喹諾酮類抗菌藥XXXX

喹諾酮類抗菌藥崔敏

2013-4-25

41235內(nèi)容介紹喹諾酮類抗菌藥概述喹諾酮類抗菌藥共性我院常用氟喹諾酮類藥物我國對喹諾酮類抗菌藥的管理不合理處方舉例概述喹諾酮市場2010年喹諾酮類藥超過目前銷路最好的頭孢菌素類，成為抗菌藥物市場中增長最快的一類藥物，占世界抗感染藥物市場的18.5%，平均年增長率7%。

2009年國內(nèi)抗感染藥市場

2009國內(nèi)22個(gè)城市樣本醫(yī)院抗感染類藥品以24.3%的份額居各類藥品銷售的第一位。其中，喹諾酮類銷售金額為16.08億元，是居頭孢菌素和青霉素之后的第三大類抗感染藥物，占9.15%的份額。發(fā)病2h后外院本院

喹諾酮類（quinolones）抗菌藥是指人工合成的含4-喹諾酮（或稱吡酮酸）母核的一類藥物。

“沙星”定義與其它抗菌藥無交叉耐藥性繁殖期殺菌劑不良反應(yīng)少穩(wěn)定性好劑型多樣抗菌譜廣抗菌力強(qiáng)口服吸收好組織濃度高特點(diǎn)退市發(fā)展史萘啶酸1964第一代1970s吡哌酸第二代1994Levofloxacin

左氧氟沙星司帕沙星1997曲伐沙星格帕沙星1985替馬沙星19861992氧氟沙星Norfloxacin諾氟沙星1984第一個(gè)氟喹諾酮類藥物環(huán)丙沙星依諾沙星1993第三代第四代帕珠沙星吉米沙星加雷沙星西他沙星加替沙星克林沙星2000sMoxifloxacin

莫西沙星1999

藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)抗菌譜抗菌強(qiáng)度臨床應(yīng)用現(xiàn)狀第一代血藥濃度低組織濃度低大多數(shù)G－菌＋泌尿道感染已淘汰第二代血藥濃度低尿藥濃度高大多數(shù)G－菌、部分G＋菌、銅綠＋＋腸道感染尿路感染較少應(yīng)用第三代血藥濃度高組織分布廣半衰期長G－、G＋、銅綠、衣原體、支原體、軍團(tuán)菌、分枝桿菌＋＋＋廣泛廣泛應(yīng)用第四代吸收快組織分布廣半衰期長G－、G＋、銅綠、衣原體、支原體、軍團(tuán)菌、分枝桿菌、厭氧菌＋＋＋＋廣泛廣泛應(yīng)用四代喹諾酮藥物比較喹諾酮類抗菌藥共性構(gòu)效關(guān)系基本結(jié)構(gòu)：4-喹諾酮（或稱吡酮酸）母核甲基哌嗪環(huán)(氧氟、左氧)F、中樞滲透性哌嗪環(huán)（環(huán)丙）抗菌活性(銅綠、金葡)環(huán)丙基（環(huán)丙、莫西、加替）抗菌活性（非典型病原體）活性所必需基團(tuán)抗G+菌活性：OH<F<Cl<OCH3<NH<CH3抗菌活性增強(qiáng)甲氧基（莫西、加替）抗菌活性（厭氧菌）與旋轉(zhuǎn)酶的結(jié)合力13456光毒性和遺傳傳毒性：CH3>H>NH2與茶堿相互作用、遺傳毒性金屬離子鰲和作用與GABA的結(jié)合與茶堿相互作用光毒性：F>Cl>N>H>OMe（司帕、洛美光敏反應(yīng)）各取代基與毒毒性的關(guān)系13456加分減分濃度依賴性廣譜殺菌藥抗菌作用取決決于峰濃度，，隨藥物濃度增增加，抗菌作作用增強(qiáng)Cmax/MIC＞10AUC/MIC≥125對多數(shù)G－菌有強(qiáng)效。某些品種對G＋菌、厭氧菌、、結(jié)核桿菌、、軍團(tuán)菌、衣衣原體、支原原體也有較強(qiáng)強(qiáng)作用。G＋菌：莫西＞加替＞＞左氧＞環(huán)丙丙厭氧氧菌菌：：莫莫西西＝＝加加替替＞＞左左氧氧＞＞環(huán)環(huán)丙丙抗菌菌作作用用AUC/MIC與療療效效的的關(guān)關(guān)系系抑制制細(xì)細(xì)菌菌拓?fù)鋼洚惍悩?gòu)構(gòu)酶酶II(DNA回旋旋酶酶)抑制制細(xì)細(xì)菌菌拓?fù)鋼洚惍悩?gòu)構(gòu)酶酶IV其它它DNA回旋旋酶酶使使DNA保持持高高度度卷卷緊緊狀狀態(tài)態(tài)，，G－菌拓?fù)鋼洚惍悩?gòu)構(gòu)酶酶IV負(fù)責(zé)責(zé)將將子子代代的的DNA解環(huán)環(huán)，，G＋菌作用用機(jī)機(jī)制制—抑制制細(xì)細(xì)菌菌DNA合成成抑制制細(xì)細(xì)菌菌RNA及蛋蛋白白質(zhì)質(zhì)合合成成，，誘誘導(dǎo)導(dǎo)菌菌體體DNA錯(cuò)誤誤復(fù)復(fù)制制，，抗抗菌菌后后效效應(yīng)應(yīng)（（PAE））拓?fù)鋼洚惍悩?gòu)構(gòu)酶酶IV(parC,parE)拓?fù)鋼洚惍悩?gòu)構(gòu)酶酶II(gyrA,gyrB)左氧氟沙星作用用機(jī)機(jī)制制口服吸收良好，F(xiàn)e2＋

