細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)課件

細(xì)胞通訊（cellcommunication）是體內(nèi)一部分細(xì)胞發(fā)出信號，另一部分細(xì)胞（targetcell）接收信號并將器轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞功能變化的過程。細(xì)胞針對外源信息所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)變化及效應(yīng)的全過程稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（signaltransduction）。細(xì)胞通訊（cellcommunication）是體內(nèi)一部分1細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)概述Introductionofcellsignaling細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)概述Introductionofcells2

年度

重要發(fā)現(xiàn)

諾貝爾獎獲得者1923年胰島素FrederickGrantBantingJohnJamesRichardMacleod1936年神經(jīng)沖動的化學(xué)傳遞HenryHallettDaleOttoLoewi1950年腎上腺皮質(zhì)激素EdwardCalvinKendallPhilipShowalterHenchTadeusReichstein1970年神經(jīng)末梢的神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放及滅活SirBernardKatzUlfvonEulerJuliusAxelrod1971年激素作用的第二信使機(jī)制EarlWilberSutherland1982年前列腺素及相關(guān)的生物活性物質(zhì)SuneK.Bergstr?mBengtI.SamuelssonJohnR.Vane1986年生長因子StanleyCohenRitaLevi-Montalcini發(fā)展史年度重要發(fā)現(xiàn)諾貝爾獎獲得者1923年胰島素F3年度重要發(fā)現(xiàn)諾貝爾獎獲得者1992年蛋白質(zhì)可逆磷酸化調(diào)節(jié)機(jī)制EdmondH.FischerEdwinG.Krebs1994年G蛋白及其在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用AlfredGilman，MartinRodbell1998年一氧化氮是心血管系統(tǒng)的信號分子RobertF.Furchgott，LouisJ.Ignarro，F(xiàn)eridMurad2000年神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)ArvidCarlsson，PaulGreengard，EricR.Kandel2001年細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子LelandH.HartwellR.TimothyHuntPaulM.Nurse2003年細(xì)胞膜離子通道作用機(jī)制PeterAgreRoderickMacKinnon2004年嗅受體及其作用機(jī)制RichardAxel，LindaB.Buck2004年泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解AaronCiechanover，AvramHershko，IrwinRose年度重要發(fā)現(xiàn)諾貝爾獎獲得者1992年蛋白質(zhì)可逆磷酸化調(diào)4細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)的產(chǎn)生外界環(huán)境變化時：單細(xì)胞生物

——直接作出反應(yīng)；多細(xì)胞生物

——通過細(xì)胞間復(fù)雜的信號傳遞系統(tǒng)來傳遞信息，從而調(diào)控機(jī)體活動?；瘜W(xué)信號通訊（chemicalsignaling）的建立是生物為適應(yīng)環(huán)境而不斷變異、進(jìn)化的結(jié)果。細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)的產(chǎn)生外界環(huán)境變化時：5細(xì)胞通訊和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本路線細(xì)胞外信號受體細(xì)胞內(nèi)多種分子的濃度、活性、位置變化細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)細(xì)胞通訊和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本路線細(xì)胞外信號受體細(xì)胞內(nèi)多種分子的濃6第一節(jié)細(xì)胞外信號及受體Extracellularsignal&Receptor第一節(jié)細(xì)胞外信號及受體Extracellularsig7一、細(xì)胞外化學(xué)信號細(xì)胞外化學(xué)信號是在細(xì)胞產(chǎn)生的，能調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生命活動的化學(xué)物質(zhì)的統(tǒng)稱，又稱作第一信使?；诓煌臉?biāo)準(zhǔn)，可將細(xì)胞外化學(xué)信號進(jìn)行分類。一、細(xì)胞外化學(xué)信號細(xì)胞外化學(xué)信號是在細(xì)胞產(chǎn)生的，能調(diào)節(jié)靶細(xì)胞8

（一）按化學(xué)本質(zhì)分類：蛋白質(zhì)和肽類（如生長因子、細(xì)胞因子、胰島素等）；氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲狀腺素、腎上腺素等）；類固醇激素（如糖皮質(zhì)激素、性激素等）；脂酸衍生物（如前列腺素）；氣體（如一氧化氮、一氧化碳）等。（一）按化學(xué)本質(zhì)分類：蛋白質(zhì)和肽類（如生長因子、細(xì)胞因子9（二）按進(jìn)入細(xì)胞的方式分類：（二）按進(jìn)入細(xì)胞的方式分類：10常見的可溶性和膜結(jié)合型化學(xué)信號可溶性化學(xué)信號：類固醇類激素、甲狀腺素、維生素D3、氣體及脂類衍生物。膜結(jié)合型化學(xué)信號：大部分的蛋白質(zhì)、肽類及氨基酸衍生物類激素（甲狀腺素除外）。常見的可溶性和膜結(jié)合型化學(xué)信號可溶性化學(xué)信號：類固醇類激素、11（三）按作用距離分類：內(nèi)分泌（endocrine）信號；旁分泌（paracrine）信號；神經(jīng)遞質(zhì)（neurotransmitter）；有些旁分泌信號還作用于發(fā)出信號的細(xì)胞自身，稱為自分泌（autocrine）。接觸通訊（contactcommunication）。（三）按作用距離分類：內(nèi)分泌（endocrine）信號；121.內(nèi)分泌信號例如：胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等特點(diǎn)：由特殊分化的內(nèi)分泌細(xì)胞分泌；通過血液循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞；大多數(shù)作用時間較長。1.內(nèi)分泌信號例如：胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等132.旁分泌信號例如：生長因子、前列腺素等特點(diǎn)：由體內(nèi)某些普通細(xì)胞分泌；不進(jìn)入血循環(huán)，通過擴(kuò)散作用到達(dá)附近的靶細(xì)胞；一般作用時間較短。2.旁分泌信號例如：生長因子、前列腺素等14TPK受體的下游分子常含有：該途徑主要涉及機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡，以及腫瘤生長抑制過程的信息傳遞。咪唑環(huán)、胍基、ε-氨基通過突觸間隙到達(dá)下一個神經(jīng)細(xì)胞；非受體型TPK（位于胞漿）DAG：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同下激活PKC。三、蛋白激酶/蛋白磷酸酶例如：胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等Ca2＋可以激活CaMK和PKCNOSⅢ的分布于內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞和腦。（一）蛋白激酶是第二信使的主要靶分子鳥苷酸環(huán)化酶（GC）和磷酸二酯酶（PDE）分別催化cGMP的產(chǎn)生和水解。蛋白質(zhì)和肽類（如生長因子、細(xì)胞因子、胰島素等）；NOSⅢ的分布于內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞和腦。*家族性高膽固醇血癥：LDL受體缺陷3.神經(jīng)遞質(zhì)例如：乙酰膽堿、去甲腎上腺素等特點(diǎn)：由神經(jīng)元細(xì)胞分泌；通過突觸間隙到達(dá)下一個神經(jīng)細(xì)胞；作用時間較短。TPK受體的下游分子常含有：3.神經(jīng)遞質(zhì)例如：乙酰膽堿、去154.細(xì)胞間的接觸通訊細(xì)胞表面分子作為細(xì)胞的“觸角”，與相鄰細(xì)胞的膜表面分子特異性的識別和相互作用，到達(dá)功能上的相互協(xié)調(diào)，稱為膜表面分子接觸通訊例如：T淋巴細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞表面分子的相互作用等4.細(xì)胞間的接觸通訊細(xì)胞表面分子作為細(xì)胞的“觸角”，與相鄰16二、受體受體（receptor）是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能識別外源化學(xué)信號并與之結(jié)合的成分，其化學(xué)本質(zhì)是蛋白質(zhì)，個別糖脂也具有受體作用。能夠與受體特異性結(jié)合的分子稱為配體（ligand）。二、受體受體（receptor）是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能識別外源17受體與配體結(jié)合的特點(diǎn)高度專一性高度親和力可飽和性可逆性特定的作用模式受體與配體結(jié)合的特點(diǎn)高度專一性18（一）細(xì)胞內(nèi)受體位于細(xì)胞漿和細(xì)胞核中的受體，全部為DNA結(jié)合蛋白。胞內(nèi)受體通常為轉(zhuǎn)錄因子，當(dāng)與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與DNA的順式作用元件結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。能與胞內(nèi)受體結(jié)合的信息物質(zhì)有類固醇激素、甲狀腺素、維生素D3和維甲酸等。（一）細(xì)胞內(nèi)受體位于細(xì)胞漿和細(xì)胞核中的受體，全部為DNA結(jié)19細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)構(gòu)高度可變區(qū):位于N端，具有轉(zhuǎn)錄激活功能DNA結(jié)合區(qū):位于中部，含有鋅指結(jié)構(gòu)鉸鏈區(qū):含有核定位信號激素結(jié)合區(qū):位于C端，結(jié)合配體或熱休克蛋白，含有核定位信號，使受體二聚化，激活轉(zhuǎn)錄細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)構(gòu)高度可變區(qū):位于N端，具有轉(zhuǎn)錄激活功能20（二）離子通道型膜受體（二）離子通道型膜受體21（三）七跨膜受體該型受體由七個跨膜α-螺旋組成又稱蛇型受體。G蛋白與受體的胞內(nèi)第2、3個環(huán)結(jié)合，可以感受膜外的信號，傳遞細(xì)胞外信息，因此又稱G蛋白偶聯(lián)型受體（GPCR）。（三）七跨膜受體該型受體由七個跨膜α-螺旋組成又稱蛇型受體22七跨膜受體結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)受體的N端可有不同的糖基化。胞內(nèi)的第二和第三個環(huán)能與G-蛋白相偶聯(lián)。受體內(nèi)有一些高度保守的半胱氨酸（Cys）殘基，對維持受體的結(jié)構(gòu)起到關(guān)鍵作用。受體的C-末端和胞內(nèi)第三環(huán)含有多個Thr和Ser殘基可被磷酸化，與抑制蛋白——β-視紫紅質(zhì)抑制蛋白（arrestin）結(jié)合，使受體不能再活化G蛋白而失活。七跨膜受體結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)受體的N端可有不同的糖基化。23（四）單跨膜受體（四）單跨膜受體24（二）離子通道型膜受體包括：G蛋白、第二信使、蛋白激酶/蛋白磷酸酶等。這些結(jié)構(gòu)域均為非催化結(jié)構(gòu)域。DAG，IP3的功能*家族性高膽固醇血癥：LDL受體缺陷NO合酶(NOS)GC有膜結(jié)合型和可溶性兩種。細(xì)胞外液中[Ca2＋]遠(yuǎn)高于細(xì)胞內(nèi)液；第一節(jié)細(xì)胞外信號及受體神經(jīng)遞質(zhì)（neurotransmitter）；Ca2＋可以激活CaMK和PKCJAKs-STAT途徑NOSⅠ主要分布于外周神經(jīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎（致密斑和髓質(zhì)內(nèi)集合管），其中外周神經(jīng)主要為非腎上腺能/非膽堿能神經(jīng)和腎上腺能神經(jīng)末梢。TPK受體的下游分子常含有：此外，還具有ADP核糖基化位點(diǎn)及受體和效應(yīng)器結(jié)合位點(diǎn)等。第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)分子intracellularsignalmolecules（二）離子通道型膜受體第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)分子int25

