁殖?？股乜赏ㄟ^(guò)影響細(xì)菌核酸合成發(fā)揮抗菌作用。4.抑制核酸（DNA/RNA）合成喹諾酮類作用于DNA回旋酶65影響葉酸代謝(TMP)

TMP與磺胺藥合用(復(fù)方新諾明)有協(xié)同作用影響葉酸代謝(TMP)TMP與磺胺藥合用(復(fù)方新諾明)有協(xié)66抗菌藥物作用機(jī)制總結(jié)圖示抗菌藥物作用機(jī)制總結(jié)圖示67第二節(jié)細(xì)菌的耐藥機(jī)制一、細(xì)菌耐藥性的概念二、細(xì)菌耐藥性的遺傳機(jī)制三、細(xì)菌耐藥性的生化機(jī)制四、細(xì)菌耐藥性的防治原則第二節(jié)細(xì)菌的耐藥機(jī)制一、細(xì)菌耐藥性的概念68一、細(xì)菌耐藥性的概念細(xì)菌耐藥性（drugresistance）

亦稱抗藥性，是指細(xì)菌對(duì)某抗菌藥物（抗生素或消毒劑）的相對(duì)抵抗性。指病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)反復(fù)應(yīng)用的化學(xué)治療藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象。耐藥性的程度用某藥物對(duì)細(xì)菌的最小抑菌濃度（MIC）表示。臨床上有效藥物治療劑量在血清中濃度大于最小抑菌濃度稱為敏感，反之稱為耐藥。一、細(xì)菌耐藥性的概念細(xì)菌耐藥性（drugresistanc69Someofantibiotic-resistantbacteriaM.tuberculolsis

E.coliP.aeruginosaS.dysenteriaeS.pneumoniaeH.influenzaeN.gonorrhoeaeE.faecalis

AcinetobacterS.aureausSomeofantibiotic-resistantb70β內(nèi)酰胺抗生素可與細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白（penicillinbindingprotein,PBP）共價(jià)結(jié)合?？咕幬镒饔脵C(jī)制總結(jié)圖示由質(zhì)粒介導(dǎo)，其機(jī)制是通過(guò)羥基磷酸化、氨基乙?；螋然佘挣；饔?，將相應(yīng)的化學(xué)基團(tuán)結(jié)合到藥物分子上，使藥物的分子結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，失去抗菌作用?？菇Y(jié)核藥物利福平、異煙肼、乙胺丁醇、抗生素可通過(guò)影響細(xì)菌核酸合成發(fā)揮抗菌作用。(1)染色體突變所有的細(xì)菌群體都會(huì)發(fā)生自發(fā)的隨機(jī)突變，頻率很低，其中有些突變賦予細(xì)菌耐藥性?？股胤肿恿啃?，低濃度就能發(fā)揮其生物活性，有天然和人工半合成兩類。TMP與磺胺藥合用(復(fù)方新諾明)有協(xié)同作用獲得耐藥性基因突變類型二、細(xì)菌耐藥性的遺傳機(jī)制⑥嚴(yán)格掌握抗菌藥物的局部應(yīng)用、預(yù)防應(yīng)用和聯(lián)合用藥，避免濫用。鈍化酶（modifiedenzyme）是耐藥菌株產(chǎn)生的、具有破壞或滅活抗菌藥物活性的某種酶，它通過(guò)水解或修飾作用破壞抗生素的結(jié)構(gòu)使其失去活性，如分解青霉素的酶或改變氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)的酶。指病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)反復(fù)應(yīng)用的化學(xué)治療藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象。細(xì)胞壁：特殊保護(hù)層紅霉素、螺旋霉素等。氨基糖苷類——蛋白質(zhì)合成全過(guò)程抑制藥抑制胞漿外交叉聯(lián)接過(guò)程（青霉素、頭孢菌素）β內(nèi)酰胺抗生素可與細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白（penicillinbindingprotein,PBP）共價(jià)結(jié)合。耐藥金黃色葡萄球菌通過(guò)增加對(duì)氨基苯甲酸產(chǎn)量，從而耐受磺胺類藥物的作用?？砂l(fā)生于染色體DNA、質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子等結(jié)構(gòu)基因,也可發(fā)生于某些調(diào)節(jié)基因。多肽類抗生素多粘菌素類、萬(wàn)古霉素、抗菌藥物的作用與細(xì)菌耐藥性的關(guān)系抗菌藥物的選擇壓力β內(nèi)酰胺抗生素可與細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白（penicill71遺傳學(xué)上把細(xì)菌耐藥性分為固有耐藥性和獲得耐藥性。

(一)固有耐藥（intrinsicresistance）固有耐藥性指細(xì)菌對(duì)某些抗菌藥物的天然不敏感。固有耐藥性細(xì)菌稱為天然耐藥性細(xì)菌，其耐藥基因來(lái)自親代，由細(xì)菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥性，存在于其染色體上，具有種屬特異性。如腸道桿菌對(duì)青霉素的耐藥，固有耐藥性始終如一并可預(yù)測(cè)。二、細(xì)菌耐藥性的遺傳機(jī)制遺傳學(xué)上把細(xì)菌耐藥性分為固有耐藥性和獲得耐藥性。72