、Ca2＋、Mg2＋影響吸收吸收血漿蛋白結(jié)合率低（14-30%），分布廣、組織濃度高分布經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)氧化代謝大多數(shù)藥物主要經(jīng)腎臟排出，腎功能減退時(shí)需調(diào)整劑量排泄多數(shù)半衰期較長（5-7h，甚至10+h），可qd給藥半衰期體內(nèi)內(nèi)過過程程泌尿尿生生殖殖道道感感染染呼吸吸系系統(tǒng)統(tǒng)感感染染消化化系系統(tǒng)統(tǒng)感感染染其它它感感染染多重重耐耐藥藥的的銅銅綠綠假假單單胞胞菌菌感感染染－－環(huán)環(huán)丙丙沙沙星星包括括成成人人患患者者傷寒寒沙沙門門菌菌的的治治療療骨骼骼系系統(tǒng)統(tǒng)感感染染、、皮皮膚膚軟軟組組織織感感染染、、敗敗血血癥癥等等廣左氧氧、、氧氧氟氟、、環(huán)環(huán)丙丙－－TB左氧氧、、莫莫西西－－非非典典型型病病原原體體臨床床應(yīng)應(yīng)用用天然耐藥率極低，但后天耐藥發(fā)展迅速本類藥物間有交叉耐藥與其他類抗菌藥無交叉耐藥常見耐藥菌：大腸、金葡、銅綠、腸球耐藥藥性性衛(wèi)生生部部全全國國細(xì)細(xì)菌菌耐耐藥藥監(jiān)監(jiān)測測網(wǎng)網(wǎng)對對大大腸腸埃埃希希菌菌的的耐耐藥藥率率監(jiān)監(jiān)測測時(shí)間醫(yī)院數(shù)

環(huán)丙沙星左氧氟沙星莫西沙星2002-2003年-59.6%51.5%39.6%2004-2005年20家64.9%56.7%55.7%2006-2007年84家71.3%*67.2%*-*個(gè)個(gè)別別省省市市對對環(huán)環(huán)丙丙沙沙星星的的耐耐藥藥率率高高于于80%，對對左左氧氧氟氟沙沙星星的的耐耐藥藥率率接接近近80%2013年第第一一季季度度我院分分離率率前三三位G+菌和G-菌對FQs耐藥率率63.7%大腸埃希菌菌藥物金黃色色葡萄球球菌糞腸球菌屎腸球菌銅綠假單胞胞菌鮑曼不不動(dòng)桿桿菌環(huán)丙沙沙星31.7%86.3%左氧氟氟沙星星65.4%40%70.8%耐藥機(jī)機(jī)制1靶位改變主要靶位的點(diǎn)突變可使ＭＩＣ上升，但達(dá)不到耐藥。主要靶位多個(gè)突變或主次靶位同時(shí)突變，耐藥上升。