細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)分子第一信號物質(zhì)經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的傳遞細(xì)胞調(diào)控信號的化學(xué)物質(zhì)。是一些蛋白質(zhì)分子和小分子活性物質(zhì)，其中蛋白質(zhì)分子稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子（signaltransducer），小分子物質(zhì)亦被稱為第二信使。包括：G蛋白、第二信使、蛋白激酶/蛋白磷酸酶等。細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)分子第一信號物質(zhì)經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的傳26細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)信號的基本方式：改變細(xì)胞內(nèi)各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的構(gòu)象；改變信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細(xì)胞內(nèi)定位；促進(jìn)各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子復(fù)合物的形成或解聚；改變小分子信使的細(xì)胞內(nèi)濃度或分布等。細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)信號的基本方式：改變細(xì)胞內(nèi)各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的構(gòu)象；27一、G蛋白G蛋白是鳥苷酸結(jié)合蛋白（guaninenucleotidebindingprotein,Gprotein）的簡稱。與GTP結(jié)合是其活化型，而與GDP結(jié)合是其非活化型。。一、G蛋白G蛋白是鳥苷酸結(jié)合蛋白（guaninenucle28MartinRodbellAlfredGGilmanGilman和Rodbell因G蛋白的發(fā)現(xiàn)而獲得1994的諾貝爾獎MartinRodbellAlfredGGilmanG291.異源三聚體G蛋白由、、三個亞基組成三聚體。（45kD）為主要的催化亞基，具有GTP/GDP結(jié)合位點(diǎn)，并具有GTP酶活性。此外，還具有ADP核糖基化位點(diǎn)及受體和效應(yīng)器結(jié)合位點(diǎn)等。（35kD）和（7kD）是調(diào)節(jié)亞基，在細(xì)胞內(nèi)形成緊密結(jié)合的二聚體。1.異源三聚體G蛋白由、、三個亞基組成三聚體。30G蛋白有兩種構(gòu)象

GDP非活性型GTP活性型G蛋白有兩種構(gòu)象GDP非活性型GTP活性型31G蛋白亞基種類及效應(yīng)種類效應(yīng)相關(guān)第二信使第二信使的靶分子s激活A(yù)CcAMP↑PKA↑i抑制ACcAMP↓PKA↓q激活PI-PLCCa2+、IP3、DAG↑PKC↑t激活cGMP-PDEcGMP↓Na＋通道關(guān)閉G蛋白亞基種類及效應(yīng)種類效應(yīng)相關(guān)第二信使第二信使的靶分子s32G蛋白的活化過程G蛋白的活化過程332.低分子量G蛋白分子量為21kD，因分子量小于G蛋白故又稱之為小分子G蛋白。癌基因ras編碼的蛋白質(zhì)Ras是第一個被發(fā)現(xiàn)的低分子量G蛋白。其活性受特異的調(diào)節(jié)因子控制。鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEF）可增強(qiáng)其活性。GTP酶活化蛋白（GAP）可降低其活性。2.低分子量G蛋白分子量為21kD，因分子量小于G蛋白故又34cGMP可以活化PKGCa2＋可以激活CaMK和PKC接觸通訊（contactcommunication）。JAKs-STAT途徑第一節(jié)細(xì)胞外信號及受體蛋白激酶G（PKG）屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶，是由相同亞基構(gòu)成的蛋白二聚體，可能與神經(jīng)系統(tǒng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程有關(guān)。酶或其他功能蛋白磷酸化Raf蛋白：具有絲／蘇氨酸蛋白激酶活性。細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)信號的基本方式：cAMP可以活化PKA第三節(jié)各種受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)基本信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路JohnJamesRichardMacleod包括：G蛋白、第二信使、蛋白激酶/蛋白磷酸酶等。受體型TPK（位于細(xì)胞質(zhì)膜上）細(xì)胞通訊和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本路線cGMP可以活化PKG35二、第二信使第二信使(secondarymessenger)：在細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的小分子物質(zhì)，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP等。二、第二信使第二信使(secondarymessenge36常見的第二信使第二信使催化產(chǎn)生第二信使的酶相關(guān)的蛋白激酶cAMPACPLAcGMPGCPKGDAGPI-PLCPKCIP3PI-PLCPKCCa2+PI-PLCCaMK常見的第二信使第二信使催化產(chǎn)生第二信使的酶相關(guān)的蛋白激酶cA37第二信使必須具備以下幾個特點(diǎn)①在完整細(xì)胞中，該分子的濃度或分布，在細(xì)胞外信號的作用下發(fā)生迅速改變；②該分子類似物可模擬細(xì)胞外信號的作用；③阻斷該分子的變化可阻斷細(xì)胞對細(xì)胞外信號的反應(yīng)；④在細(xì)胞內(nèi)有確定的靶蛋白分子；⑤可作為別位效應(yīng)劑作用于靶蛋白分子；⑥不應(yīng)位于能量代謝途徑的中心。第二信使必須具備以下幾個特點(diǎn)①在完整細(xì)胞中，該分子的濃度或分38第二信使的化學(xué)本質(zhì)環(huán)核苷酸，包括：cAMP&cGMP脂類及其衍生物，包括：DAG、IP3&Cer無機(jī)離子，包括：Ca2＋氣體分子，包括：NO、CO&H2S第二信使的化學(xué)本質(zhì)環(huán)核苷酸，包括：cAMP&cGMP39（一）環(huán)核苷酸是重要的細(xì)胞內(nèi)第二信使腺苷酸環(huán)化酶（AC）和磷酸二酯酶（PDE）分別催化cAMP的產(chǎn)生和水解。（一）環(huán)核苷酸是重要的細(xì)胞內(nèi)第二信使腺苷酸環(huán)化酶（AC）和磷40鳥苷酸環(huán)化酶（GC）和磷酸二酯酶（PDE）分別催化cGMP的產(chǎn)生和水解。GC有膜結(jié)合型和可溶性兩種。鳥苷酸環(huán)化酶（GC）和磷酸二酯酶（PDE）分別催化cGMP的41（二）脂類也可作為胞內(nèi)第二信使很多脂類及其衍生物可以作為第二信使，其中主要的有肌醇三磷酸（IP3）和甘油二酯（DAG）。由磷脂酰肌醇依賴性磷脂酶C（PI-PLC）催化細(xì)胞膜上的磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）水解生成。（二）脂類也可作為胞內(nèi)第二信使很多脂類及其衍生物可以作為第二42DAG，IP3的功能IP3