獲得耐藥性指細(xì)菌DNA的改變導(dǎo)致其獲得耐藥性表型。耐藥性細(xì)菌的耐藥基因來(lái)源于基因突變或獲得新基因,作用方式為接合、轉(zhuǎn)導(dǎo)或轉(zhuǎn)化?？砂l(fā)生于染色體DNA、質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子等結(jié)構(gòu)基因,也可發(fā)生于某些調(diào)節(jié)基因。

在原先對(duì)藥物敏感的細(xì)菌群體中出現(xiàn)了對(duì)抗菌藥物的耐藥性，這是獲得耐藥性與固有耐藥性的重要區(qū)別。（二）獲得耐藥（acquiredresistance）

1.獲得耐藥性概念（二）獲得耐藥（acquiredresistance）73獲得耐藥性大多由質(zhì)粒介導(dǎo)，但亦可由染色體介導(dǎo)的耐藥性，如金葡菌對(duì)青霉素的耐藥。影響獲得耐藥性發(fā)生率有三個(gè)因素藥物使用的劑量、細(xì)菌耐藥的自發(fā)突變率和耐藥基因的轉(zhuǎn)移狀況。獲得耐藥性大多由質(zhì)粒介導(dǎo)，但亦可由染色體介導(dǎo)的耐74(1)染色體突變所有的細(xì)菌群體都會(huì)發(fā)生自發(fā)的隨機(jī)突變，頻率很低，其中有些突變賦予細(xì)菌耐藥性。(2)可傳遞的耐藥性（突變基因水平轉(zhuǎn)移方式接合、轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)化）

2.獲得耐藥性基因突變類型(1)染色體突變所有的細(xì)菌群體都會(huì)發(fā)生自發(fā)的隨機(jī)75接合：細(xì)胞間通過(guò)性菌毛相互溝通，將遺傳物質(zhì)如質(zhì)?；蛉旧|(zhì)DNA從供體菌轉(zhuǎn)移給受體菌。轉(zhuǎn)導(dǎo)：以噬菌體及其含有的質(zhì)粒DNA為媒介，介導(dǎo)供體菌耐藥基因轉(zhuǎn)移給受體菌內(nèi)。金葡菌、鏈球菌獲得耐藥。轉(zhuǎn)化：少數(shù)細(xì)菌可從周?chē)h(huán)境中攝入裸DNA，并摻入到細(xì)菌染色體中。接合：細(xì)胞間通過(guò)性菌毛相互溝通，將遺傳物76可傳遞耐藥性傳播的三種結(jié)構(gòu)形式R質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和整合子。①R質(zhì)粒的轉(zhuǎn)移細(xì)菌中廣泛存耐藥質(zhì)粒，質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性傳播在臨床上占有非常重要的地位。多數(shù)細(xì)菌的質(zhì)粒具有傳遞和遺傳交換能力,細(xì)菌質(zhì)粒能在細(xì)胞中自我復(fù)制,并隨細(xì)菌分裂穩(wěn)定地傳遞給后代，能在不同細(xì)菌間轉(zhuǎn)移。

耐藥基因轉(zhuǎn)移能依靠質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和整合子等可移動(dòng)的遺傳元件介導(dǎo)下，進(jìn)行傳播?？蓚鬟f耐藥性傳播的三種結(jié)構(gòu)形式R質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和整77②轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的耐藥性轉(zhuǎn)座子（transposon,Tn）又名跳躍基因，是比質(zhì)粒更小的DNA片段，可在染色體中跳躍，實(shí)現(xiàn)菌間基因轉(zhuǎn)移或交換，使結(jié)構(gòu)基因的產(chǎn)物大量增加，使宿主細(xì)胞失去對(duì)抗菌藥物的敏感性。③整合子（integron）與多重耐藥整合子是移動(dòng)性DNA序列，可捕獲外源基因并使之轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ苄曰虻谋磉_(dá)單位。整合子在細(xì)菌耐藥性的傳播和擴(kuò)散中起到重要的作用。同一類整合子可攜帶不同的耐藥基因盒，同一個(gè)耐藥基因又可出現(xiàn)在不同的整合子上，介導(dǎo)多重耐藥。②轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的耐藥性轉(zhuǎn)座子（transposo78細(xì)菌耐藥性課件79三、細(xì)菌耐藥性的生化機(jī)制細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制包括?鈍化酶的產(chǎn)生?藥物作用靶位的改變?抗菌藥物的滲透障礙?主動(dòng)外排機(jī)制?細(xì)菌自身代謝狀態(tài)改變等三、細(xì)菌耐藥性的生化機(jī)制細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制包括80（一）產(chǎn)生鈍化酶使抗菌藥物失效