外膜通透性降低主動(dòng)泵出系統(tǒng)的激活或外膜孔蛋白的表達(dá)改變。

質(zhì)粒介導(dǎo)此機(jī)制單獨(dú)存在時(shí)只會(huì)使細(xì)菌產(chǎn)生低水平耐藥。同時(shí)存在其他耐藥機(jī)制時(shí)，可增強(qiáng)細(xì)菌耐藥水平。防耐藥藥突變變濃度度理論論1防耐藥突變濃度(mutantpreventionconcentration，MPC)是指抑制第一步或下一步耐藥突變株生長所需的最低抗菌藥物濃度。當(dāng)藥物濃度高于MPC時(shí)，病原菌必須同時(shí)發(fā)生2次或更多次耐藥突變才能生長，MPC是嚴(yán)格限制耐藥突變株選擇的抗菌藥濃度閾值。抗菌藥濃度在病原菌的MSW(MPC與MIC間的濃度差，即耐藥突變選擇窗)之內(nèi)時(shí)，耐藥突變株會(huì)被選擇性富集擴(kuò)增。治療肺鏈時(shí)，耐藥突變株選擇性增殖的風(fēng)險(xiǎn)：左氧＞加替＞莫西用法濃度依賴性抗菌藥多數(shù)半衰期較長抗菌后效應(yīng)明顯多數(shù)qd給藥高劑量不易耐藥不良反反應(yīng)藥物上市時(shí)間退市時(shí)間退市原因替馬沙星19921992溶血性貧血、肝腎損害、低血糖司帕沙星19931995嚴(yán)重光毒性在法國被嚴(yán)格限制適應(yīng)證格帕沙星19971999心臟不良事件曲伐沙星19971999嚴(yán)重肝毒性被美國嚴(yán)格限制使用，被歐洲終止上市克林沙星19991999嚴(yán)重光毒性和低血糖而撤回上市申請加替沙星19992006血糖代謝紊亂、心臟不良事件胃腸道道反應(yīng)應(yīng)CNS毒性皮膚及及光敏敏反應(yīng)應(yīng)跟腱炎炎心臟毒毒性血糖異異常不良反反應(yīng)軟骨損損害肝功能能異常常最常見見，氟氟羅、、司帕帕、格格帕>10%，其它它2-8%一般可可耐受受，停停藥可可恢復(fù)復(fù)常見胃胃部不不適、、消化化不良良、惡惡心、、腹瀉瀉等胃腸道道反應(yīng)應(yīng)輕者失失眠、、頭昏昏、頭頭痛、、眩暈暈、視覺異異常（（長期期大量量用藥藥可致致白內(nèi)障障、視視力喪喪失、、色覺覺障礙礙），，重者精精神異異常、、抽搐搐、驚驚厥發(fā)生率率1.5-9%，諾氟、、加替替、莫莫西>環(huán)丙>氧氟>左氧常見于于用藥藥劑量量過大大、有有精神神病或或癲癇癇病史史、與與茶堿堿、非非甾體體抗炎藥藥或CYP450抑制劑劑合用用時(shí)機(jī)制：：①含含氟，，具脂脂溶性性，能能透過過血腦腦屏障障②阻斷斷抑制制性神神經(jīng)遞遞質(zhì)GABA與受體體的結(jié)結(jié)合，，中樞樞興奮奮③N-甲基-D-門冬酰酰腺苷苷受體體和興興奮性性氨基基酸受受體激激活中樞神神經(jīng)系系統(tǒng)毒毒性皮疹、、血管管神經(jīng)經(jīng)性水水腫、、皮膚膚瘙癢癢等。。光照照處皮皮膚瘙瘙癢性性紅斑，重重者糜糜爛、、脫落落，停停藥可可恢復(fù)復(fù)。發(fā)生率率：洛洛美、、氟羅羅>司帕>依諾>克林>曲伐>加替>莫西>氧氟、、環(huán)丙丙、諾諾氟與劑量量密切切相關(guān)關(guān)，還還與8位取代代基、、紫外外光照照射強(qiáng)強(qiáng)度和和時(shí)間間及機(jī)體自自身敏敏感性性有關(guān)關(guān)。