：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，促使細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放。DAG：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同下激活PKC。DAG，IP3的功能IP3：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)43（三）鈣離子在細(xì)胞內(nèi)分分布具有明顯的區(qū)域特征Ca2＋是人體內(nèi)一種重要的第二信使。細(xì)胞外液中[Ca2＋]遠(yuǎn)高于細(xì)胞內(nèi)液；而細(xì)胞內(nèi)的Ca2＋約90％儲存與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)。①細(xì)胞質(zhì)膜鈣離子通道開放，引起鈣內(nèi)流；或②內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的鈣離子通道開放，引起鈣釋放?？墒拱簝?nèi)液局部Ca2＋濃度發(fā)生急劇變化，而引發(fā)一系列連鎖反應(yīng)和生理效應(yīng)。（三）鈣離子在細(xì)胞內(nèi)分分布具有明顯的區(qū)域特征Ca2＋是人體內(nèi)44（四）NOS催化NO的生成NO合酶（nitricoxidesynthase

，NOS）通過氧化L-精氨酸的胍基而產(chǎn)生NO。

NO合酶(NOS)

胍氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO＋（四）NOS催化NO的生成NO合酶（nitricoxid45②受體-配體復(fù)合物活化G蛋白；第一節(jié)細(xì)胞外信號及受體AaronCiechanover，AvramHershko，IrwinRoseReceptormediatedintra-cellularsignaltransductionpathway咪唑環(huán)、胍基、ε-氨基前者如肌球蛋白輕鏈激酶、磷酸化酶激酶和延長因子2激酶等，分別調(diào)節(jié)肌肉收縮、糖原分解和蛋白質(zhì)生物合成。⑤第二信使作用于相應(yīng)的靶分子蛋白激酶，從而引起較快速的生物學(xué)效應(yīng)，或者是遲發(fā)而持久的基因表達(dá)。Samuelsson細(xì)胞外化學(xué)信號是在細(xì)胞產(chǎn)生的，能調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生命活動的化學(xué)物質(zhì)的統(tǒng)稱，又稱作第一信使。分子量為21kD，因分子量小于G蛋白故又稱之為小分子G蛋白。無機(jī)離子，包括：Ca2＋第二信使必須具備以下幾個特點(diǎn)細(xì)胞通訊（cellcommunication）是體內(nèi)一部分細(xì)胞發(fā)出信號，另一部分細(xì)胞（targetcell）接收信號并將器轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞功能變化的過程。膜結(jié)合型化學(xué)信號：大部分的蛋白質(zhì)、肽類及氨基酸衍生物類激素（甲狀腺素除外）。存在三種形式的NOS組成型/固有型NOS(cNOS)可誘導(dǎo)型/誘生型NOS（iNOS）神經(jīng)型NOS（nNOS）內(nèi)皮型NOS（eNOS）NOSⅠNOSⅡNOSⅢ②受體-配體復(fù)合物活化G蛋白；存在三種形式的NOS組成型/46NOSⅠ主要分布于外周神經(jīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎（致密斑和髓質(zhì)內(nèi)集合管），其中外周神經(jīng)主要為非腎上腺能/非膽堿能神經(jīng)和腎上腺能神經(jīng)末梢。NOSⅡ分布最廣泛，包括肝細(xì)胞、心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。NOSⅢ的分布于內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞和腦。NOSⅠ主要分布于外周神經(jīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎（致密斑和髓質(zhì)內(nèi)47NO信使功能與cGMP相關(guān)NO的生理調(diào)節(jié)作用主要通過激活GC、ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶和環(huán)氧化酶完成。NO與可溶性鳥苷酸環(huán)化酶分子中的血紅素鐵結(jié)合生成的cGMP引起鳥苷酸環(huán)化酶構(gòu)象改變.酶活性增高cGMP作為第二信使，產(chǎn)生生理效應(yīng)GTPNO信使功能與cGMP相關(guān)NO的生理調(diào)節(jié)作用主要通過激活GC48三、蛋白激酶/蛋白磷酸酶三、蛋白激酶/蛋白磷酸酶49（一）蛋白激酶是第二信使的主要靶分子蛋白激酶（proteinkinase）是催化ATP的γ-磷酸基轉(zhuǎn)移至靶蛋白的特定氨基酸殘基上的一類酶。其受第二信使的作用而發(fā)生構(gòu)象和活性的改變。蛋白激酶可使靶蛋白磷酸化，磷酸化后的靶蛋白表現(xiàn)為活性的增高或降低，進(jìn)而產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。（一）蛋白激酶是第二信使的主要靶分子蛋白激酶（protei50蛋白激酶的分類名稱磷酸化部位蛋白絲/蘇氨酸激酶絲/蘇氨酸的羥基蛋白酪氨酸激酶酪氨酸的酚羥基蛋白組/賴/精氨酸激酶咪唑環(huán)、胍基、ε-氨基蛋白半胱氨酸激酶巰基蛋白天冬/谷氨酸激酶?；鞍准っ傅姆诸惷Q磷酸化部位蛋白絲/蘇氨酸激酶絲/蘇氨酸的羥511.cAMP可以活化PKAcAMP依賴性蛋白激酶，即蛋白激酶A（PKA）是絲/蘇氨酸蛋白激酶。1.cAMP可以活化PKAcAMP依賴性蛋白激酶，即蛋白52腎上腺素使血糖增高的機(jī)制腎上腺素使血糖增高的機(jī)制53PKA對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)PKA對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)54受cAMP調(diào)控的基因中，在其轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，稱為cAMP應(yīng)答元件(cAMPresponseelement,CRE)?？膳ccAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白