鈍化酶（modifiedenzyme）是耐藥菌株產(chǎn)生的、具有破壞或滅活抗菌藥物活性的某種酶，它通過(guò)水解或修飾作用破壞抗生素的結(jié)構(gòu)使其失去活性，如分解青霉素的酶或改變氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)的酶。

（一）產(chǎn)生鈍化酶使抗菌藥物失效鈍化酶（mod81細(xì)菌耐藥性課件82細(xì)菌耐藥性課件83①內(nèi)酰胺酶特異性水解打開(kāi)藥物分子結(jié)構(gòu)中的β內(nèi)酰胺環(huán)，使其完全失去抗菌活性，又稱滅活酶（inactivatedenzyme），由染色體和質(zhì)粒介導(dǎo)。分青霉素型水解青霉素類；頭孢菌素型水解頭孢類和青霉素類。在G－桿菌中有兩種超廣譜β內(nèi)酰胺酶（extendedspectrumβlactamase,ESBL）和AmpCβ內(nèi)酰胺酶。重要的鈍化酶有以下幾種：

①內(nèi)酰胺酶重要的鈍化酶有以下幾種：84細(xì)菌耐藥性課件85②氨基糖苷類鈍化酶由質(zhì)粒介導(dǎo)，其機(jī)制是通過(guò)羥基磷酸化、氨基乙?；螋然佘挣；饔?，將相應(yīng)的化學(xué)基團(tuán)結(jié)合到藥物分子上，使藥物的分子結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，失去抗菌作用。③氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶由質(zhì)粒編碼產(chǎn)生該酶，使氯霉素乙?；タ咕钚?。②氨基糖苷類鈍化酶86導(dǎo)致與抗生素結(jié)合的有效部位發(fā)生變異，影響藥物的結(jié)合，對(duì)抗生素不再敏感，這種改變使抗生素失去作用位點(diǎn)和親和力降低，但細(xì)菌的生理功能卻正常。如青霉素結(jié)合蛋白改變導(dǎo)致對(duì)β內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低導(dǎo)致耐藥。（二）藥物作用靶位的結(jié)構(gòu)和數(shù)量改變

——抗菌藥不易與細(xì)菌結(jié)合導(dǎo)致與抗生素結(jié)合的有效部位發(fā)生變異，影響藥物的結(jié)87（三）抗菌藥物的滲透障礙

——藥物不易進(jìn)入菌體內(nèi)

細(xì)菌細(xì)胞壁的障礙和/或外膜通透性的改變將嚴(yán)重影響抗生素進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)部到達(dá)作用靶位發(fā)揮抗菌效能，耐藥屏蔽也是耐藥的一種機(jī)制。如細(xì)菌生物被膜（bacterialbiofilm,BF）是細(xì)菌為適應(yīng)環(huán)境而形成的，可保護(hù)細(xì)菌逃逸抗菌藥物的殺傷作用。又如細(xì)胞膜上微孔缺失時(shí)，亞胺培南不能進(jìn)入胞內(nèi)而失去抗菌作用。銅綠假單胞菌對(duì)抗生素的通透性比其他G－菌差是該菌對(duì)多種抗生素固有耐藥的主要原因之一。（三）抗菌藥物的滲透障礙88（四）主動(dòng)外排機(jī)制——藥物被泵出菌體外

已發(fā)現(xiàn)數(shù)十種細(xì)菌外膜上有特殊的藥物主動(dòng)外排系統(tǒng)，藥物主動(dòng)外排使菌體內(nèi)抗菌藥濃度下降，難以發(fā)揮抗菌作用導(dǎo)致耐藥，主動(dòng)外排耐藥機(jī)制與細(xì)菌的多重耐藥性有關(guān)。主動(dòng)外排系統(tǒng)示意圖（四）主動(dòng)外排機(jī)制——藥物被泵出菌體外主動(dòng)外排系統(tǒng)示意圖89

1.改變代謝途徑細(xì)菌可通過(guò)改變代謝途徑逃避抗菌藥物作用，如呈休眠狀態(tài)的細(xì)菌或細(xì)菌營(yíng)養(yǎng)缺陷菌均可出現(xiàn)對(duì)多種抗生素耐藥。耐磺胺藥的細(xì)菌自身產(chǎn)生PABA或直接利用葉酸轉(zhuǎn)化為二氫葉酸。2.產(chǎn)生拮抗劑細(xì)菌也可以通過(guò)增加生產(chǎn)代謝頡頏劑來(lái)抑制抗生素，從而獲得耐藥性。耐藥金黃色葡萄球菌通過(guò)增加對(duì)氨基苯甲酸產(chǎn)量，從而耐受磺胺類藥物的作用。（五）其他1.改變代謝途徑細(xì)菌可通過(guò)改變代謝途徑逃避抗菌藥物作用90氨基糖苷類（aminoglycosides）抗結(jié)核藥物利福平、異煙肼、乙胺丁醇、已發(fā)現(xiàn)數(shù)