機(jī)制：：FQs進(jìn)入皮皮膚受受紫外外光照照射，，藥物物吸收收的光光能激激發(fā)活活性氧產(chǎn)生，啟動(dòng)動(dòng)炎癥反應(yīng)而而損傷皮膚。。皮膚反應(yīng)及光光敏反應(yīng)損傷幼齡動(dòng)物物負(fù)重關(guān)節(jié)的的軟骨，兒童童關(guān)節(jié)痛和關(guān)關(guān)節(jié)水腫。發(fā)生率與年齡齡、劑量相關(guān)關(guān)，成人和兒兒童約為0.1%和2%-3%。培氟14%，其它1.5%機(jī)制：FQs與鎂離子發(fā)生生螯合反應(yīng)，，造成局部鎂鎂離子缺乏,進(jìn)而影響軟骨細(xì)細(xì)胞表面整合合素及其后續(xù)續(xù)反應(yīng)。軟骨損害表現(xiàn)：血壓升升高或下降、、心肌梗死、、心動(dòng)過緩、、心律不齊或或尖端扭轉(zhuǎn)型室室性心動(dòng)過速速(TDP)。發(fā)生率與劑量量相關(guān)QT延長發(fā)生率：：司帕>格帕>莫西>加替>吉米>左氧>環(huán)丙格帕沙星因發(fā)發(fā)生嚴(yán)重尖端端扭轉(zhuǎn)型室速速致死而被撤撤市。危險(xiǎn)因素：合合用可延長QT藥(三環(huán)類抗抑郁郁藥、胺碘酮酮、特非那定、紅霉霉素、西沙比比利等)，或引起心動(dòng)動(dòng)過緩的藥物物(如普萘洛爾)，或CYP450抑制劑，電解解質(zhì)紊亂。機(jī)制：藥物進(jìn)進(jìn)入心肌細(xì)胞胞后，阻滯K+通道，使復(fù)極極減慢，QT間期延長，引引發(fā)心律不齊齊。心臟毒性表現(xiàn)：糖尿病病者高血糖或或低血糖，正正常人高血糖糖，一般發(fā)生生在用藥3天之內(nèi)。代表藥物：克克林沙星、加加替沙星、左左氧氟沙星加替沙星于1999年上市，2006年5月施貴寶將該該產(chǎn)品全球撤市，2007年1月我國在說明明書增添此項(xiàng)項(xiàng)禁忌癥。危險(xiǎn)因素：合合用口服降糖糖藥，老人，，糖代謝紊亂亂者，尤其腎腎功能不全的糖糖尿病患者機(jī)制：刺激胰胰島素釋放，，影響葡萄糖糖轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制制糖異生。血糖異常不宜用于兒童童（<18歲歲）、孕婦、哺乳婦婦女不宜用于有精精神病或癲癇癇病史者喹諾酮類過敏敏者禁用禁忌證與抗酸藥、含含金屬離子的的藥物同服時(shí)時(shí)，間隔2-4h。慎與茶堿類或或非甾體抗炎炎藥合用。大量使用或尿尿pH值在7以上時(shí)時(shí)易出現(xiàn)結(jié)晶晶尿，故應(yīng)多多飲水，保持24h尿量在1200ml以上。保存時(shí)避免日日照。應(yīng)用洛美、氟氟羅、司氟、、環(huán)丙時(shí)，患患者盡量避免免或減少日照照。本類藥物對血血管有刺激性性，高濃度或或輸注速度過過快可引起靜靜脈炎、局部疼痛痛等，故溶媒媒應(yīng)不少于100ml，以250ml為宜，輸注速度不宜過過快，每100ml輸注時(shí)間不少少于1小時(shí)。注意事項(xiàng)常用喹諾酮類類藥物氟喹諾酮類藥藥物藥動(dòng)學(xué)比比較F-生物利用度t1/2-半衰期