(cAMPresponseelementboundprotein,CREB)相互作用而調(diào)節(jié)此基因的轉(zhuǎn)錄。受cAMP調(diào)控的基因中，在其轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一共同的DNA序列(55細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)課件562.Ca2＋可以激活CaMK和PKC鈣調(diào)蛋白（CaM）依賴的蛋白激酶（CaMK）和蛋白激酶C（PKC）都是絲/蘇氨酸蛋白激酶。2.Ca2＋可以激活CaMK和PKC鈣調(diào)蛋白（CaM）依57鈣調(diào)蛋白(calmodulin,CaM)為鈣結(jié)合蛋白，由一條肽鏈組成，有四個Ca2+結(jié)合位點(diǎn)。與Ca2+結(jié)合后可激活CaM依賴的蛋白激酶（CaMK）。鈣調(diào)蛋白(calmodulin,CaM)為鈣結(jié)合蛋白，由58細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)課件59CaMKCaMK有專一功能的和多功能的兩種類型。前者如肌球蛋白輕鏈激酶、磷酸化酶激酶和延長因子2激酶等，分別調(diào)節(jié)肌肉收縮、糖原分解和蛋白質(zhì)生物合成。后者包括CaM-KI和CaM-KII兩種，底物包括AC、PDE、NOS等。CaMKCaMK有專一功能的和多功能的兩種類型。前者如肌球蛋60PKC蛋白激酶C（PKC），N端為調(diào)節(jié)區(qū)域，C端為催化區(qū)域。它們的氨基酸序列中有4個保守區(qū)，C1～C4。C1、C2屬調(diào)節(jié)域，C3、C4屬催化域。PKC蛋白激酶C（PKC），N端為調(diào)節(jié)區(qū)域，C端為催化區(qū)域。61PKC活化調(diào)節(jié)區(qū)域在結(jié)合Ca2＋、DAG和磷脂酰絲氨酸各1分子后而使PKC活化。PKC活化調(diào)節(jié)區(qū)域在結(jié)合Ca2＋、DAG和磷脂酰絲氨酸各1分62PKC的生理功能①調(diào)節(jié)代謝活化的PKC引起一系列靶蛋白的絲、蘇氨酸殘基磷酸化。靶蛋白包括：質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。②調(diào)節(jié)基因表達(dá)PKC對基因的活化分為早期反應(yīng)和晚期反應(yīng)。PKC的生理功能①調(diào)節(jié)代謝63AP-1PKC對基因的活化AP-1PKC對基因的活化643.cGMP可以活化PKG蛋白激酶G（PKG）屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶，是由相同亞基構(gòu)成的蛋白二聚體，可能與神經(jīng)系統(tǒng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程有關(guān)。PKG的二聚體含有一個自身抑制的模體，當(dāng)于cGMP結(jié)合后，抑制模體與催化部位分開，PKG被激活。3.cGMP可以活化PKG蛋白激酶G（PKG）屬于絲/蘇氨65PKG的功能使有關(guān)蛋白或酶類的絲、蘇氨酸殘基磷酸化。生物學(xué)效應(yīng)：ANP：松弛血管平滑肌、利尿利鈉、降血壓。NO：松弛血管平滑肌、擴(kuò)張血管。PKG的功能使有關(guān)蛋白或酶類的絲、蘇氨酸殘基磷酸化。66四、銜接蛋白銜接蛋白（adaptorprotein）是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的接頭，連接上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子與下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。大部分銜接蛋白由2個或2個以上的蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域組成。四、銜接蛋白銜接蛋白（adaptorprotein）是信號67蛋白質(zhì)相互作用的結(jié)構(gòu)域細(xì)胞信息的順利轉(zhuǎn)導(dǎo)，有賴于蛋白質(zhì)的相互作用。蛋白質(zhì)相互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)則是各種蛋白質(zhì)分子中的蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域（proteininteractiondomain）。蛋白質(zhì)相互作用的結(jié)構(gòu)域細(xì)胞信息的順利轉(zhuǎn)導(dǎo)，有賴于蛋白質(zhì)的相互68結(jié)構(gòu)特點(diǎn)一個信號分子中可含有兩種以上的蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域，因此可同時與兩種以上的其他信號分子結(jié)合；同一類蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域可存在于多種不同的分子中。這些結(jié)構(gòu)域的一級結(jié)構(gòu)不同，因此對所結(jié)合的信號分子具有選擇性；這些結(jié)構(gòu)域均為非催化結(jié)構(gòu)域。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)一個信號分子中可含有兩種以上的蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域，69常見的蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域TPK受體的下游分子常含有：SH2結(jié)構(gòu)域（Scrhomology2domain）與原癌基因scr編碼的2結(jié)構(gòu)域同源的結(jié)構(gòu)域。此結(jié)構(gòu)域能與磷酸化的酪氨酸殘基多肽鏈結(jié)合。SH3結(jié)構(gòu)域（Scrhomology3domain）能與富含脯氨酸的肽段結(jié)合。常見的蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域TPK受體的下游分子常含有：70PH結(jié)構(gòu)域(pleckstrinhomologydomain)

能識別具有磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸的短肽，并與之結(jié)合；能與G蛋白的βγ復(fù)合物結(jié)合；還能與帶電的磷脂結(jié)合。PH結(jié)構(gòu)域(pleckstrinhomologydoma71五、支架蛋白支架蛋白（scaffoldingproteins）一般是分子質(zhì)量較大的蛋白質(zhì)，可同時結(jié)合多個位于同一信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。五、支架蛋白支架蛋白（scaffoldingprotein72支架蛋白的意義保證相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子容納于一個隔離而穩(wěn)定的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路內(nèi)，避免與其他不需要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)生交叉反應(yīng)，以維持信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的特異性；增加了調(diào)控復(fù)雜性和多樣性。支架蛋白的意義保證相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子容納于一個隔離而穩(wěn)定的信號73第三節(jié)各種受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)基本信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Receptormediatedintra-cellularsignaltransductionpathway第三節(jié)各種受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)基本信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Receptor74一、胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑胞內(nèi)受體核內(nèi)受體胞漿內(nèi)受體配體類固醇激素甲狀腺激素一、胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑胞內(nèi)受體75胞內(nèi)受體調(diào)節(jié)生理過程胞內(nèi)受體調(diào)節(jié)生理過程76二、膜受體介導(dǎo)的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)cAMP-AC-PKA途徑Ca2+-依賴性蛋白激酶途徑cGMP-蛋白激酶途徑酪氨酸蛋白激酶途徑核因子B途徑TGF-β途徑二、膜受體介導(dǎo)的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)cAMP-AC-PKA途徑77

激素

受體Ｇ蛋白酶

第二信使蛋白激酶酶或其他功能蛋白磷酸化

生物學(xué)效應(yīng)

G蛋白偶聯(lián)受體的信息傳遞途徑激素受體Ｇ蛋白酶第二信使蛋白激酶酶或其他功能蛋白磷酸化78G蛋白偶聯(lián)受體信息傳遞的基本步驟①配體與受體結(jié)合；②受體-配體復(fù)合物活化G蛋白；③G蛋白使催化生成的第二信使的酶激活或抑制；④第二信使的含量或胞內(nèi)分布發(fā)生改變；⑤第二信使作用于相應(yīng)的靶分子蛋白激酶，從而引起較快速的生物學(xué)效應(yīng)，或者是遲發(fā)而持久的基因表達(dá)。G蛋白偶聯(lián)受體信息傳遞的基本步驟①配體與受體結(jié)合；79細(xì)胞外化學(xué)信號受體G蛋白ACcAMPPKA蛋白質(zhì)磷酸化生物學(xué)效應(yīng)cAMP-AC-PKA途徑細(xì)胞外化學(xué)信號受體G蛋白ACcAMPPKA蛋白質(zhì)磷酸化生物學(xué)80RＲHACγαβGDPαGTPβγACATPcAMPRＲHACγαβGDPαGTPβγACATPcAMP81（二）Ca2+－依賴性蛋白激酶途徑（二）Ca2+－依賴性蛋白激酶途徑821.Ca2+－磷脂依賴性蛋白激酶途徑配體受體PLCPIP2IP3Ca2＋PKCDAGG蛋白內(nèi)質(zhì)網(wǎng)酶或功能蛋白磷酸化生物學(xué)效應(yīng)1.Ca2+－磷脂依賴性蛋白激酶途徑配體受體PLCPIP832.Ca2+－鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶途徑2.Ca2+－鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶途徑84（三）cGMP-蛋白激酶G途徑（三）cGMP-蛋白激酶G途徑85

（四）酪氨酸蛋白激酶途徑酪氨酸蛋白激酶分類受體型TPK（位于細(xì)胞質(zhì)膜上）如胰島素受體、生長因子受體及原癌基因（erb-B、kit、fms等）編碼的受體非受體型TPK（位于胞漿）如底物酶JAK和原癌基因（src、yes、ber-abl等）編碼的TPK（四）酪氨酸蛋白激酶途徑酪氨酸蛋白激酶分類861.受體型TPK-Ras-MAPK途徑1.受體型TPK-Ras-MAPK途徑87相關(guān)因子GRB2(growthfactorreceptorboundprotein2）：含有SH2和SH3結(jié)構(gòu)域。Ras蛋白：原癌基因產(chǎn)物，類似于G蛋白的G亞基，因其分子量小而被稱為小G蛋白。SOS(sonofsevenless)：一種鳥苷酸釋放因子，富含脯氨酸，可與Ras的SH3結(jié)構(gòu)域結(jié)合，促使GTP與GDP的交換。Raf蛋白：具有絲／蘇氨酸蛋白激酶活性。相關(guān)因子GRB2(growthfactorrecept88MAPK系統(tǒng)(mitogen-activatedproteinkinase)包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一組酶兼底物的蛋白分子。MAPK系統(tǒng)(mitogen-activatedprot89NOSⅢ的分布于內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞和腦。改變信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細(xì)胞內(nèi)定位；MAPK系統(tǒng)(mitogen-activatedproteinkinase)包括：G蛋白、第二信使、蛋白激酶/蛋白磷酸酶等。細(xì)胞外化學(xué)信號是在細(xì)胞產(chǎn)生的，能調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生命活動的化學(xué)物質(zhì)的統(tǒng)稱，又稱作第一信使。*家族性高膽固醇血癥：LDL受體缺陷細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子還能與帶電的磷脂結(jié)合。細(xì)胞表面分子作為細(xì)胞的“觸角”，與相鄰細(xì)胞的膜表面分子特異性的識別和相互作用，到達(dá)功能上的相互協(xié)調(diào)，稱為膜表面分子接觸通訊細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子此結(jié)構(gòu)域能與磷酸化的酪氨酸殘基多肽鏈結(jié)合。蛋白激酶（proteinkinase）是催化ATP的γ-磷酸基轉(zhuǎn)移至靶蛋白的特定氨基酸殘基上的一類酶。SOS(sonofsevenless)：一種鳥苷酸釋放因子，富含脯氨酸，可與Ras的SH3結(jié)構(gòu)域結(jié)合，促使GTP與GDP的交換。cAMP可以活化PKA調(diào)節(jié)區(qū)域在結(jié)合Ca2＋、DAG和磷脂酰絲氨酸各1分子后而使PKC活化。2.JAKs-STAT途徑NOSⅢ的分布于內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞和腦。2.JAKs-S90（五）核因子B途徑核因子B(nuclearfactor-

B,NF-

B)該途徑主要涉及機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡，以及腫瘤生長抑制過程的信息傳遞。TNFCer

等激酶系統(tǒng)病毒感染、脂多糖、活性氧中間體、佛波酯、雙鏈RNA等PKA、PKC等激活NF-

B（五）核因子B途徑核因子B(nuclearfacto91NF-

B的激活過程示意圖NF-B的激活過程示意圖92（六）TGF-β途徑（六）TGF-β途徑93信息交流（crosstalk）1.一條信息途徑成員可參與激活或抑制另一條信息途徑2.兩種不同的信息途徑可共同作用于同一種效應(yīng)蛋白或同一基因調(diào)控區(qū)而協(xié)同發(fā)揮作用3.一種信息分可作用于幾條信息傳遞途徑信息交流（crosstalk）1.一條信息途徑成員可參與94第四節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與醫(yī)學(xué)SignalTransductionandMedicine第四節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與醫(yī)學(xué)SignalTransducti95*家族性高膽固醇血癥：LDL受體缺陷*非胰島素依賴型糖尿病：胰島素受體減少或功能障礙*其他:

如霍亂和百日咳的發(fā)病與G蛋白的異常有關(guān)*家族性高膽固醇血癥：LDL受體缺陷*非胰島素依賴型糖96本章重點(diǎn)1.概念：受體、配體、第二信使、G蛋白、蛋白激酶2.簡述G蛋白的結(jié)構(gòu)及激活機(jī)制。3.簡述膜受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。4.簡述cAMP介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。5.簡述腎上腺素引起血糖增高的機(jī)制。6.簡述Ca2＋介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。7.簡述膜受體的種類，及各自的結(jié)構(gòu)和作用特點(diǎn)。本章重點(diǎn)1.概念：受體、配體、第二信使、G蛋白、蛋白激酶97

（一）按化學(xué)本質(zhì)分類：蛋白質(zhì)和肽類（如生長因子、細(xì)胞因子、胰島素等）；氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲狀腺素、腎上腺素等）；類固醇激素（如糖皮質(zhì)激素、性激素等）；脂酸衍生物（如前列腺素）；氣體（如一氧化氮、一氧化碳）等。（一）按化學(xué)本質(zhì)分類：蛋白質(zhì)和肽類（如生長因子、細(xì)胞因子982.旁分泌信號例如：生長因子、前列腺素等特點(diǎn)：由體內(nèi)某些普通細(xì)胞分泌；不進(jìn)入血循環(huán)，通過擴(kuò)散作用到達(dá)附近的靶細(xì)胞；一般作用時間較短。2.旁分泌信號例如：生長因子、前列腺素等99G蛋白有兩種構(gòu)象

GDP非活性型GTP活性型G蛋白有兩種構(gòu)象GDP非活性型GTP活性型100G蛋白亞基種類及效應(yīng)種類效應(yīng)相關(guān)第二信使第二信使的靶分子s激活A(yù)CcAMP↑PKA↑i抑制ACcAMP↓PKA↓q激活PI-PLCCa2+、IP3、DAG↑PKC↑t激活cGMP-PDEcGMP↓Na＋通道關(guān)閉G蛋白亞基種類及效應(yīng)種類效應(yīng)相關(guān)第二信使第二信使的靶分子s101鳥苷酸環(huán)化酶（GC）和磷酸二酯酶（PDE）分別催化cGMP的產(chǎn)生和水解。GC有膜結(jié)合型和可溶性兩種。鳥苷酸環(huán)化酶（GC）和磷酸二酯酶（PDE）分別催化cGMP的102NO信使功能與cGMP相關(guān)鳥苷酸環(huán)化酶（GC）和磷酸二酯酶（PDE）分別催化cGMP的產(chǎn)生和水解。RichardAxel，LindaB.此外，還具有ADP核糖基化位點(diǎn)及受體和效應(yīng)器結(jié)合位點(diǎn)等。一種信息分可作用于幾條信息傳遞途徑鳥苷酸環(huán)化酶（GC）和磷酸二酯酶（PDE）分別催化cGMP的產(chǎn)生和水解。環(huán)核苷酸，包括：cAMP&cGMP這些結(jié)構(gòu)域均為非催化結(jié)構(gòu)域。細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子⑤可作為別位效應(yīng)劑作用于靶蛋白分子；SOS(sonofsevenless)：一種鳥苷酸釋放因子，富含脯氨酸，可與Ras的SH3結(jié)構(gòu)域結(jié)合，促使GTP與GDP的交換。由磷脂酰肌醇依賴性磷脂酶C（PI-PLC）催化細(xì)胞膜上的磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）水解生成。⑤第二信使作用于相應(yīng)的靶分子蛋白激酶，從而引起較快速的生物學(xué)效應(yīng)，或者是遲發(fā)而持久的基因表達(dá)。（二）離子通道型膜受體intracellularsignalmolecules2.Ca2＋可以激活CaMK和PKC鈣調(diào)蛋白（CaM）依賴的蛋白激酶（CaMK）和蛋白激酶C（PKC）都是絲/蘇氨酸蛋白激酶。NO信使功能與cGMP相關(guān)2.Ca2＋可以激活CaMK和P103AP-1PKC對基因的活化AP-1PKC對基因的活化104MAPK系統(tǒng)(mitogen-activatedproteinkinase)包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一組酶兼底物的蛋白分子。MAPK系統(tǒng)(mitogen-activatedprot105細(xì)胞通訊（cellcommunication）是體內(nèi)一部分細(xì)胞發(fā)出信號，另一部分細(xì)胞（targetcell）接收信號并將器轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞功能變化的過程。細(xì)胞針對外源信息所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)變化及效應(yīng)的全過程稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（signaltransduction）。細(xì)胞通訊（cellcommunication）是體內(nèi)一部分106細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)概述Introductionofcellsignaling細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)概述Introductionofcells107

年度

重要發(fā)現(xiàn)

諾貝爾獎獲得者1923年胰島素FrederickGrantBantingJohnJamesRichardMacleod1936年神經(jīng)沖動的化學(xué)傳遞HenryHallettDaleOttoLoewi1950年腎上腺皮質(zhì)激素EdwardCalvinKendallPhilipShowalterHenchTadeusReichstein1970年神經(jīng)末梢的神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放及滅活SirBernardKatzUlfvonEulerJuliusAxelrod1971年激素作用的第二信使機(jī)制EarlWilberSutherland1982年前列腺素及相關(guān)的生物活性物質(zhì)SuneK.Bergstr?mBengtI.SamuelssonJohnR.Vane1986年生長因子StanleyCohenRitaLevi-Montalcini發(fā)展史年度重要發(fā)現(xiàn)諾貝爾獎獲得者1923年胰島素F108年度重要發(fā)現(xiàn)諾貝爾獎獲得者1992年蛋白質(zhì)可逆磷酸化調(diào)節(jié)機(jī)制EdmondH.FischerEdwinG.Krebs1994年G蛋白及其在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用AlfredGilman，MartinRodbell1998年一氧化氮是心血管系統(tǒng)的信號分子RobertF.Furchgott，LouisJ.Ignarro，F(xiàn)eridMurad2000年神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)ArvidCarlsson，PaulGreengard，EricR.Kandel2001年細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子LelandH.HartwellR.TimothyHuntPaulM.Nurse2003年細(xì)胞膜離子通道作用機(jī)制PeterAgreRoderickMacKinnon2004年嗅受體及其作用機(jī)制RichardAxel，LindaB.Buck2004年泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解AaronCiechanover，AvramHershko，IrwinRose年度重要發(fā)現(xiàn)諾貝爾獎獲得者1992年蛋白質(zhì)可逆磷酸化調(diào)109細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)的產(chǎn)生外界環(huán)境變化時：單細(xì)胞生物