諾氟沙星環(huán)丙沙星左氧氟沙星洛美沙星帕珠沙星莫西沙星加替沙星F(%)35-4549-70近100近98/9096分布廣廣,膽汁腦脊液廣廣廣廣廣t1/2(h)3-446-87-81.65128排泄腎臟膽汁腎臟膽汁腎臟腎臟腎臟糞便腎臟腎臟腎功減退輕度不減輕度不減減量減量減量不需減量減量宜空腹服用。口服生物利用用度低，用于于敏感菌所致致腸道、泌尿尿生殖道感染染，效佳，治療呼呼吸道、皮膚膚、軟組織和和眼部感染，，療效一般。。對支原體、衣衣原體、軍團(tuán)團(tuán)菌感染無臨臨床價(jià)值。諾氟沙星：膠膠囊（氟哌酸酸）本類藥物中，，體外抗菌活性性最強(qiáng)者。對銅綠假單胞菌菌活性強(qiáng)，常與與其他藥物聯(lián)聯(lián)用治療銅綠綠感染。用于敏感菌所所致呼吸道、、泌尿生殖道道、消化道、、骨關(guān)節(jié)、腹腹腔及皮膚軟組組織感染。常見胃腸反應(yīng)應(yīng)，餐后服可減輕。靜靜滴時(shí)，局部部血管刺激反反應(yīng)。可誘發(fā)跟腱炎炎和跟腱撕裂裂，老年人和和運(yùn)動(dòng)員慎用用。環(huán)丙沙星：膠膠囊/注射液全球129個(gè)個(gè)國家18年臨床應(yīng)用，，超過6億張?zhí)幏礁咝А踩?。對MRSA、表葡、鏈球球、腸球、厭厭氧的活性強(qiáng)強(qiáng)于環(huán)丙沙星星。支原體、衣原原體、軍團(tuán)菌菌－較強(qiáng)作用。。敏感菌引起的的各種急慢性感感染、難治性性感染。不良反應(yīng)發(fā)生生率低（第4代以外的的喹諾酮中最最低）。主要不良反應(yīng)應(yīng)是胃腸道反反應(yīng)。左氧氧氟氟沙沙星星：：注射射液液（（可可樂樂必必妥妥/左克克））、、片片（（可可樂樂必必妥妥/來立立信信））莫西西沙沙星星：：片片/注射射液液（（拜拜復(fù)復(fù)樂樂））減少少主主動(dòng)動(dòng)外外排排引引起起耐耐藥藥(肺肺炎炎鏈鏈球球菌菌,金黃黃色色葡葡萄萄球球菌菌)增強(qiáng)強(qiáng)抗抗G+菌活活性性減少少G+菌耐耐藥藥性性的的發(fā)發(fā)生生增強(qiáng)強(qiáng)抗抗厭厭氧氧菌菌活活性性NHNNFHHOOOOHH3C阿扎扎環(huán)環(huán)2004年居美美國國抗抗感感染染藥藥物物口口服服劑劑組組第第10位位，，銷銷售售額額達(dá)達(dá)2.3億億美美元，，市市場場增增幅幅為為3.5%；；在在注注射射劑劑組組位位于于第第28位位，，銷銷售售額額是是0.2億美美元元，，市市場場增增幅幅為為30.1%。。半衰衰期期12h，，肝腎腎雙雙通通道道排排泄泄。?？咕罨钚孕詮?qiáng)強(qiáng)，，對對G＋菌作作用用強(qiáng)強(qiáng)于于同同類類藥藥，，且且較較少少引引起起耐耐藥藥。。用于于敏敏感感菌菌所所致致呼呼吸吸道道感感染染、、皮皮膚膚軟軟組組織織感感染染。。經(jīng)腎腎排排泄泄少少，，不不用用于于泌泌尿尿道道感感染染的的治治療療。。