——直接作出反應(yīng)；多細(xì)胞生物

——通過細(xì)胞間復(fù)雜的信號傳遞系統(tǒng)來傳遞信息，從而調(diào)控機(jī)體活動。化學(xué)信號通訊（chemicalsignaling）的建立是生物為適應(yīng)環(huán)境而不斷變異、進(jìn)化的結(jié)果。細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)的產(chǎn)生外界環(huán)境變化時：110細(xì)胞通訊和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本路線細(xì)胞外信號受體細(xì)胞內(nèi)多種分子的濃度、活性、位置變化細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)細(xì)胞通訊和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本路線細(xì)胞外信號受體細(xì)胞內(nèi)多種分子的濃111第一節(jié)細(xì)胞外信號及受體Extracellularsignal&Receptor第一節(jié)細(xì)胞外信號及受體Extracellularsig112一、細(xì)胞外化學(xué)信號細(xì)胞外化學(xué)信號是在細(xì)胞產(chǎn)生的，能調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生命活動的化學(xué)物質(zhì)的統(tǒng)稱，又稱作第一信使?；诓煌臉?biāo)準(zhǔn)，可將細(xì)胞外化學(xué)信號進(jìn)行分類。一、細(xì)胞外化學(xué)信號細(xì)胞外化學(xué)信號是在細(xì)胞產(chǎn)生的，能調(diào)節(jié)靶細(xì)胞113

（一）按化學(xué)本質(zhì)分類：蛋白質(zhì)和肽類（如生長因子、細(xì)胞因子、胰島素等）；氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲狀腺素、腎上腺素等）；類固醇激素（如糖皮質(zhì)激素、性激素等）；脂酸衍生物（如前列腺素）；氣體（如一氧化氮、一氧化碳）等。（一）按化學(xué)本質(zhì)分類：蛋白質(zhì)和肽類（如生長因子、細(xì)胞因子114（二）按進(jìn)入細(xì)胞的方式分類：（二）按進(jìn)入細(xì)胞的方式分類：115常見的可溶性和膜結(jié)合型化學(xué)信號可溶性化學(xué)信號：類固醇類激素、甲狀腺素、維生素D3、氣體及脂類衍生物。膜結(jié)合型化學(xué)信號：大部分的蛋白質(zhì)、肽類及氨基酸衍生物類激素（甲狀腺素除外）。常見的可溶性和膜結(jié)合型化學(xué)信號可溶性化學(xué)信號：類固醇類激素、116（三）按作用距離分類：內(nèi)分泌（endocrine）信號；旁分泌（paracrine）信號；神經(jīng)遞質(zhì)（neurotransmitter）；有些旁分泌信號還作用于發(fā)出信號的細(xì)胞自身，稱為自分泌（autocrine）。接觸通訊（contactcommunication）。（三）按作用距離分類：內(nèi)分泌（endocrine）信號；1171.內(nèi)分泌信號例如：胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等特點(diǎn)：由特殊分化的內(nèi)分泌細(xì)胞分泌；通過血液循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞；大多數(shù)作用時間較長。1.內(nèi)分泌信號例如：胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等1182.旁分泌信號例如：生長因子、前列腺素等特點(diǎn)：由體內(nèi)某些普通細(xì)胞分泌；不進(jìn)入血循環(huán)，通過擴(kuò)散作用到達(dá)附近的靶細(xì)胞；一般作用時間較短。2.旁分泌信號例如：生長因子、前列腺素等119TPK受體的下游分子常含有：該途徑主要涉及機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡，以及腫瘤生長抑制過程的信息傳遞。咪唑環(huán)、胍基、ε-氨基通過突觸間隙到達(dá)下一個神經(jīng)細(xì)胞；非受體型TPK（位于胞漿）DAG：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同下激活PKC。三、蛋白激酶/蛋白磷酸酶例如：胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等Ca2＋可以激活CaMK和PKCNOSⅢ的分布于內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞和腦。（一）蛋白激酶是第二信使的主要靶分子鳥苷酸環(huán)化酶（GC）和磷酸二酯酶（PDE）分別催化cGMP的產(chǎn)生和水解。蛋白質(zhì)和肽類（如生長因子、細(xì)胞因子、胰島素等）；NOSⅢ的分布于內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞和腦。*家族性高膽固醇血癥：LDL受體缺陷3.神經(jīng)遞質(zhì)例如：乙酰膽堿、去甲腎上腺素等特點(diǎn)：由神經(jīng)元細(xì)胞分泌；通過突觸間隙到達(dá)下一個神經(jīng)細(xì)胞；作用時間較短。TPK受體的下游分子常含有：3.神經(jīng)遞質(zhì)例如：乙酰膽堿、去1204.細(xì)胞間的接觸通訊細(xì)胞表面分子作為細(xì)胞的“觸角”，與相鄰細(xì)胞的膜表面分子特異性的識別和相互作用，到達(dá)功能上的相互協(xié)調(diào)，稱為膜表面分子接觸通訊例如：T淋巴細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞表面分子的相互作用等4.細(xì)胞間的接觸通訊細(xì)胞表面分子作為細(xì)胞的“觸角”，與相鄰121二、受體受體（receptor）是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能識別外源化學(xué)信號并與之結(jié)合的成分，其化學(xué)本質(zhì)是蛋白質(zhì)，個別糖脂也具有受體作用。能夠與受體特異性結(jié)合的分子稱為配體（ligand）。二、受體受體（receptor）是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能識別外源122受體與配體結(jié)合的特點(diǎn)高度專一性高度親和力可飽和性可逆性特定的作用模式受體與配體結(jié)合的特點(diǎn)高度專一性123（一）細(xì)胞內(nèi)受體位于細(xì)胞漿和細(xì)胞核中的受體，全部為DNA結(jié)合蛋白。胞內(nèi)受體通常為轉(zhuǎn)錄因子，當(dāng)與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與DNA的順式作用元件結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。能與胞內(nèi)受體結(jié)合的信息物質(zhì)有類固醇激素、甲狀腺素、維生素D3和維甲酸等。（一）細(xì)胞內(nèi)受體位于細(xì)胞漿和細(xì)胞核中的受體，全部為DNA結(jié)124細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)構(gòu)高度可變區(qū):位于N端，具有轉(zhuǎn)錄激活功能DNA結(jié)合區(qū):位于中部，含有鋅指結(jié)構(gòu)鉸鏈區(qū):含有核定位信號激素結(jié)合區(qū):位于C端，結(jié)合配體或熱休克蛋白，含有核定位信號，使受體二聚化，激活轉(zhuǎn)錄細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)構(gòu)高度可變區(qū):位于N端，具有轉(zhuǎn)錄激活功能125（二）離子通道型膜受體（二）離子通道型膜受體126（三）七跨膜受體該型受體由七個跨膜α-螺旋組成又稱蛇型受體。G蛋白與受體的胞內(nèi)第2、3個環(huán)結(jié)合，可以感受膜外的信號，傳遞細(xì)胞外信息，因此又稱G蛋白偶聯(lián)型受體（GPCR）。（三）七跨膜受體該型受體由七個跨膜α-螺旋組成又稱蛇型受體127七跨膜受體結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)受體的N端可有不同的糖基化。胞內(nèi)的第二和第三個環(huán)能與G-蛋白相偶聯(lián)。受體內(nèi)有一些高度保守的半胱氨酸（Cys）殘基，對維持受體的結(jié)構(gòu)起到關(guān)鍵作用。受體的C-末端和胞內(nèi)第三環(huán)含有多個Thr和Ser殘基可被磷酸化，與抑制蛋白——β-視紫紅質(zhì)抑制蛋白（arrestin）結(jié)合，使受體不能再活化G蛋白而失活。七跨膜受體結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)受體的N端可有不同的糖基化。128（四）單跨膜受體（四）單跨膜受體129（二）離子通道型膜受體包括：G蛋白、第二信使、蛋白激酶/蛋白磷酸酶等。這些結(jié)構(gòu)域均為非催化結(jié)構(gòu)域。DAG，IP3的功能*家族性高膽固醇血癥：LDL受體缺陷NO合酶(NOS)GC有膜結(jié)合型和可溶性兩種。細(xì)胞外液中[Ca2＋]遠(yuǎn)高于細(xì)胞內(nèi)液；第一節(jié)細(xì)胞外信號及受體神經(jīng)遞質(zhì)（neurotransmitter）；Ca2＋可以激活CaMK和PKCJAKs-STAT途徑NOSⅠ主要分布于外周神經(jīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎（致密斑和髓質(zhì)內(nèi)集合管），其中外周神經(jīng)主要為非腎上腺能/非膽堿能神經(jīng)和腎上腺能神經(jīng)末梢。TPK受體的下游分子常含有：此外，還具有ADP核糖基化位點(diǎn)及受體和效應(yīng)器結(jié)合位點(diǎn)等。第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)分子intracellularsignalmolecules（二）離子通道型膜受體第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)分子int130