莫西西沙沙星星：：片片/注射射液液（（拜拜復(fù)復(fù)樂樂））1999年年，，因因明明顯顯延延長長QT間期期而而被被FDA要求求在在說說明明書書中中闡闡明明。。.P<0.001莫西西沙沙星星致致QT間期期延延長長發(fā)生生率率1、使使用用莫莫西西沙沙星星存存在在爆爆發(fā)發(fā)型型肝肝炎炎的的風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)，，可可能能導(dǎo)導(dǎo)致致致致命命性性肝肝臟臟衰衰竭竭；；并并可可能能引引起起可可能能致致命命的的大大皰皰皮皮膚膚反反應(yīng)應(yīng)，，如如Stevens-Johnson綜合合征征（（SJS）或或中中毒毒性性表表皮皮壞壞死死松松解解癥癥（（TEN）。。2、莫莫西西沙沙星星禁禁止止用用于于肝肝功功能能受受損損(ChildPughC)的患患者者以以及及轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)氨氨酶酶升升高高大大于于正正常常限限度度5倍以以上上的的患患者者。。3、如如果果上上述述早早期期體體征征或或癥癥狀狀出出現(xiàn)現(xiàn)，，患患者者應(yīng)應(yīng)該該停停止止使使用用莫莫西西沙沙星星的的治治療療并并聯(lián)聯(lián)系系其其主主治治醫(yī)醫(yī)生生。。4、當(dāng)當(dāng)處處方方莫莫西西沙沙星星時(shí)時(shí)，，應(yīng)應(yīng)對對以以官官方方關(guān)關(guān)于于合合理理使使用用抗抗生生素素的的指指南南為為考考慮慮依依據(jù)據(jù)，，尤尤其其是是在在治治療療輕輕中中度度感感染染的的時(shí)時(shí)候候。。2008年年2月月拜拜耳耳致致歐歐洲洲醫(yī)醫(yī)生生一一封封信信英國藥品和健康產(chǎn)品管理局歐洲洲藥藥品品管管理理局局限限制制令令（（2008-7）1.限制制含含莫莫西西沙沙星星口口服服藥藥的的使使用用只能能在在其其他他抗抗生生素素不不能能使使用用或或使使用用無無效效的的情情況況下下，，用用于于治治療急急性性細(xì)細(xì)菌菌性性鼻鼻竇竇炎炎、、AECOPD、CAP2.加強(qiáng)強(qiáng)對對含含莫莫西西沙沙星星口口服服藥藥的的警警示示1））腹腹瀉瀉2））婦婦女女及及年年老老患患者者的的心心衰衰3）嚴(yán)重皮膚膚反應(yīng)4）致命肝損損傷等口服莫西沙星星好處遠(yuǎn)大于于風(fēng)險(xiǎn)，但應(yīng)應(yīng)限制使用……CDAD:艱難梭菌相關(guān)關(guān)腹瀉（屬抗抗菌藥引起腸腸道菌群失調(diào)調(diào)所致二重感感染）莫西引起CDAD的高發(fā)生率,將莫西替換換成左氧后,CDAD發(fā)生率顯著降降低莫西沙星引起起腹瀉我國對喹諾酮酮類抗菌藥的管理理發(fā)熱患者肯定定存在感染，，應(yīng)使用抗菌菌藥血象升高患者者肯定存在感感染，應(yīng)使用用抗菌藥只要有炎癥，，就應(yīng)使用抗抗菌藥某些免疫力低低下患者容易易感染，應(yīng)使使用抗菌藥使用激素患者者，應(yīng)使用抗抗菌藥抗菌藥使用過過程中的某些些誤區(qū)抗菌藥使用過過程中的不合合理現(xiàn)象不合理劑量不當(dāng)無指征預(yù)防用用藥給藥方法不當(dāng)當(dāng)聯(lián)合用藥不當(dāng)當(dāng)用藥起點(diǎn)高頻繁更換1