細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)分子第一信號物質(zhì)經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的傳遞細(xì)胞調(diào)控信號的化學(xué)物質(zhì)。是一些蛋白質(zhì)分子和小分子活性物質(zhì)，其中蛋白質(zhì)分子稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子（signaltransducer），小分子物質(zhì)亦被稱為第二信使。包括：G蛋白、第二信使、蛋白激酶/蛋白磷酸酶等。細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)分子第一信號物質(zhì)經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的傳131細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)信號的基本方式：改變細(xì)胞內(nèi)各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的構(gòu)象；改變信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細(xì)胞內(nèi)定位；促進(jìn)各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子復(fù)合物的形成或解聚；改變小分子信使的細(xì)胞內(nèi)濃度或分布等。細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)信號的基本方式：改變細(xì)胞內(nèi)各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的構(gòu)象；132一、G蛋白G蛋白是鳥苷酸結(jié)合蛋白（guaninenucleotidebindingprotein,Gprotein）的簡稱。與GTP結(jié)合是其活化型，而與GDP結(jié)合是其非活化型。。一、G蛋白G蛋白是鳥苷酸結(jié)合蛋白（guaninenucle133MartinRodbellAlfredGGilmanGilman和Rodbell因G蛋白的發(fā)現(xiàn)而獲得1994的諾貝爾獎MartinRodbellAlfredGGilmanG1341.異源三聚體G蛋白由、、三個亞基組成三聚體。（45kD）為主要的催化亞基，具有GTP/GDP結(jié)合位點(diǎn)，并具有GTP酶活性。此外，還具有ADP核糖基化位點(diǎn)及受體和效應(yīng)器結(jié)合位點(diǎn)等。（35kD）和（7kD）是調(diào)節(jié)亞基，在細(xì)胞內(nèi)形成緊密結(jié)合的二聚體。1.異源三聚體G蛋白由、、三個亞基組成三聚體。135G蛋白有兩種構(gòu)象

GDP非活性型GTP活性型G蛋白有兩種構(gòu)象GDP非活性型GTP活性型136G蛋白亞基種類及效應(yīng)種類效應(yīng)相關(guān)第二信使第二信使的靶分子s激活A(yù)CcAMP↑PKA↑i抑制ACcAMP↓PKA↓q激活PI-PLCCa2+、IP3、DAG↑PKC↑t激活cGMP-PDEcGMP↓Na＋通道關(guān)閉G蛋白亞基種類及效應(yīng)種類效應(yīng)相關(guān)第二信使第二信使的靶分子s137G蛋白的活化過程G蛋白的活化過程1382.低分子量G蛋白分子量為21kD，因分子量小于G蛋白故又稱之為小分子G蛋白。癌基因ras編碼的蛋白質(zhì)Ras是第一個被發(fā)現(xiàn)的低分子量G蛋白。其活性受特異的調(diào)節(jié)因子控制。鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEF）可增強(qiáng)其活性。GTP酶活化蛋白（GAP）可降低其活性。2.低分子量G蛋白分子量為21kD，因分子量小于G蛋白故又139cGMP可以活化PKGCa2＋可以激活CaMK和PKC接觸通訊（contactcommunication）。JAKs-STAT途徑第一節(jié)細(xì)胞外信號及受體蛋白激酶G（PKG）屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶，是由相同亞基構(gòu)成的蛋白二聚體，可能與神經(jīng)系統(tǒng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程有關(guān)。酶或其他功能蛋白磷酸化Raf蛋白：具有絲／蘇氨酸蛋白激酶活性。細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)信號的基本方式：cAMP可以活化PKA第三節(jié)各種受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)基本信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路JohnJamesRichardMacleod包括：G蛋白、第二信使、蛋白激酶/蛋白磷酸酶等。受體型TPK（位于細(xì)胞質(zhì)膜上）細(xì)胞通訊和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本路線cGMP可以活化PKG140二、第二信使第二信使(secondarymessenger)：在細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的小分子物質(zhì)，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP等。二、第二信使第二信使(secondarymessenge141常見的第二信使第二信使催化產(chǎn)生第二信使的酶相關(guān)的蛋白激酶cAMPACPLAcGMPGCPKGDAGPI-PLCPKCIP3PI-PLCPKCCa2+PI-PLCCaMK常見的第二信使第二信使催化產(chǎn)生第二信使的酶相關(guān)的蛋白激酶cA142第二信使必須具備以下幾個特點(diǎn)①在完整細(xì)胞中，該分子的濃度或分布，在細(xì)胞外信號的作用下發(fā)生迅速改變；②該分子類似物可模擬細(xì)胞外信號的作用；③阻斷該分子的變化可阻斷細(xì)胞對細(xì)胞外信號的反應(yīng)；④在細(xì)胞內(nèi)有確定的靶蛋白分子；⑤可作為別位效應(yīng)劑作用于靶蛋白分子；⑥不應(yīng)位于能量代謝途徑的中心。第二信使必須具備以下幾個特點(diǎn)①在完整細(xì)胞中，該分子的濃度或分143第二信使的化學(xué)本質(zhì)環(huán)核苷酸，包括：cAMP&cGMP脂類及其衍生物，包括：DAG、IP3&Cer無機(jī)離子，包括：Ca2＋氣體分子，包括：NO、CO&H2S第二信使的化學(xué)本質(zhì)環(huán)核苷酸，包括：cAMP&cGMP144（一）環(huán)核苷酸是重要的細(xì)胞內(nèi)第二信使腺苷酸環(huán)化酶（AC）和磷酸二酯酶（PDE）分別催化cAMP的產(chǎn)生和水解。（一）環(huán)核苷酸是重要的細(xì)胞內(nèi)第二信使腺苷酸環(huán)化酶（AC）和磷145鳥苷酸環(huán)化酶（GC）和磷酸二酯酶（PDE）分別催化cGMP的產(chǎn)生和水解。GC有膜結(jié)合型和可溶性兩種。鳥苷酸環(huán)化酶（GC）和磷酸二酯酶（PDE）分別催化cGMP的146（二）脂類也可作為胞內(nèi)第二信使很多脂類及其衍生物可以作為第二信使，其中主要的有肌醇三磷酸（IP3）和甘油二酯（DAG）。由磷脂酰肌醇依賴性磷脂酶C（PI-PLC）催化細(xì)胞膜上的磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）水解生成。（二）脂類也可作為胞內(nèi)第二信使很多脂類及其衍生物可以作為第二147DAG，IP3的功能IP3

：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，促使細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放。DAG：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同下激活PKC。DAG，IP3的功能IP3：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)148（三）鈣離子在細(xì)胞內(nèi)分分布具有明顯的區(qū)域特征Ca2＋是人體內(nèi)一種重要的第二信使。細(xì)胞外液中[Ca2＋]遠(yuǎn)高于細(xì)胞內(nèi)液；而細(xì)胞內(nèi)的Ca2＋約90％儲存與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)。①細(xì)胞質(zhì)膜鈣離子通道開放，引起鈣內(nèi)流；或②內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的鈣離子通道開放，引起鈣釋放?？墒拱簝?nèi)液局部Ca2＋濃度發(fā)生急劇變化，而引發(fā)一系列連鎖反應(yīng)和生理效應(yīng)。（三）鈣離子在細(xì)胞內(nèi)分分布具有明顯的區(qū)域特征Ca2＋是人體內(nèi)149（四）NOS催化NO的生成NO合酶（nitricoxidesynthase

，NOS）通過氧化L-精氨酸的胍基而產(chǎn)生NO。

NO合酶(NOS)

胍氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO＋（四）NOS催化NO的生成NO合酶（nitricoxid150②受體-配體復(fù)合物活化G蛋白；第一節(jié)細(xì)胞外信號及受體AaronCiechanover，AvramHershko，IrwinRoseReceptormediatedintra-cellularsignaltransductionpathway咪唑環(huán)、胍基、ε-氨基前者如肌球蛋白輕鏈激酶、磷酸化酶激酶和延長因子2激酶等，分別調(diào)節(jié)肌肉收縮、糖原分解和蛋白質(zhì)生物合成。⑤第二信使作用于相應(yīng)的靶分子蛋白激酶，從而引起較快速的生物學(xué)效應(yīng)，或者是遲發(fā)而持久的基因表達(dá)。Samuelsson細(xì)胞外化學(xué)信號是在細(xì)胞產(chǎn)生的，能調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生命活動的化學(xué)物質(zhì)的統(tǒng)稱，又稱作第一信使。分子量為21kD，因分子量小于G蛋白故又稱之為小分子G蛋白。無機(jī)離子，包括：Ca2＋第二信使必須具備以下幾個特點(diǎn)細(xì)胞通訊（cellcommunication）是體內(nèi)一部分細(xì)胞發(fā)出信號，另一部分細(xì)胞（targetcell）接收信號并將器轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞功能變化的過程。膜結(jié)合型化學(xué)信號：大部分的蛋白質(zhì)、肽類及氨基酸衍生物類激素（甲狀腺素除外）。存在三種形式的NOS組成型/固有型NOS(cNOS)可誘導(dǎo)型/誘生型NOS（iNOS）神經(jīng)型NOS（nNOS）內(nèi)皮型NOS（eNOS）NOSⅠNOSⅡNOSⅢ②受體-配體復(fù)合物活化G蛋白；存在三種形式的NOS組成型/151NOSⅠ主要分布于外周神經(jīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎（致密斑和髓質(zhì)內(nèi)集合管），其中外周神經(jīng)主要為非腎上腺能/非膽堿能神經(jīng)和腎上腺能神經(jīng)末梢。NOSⅡ分布最廣泛，包括肝細(xì)胞、心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。NOSⅢ的分布于內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞和腦。NOSⅠ主要分布于外周神經(jīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎（致密斑和髓質(zhì)內(nèi)152NO信使功能與cGMP相關(guān)NO的生理調(diào)節(jié)作用主要通過激活GC、ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶和環(huán)氧化酶完成。NO與可溶性鳥苷酸環(huán)化酶分子中的血紅素鐵結(jié)合生成的cGMP引起鳥苷酸環(huán)化酶構(gòu)象改變.酶活性增高cGMP作為第二信使，產(chǎn)生生理效應(yīng)GTPNO信使功能與cGMP相關(guān)NO的生理調(diào)節(jié)作用主要通過激活GC153三、蛋白激酶/蛋白磷酸酶三、蛋白激酶/蛋白磷酸酶154（一）蛋白激酶是第二信使的主要靶分子蛋白激酶（proteinkinase）是催化ATP的γ-磷酸基轉(zhuǎn)移至靶蛋白的特定氨基酸殘基上的一類酶。其受第二信使的作用而發(fā)生構(gòu)象和活性的改變。蛋白激酶可使靶蛋白磷酸化，磷酸化后的靶蛋白表現(xiàn)為活性的增高或降低，進(jìn)而產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。（一）蛋白激酶是第二信使的主要靶分子蛋白激酶（protei155蛋白激酶的分類名稱磷酸化部位蛋白絲/蘇氨酸激酶絲/蘇氨酸的羥基蛋白酪氨酸激酶酪氨酸的酚羥基蛋白組/賴/精氨酸激酶咪唑環(huán)、胍基、ε-氨基蛋白半胱氨酸激酶巰基蛋白天冬/谷氨酸激酶?；鞍准っ傅姆诸惷Q磷酸化部位蛋白絲/蘇氨酸激酶絲/蘇氨酸的羥1561.cAMP可以活化PKAcAMP依賴性蛋白激酶，即蛋白激酶A（PKA）是絲/蘇氨酸蛋白激酶。1.cAMP可以活化PKAcAMP依賴性蛋白激酶，即蛋白157腎上腺素使血糖增高的機(jī)制腎上腺素使血糖增高的機(jī)制158PKA對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)PKA對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)159受cAMP調(diào)控的基因中，在其轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，稱為cAMP應(yīng)答元件(cAMPresponseelement,CRE)?？膳ccAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白

(cAMPresponseelementboundprotein,CREB)相互作用而調(diào)節(jié)此基因的轉(zhuǎn)錄。受cAMP調(diào)控的基因中，在其轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一共同的DNA序列(160細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)課件1612.Ca2＋可以激活CaMK和PKC鈣調(diào)蛋白（CaM）依賴的蛋白激酶（CaMK）和蛋白激酶C（PKC）都是絲/蘇氨酸蛋白激酶。2.Ca2＋可以激活CaMK和PKC鈣調(diào)蛋白（CaM）依162鈣調(diào)蛋白(calmodulin,CaM)為鈣結(jié)合蛋白，由一條肽鏈組成，有四個Ca2+結(jié)合位點(diǎn)。與Ca2+結(jié)合后可激活CaM依賴的蛋白激酶（CaMK）。鈣調(diào)蛋白(calmodulin,CaM)為鈣結(jié)合蛋白，由163細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)課件164CaMKCaMK有專一功能的和多功能的兩種類型。前者如肌球蛋白輕鏈激酶、磷酸化酶激酶和延長因子2激酶等，分別調(diào)節(jié)肌肉收縮、糖原分解和蛋白質(zhì)生物合成。后者包括CaM-KI和CaM-KII兩種，底物包括AC、PDE、NOS等。CaMKCaMK有專一功能的和多功能的兩種類型。前者如肌球蛋165PKC蛋白激酶C（PKC），N端為調(diào)節(jié)區(qū)域，C端為催化區(qū)域。它們的氨基酸序列中有4個保守區(qū)，C1～C4。C1、C2屬調(diào)節(jié)域，C3、C4屬催化域。PKC蛋白激酶C（PKC），N端為調(diào)節(jié)區(qū)域，C端為催化區(qū)域。166PKC活化調(diào)節(jié)區(qū)域在結(jié)合Ca2＋、DAG和磷脂酰絲氨酸各1分子后而使PKC活化。PKC活化調(diào)節(jié)區(qū)域在結(jié)合Ca2＋、DAG和磷脂酰絲氨酸各1分167PKC的生理功能①調(diào)節(jié)代謝活化的PKC引起一系列靶蛋白的絲、蘇氨酸殘基磷酸化。靶蛋白包括：質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。②調(diào)節(jié)基因表達(dá)PKC對基因的活化分為早期反應(yīng)和晚期反應(yīng)。PKC的生理功能①調(diào)節(jié)代謝168AP-1PKC對基因的活化AP-1PKC對基因的活化1693.cGMP可以活化PKG蛋白激酶G（PKG）屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶，是由相同亞基構(gòu)成的蛋白二聚體，可能與神經(jīng)系統(tǒng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程有關(guān)。PKG的二聚體含有一個自身抑制的模體，當(dāng)于cGMP結(jié)合后，抑制模體與催化部位分開，PKG被激活。3.cGMP可以活化PKG蛋白激酶G（PKG）屬于絲/蘇氨170PKG的功能使有關(guān)蛋白或酶類的絲、蘇氨酸殘基磷酸化。生物學(xué)效應(yīng)：ANP：松弛血管平滑肌、利尿利鈉、降血壓。NO：松弛血管平滑肌、擴(kuò)張血管。PKG的功能使有關(guān)蛋白或酶類的絲、蘇氨酸殘基磷酸化。171四、銜接蛋白銜接蛋白（adaptorprotein）是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的接頭，連接上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子與下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。大部分銜接蛋白由2個或2個以上的蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域組成。四、銜接蛋白銜接蛋白（adaptorprotein）是信號172蛋白質(zhì)相互作用的結(jié)構(gòu)域細(xì)胞信息的順利轉(zhuǎn)導(dǎo)，有賴于蛋白質(zhì)的相互作用。蛋白質(zhì)相互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)則是各種蛋白質(zhì)分子中的蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域（proteininteractiondomain）。蛋白質(zhì)相互作用的結(jié)構(gòu)域細(xì)胞信息的順利轉(zhuǎn)導(dǎo)，有賴于蛋白質(zhì)的相互173結(jié)構(gòu)特點(diǎn)一個信號分子中可含有兩種以上的蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域，因此可同時與兩種以上的其他信號分子結(jié)合；同一類蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域可存在于多種不同的分子中。這些結(jié)構(gòu)域的一級結(jié)構(gòu)不同，因此對所結(jié)合的信號分子具有選擇性；這些結(jié)構(gòu)域均為非催化結(jié)構(gòu)域。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)一個信號分子中可含有兩種以上的蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域，174常見的蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域TPK受體的下游分子常含有：SH2結(jié)構(gòu)域（Scrhomology2domain）與原癌基因scr編碼的2結(jié)構(gòu)域同源的結(jié)構(gòu)域。此結(jié)構(gòu)域能與磷酸化的酪氨酸殘基多肽鏈結(jié)合。SH3結(jié)構(gòu)域（Scrhomology3domain）能與富含脯氨酸的肽段結(jié)合。常見的蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域TPK受體的下游分子常含有：175PH結(jié)構(gòu)域(pleckstrinhomologydomain)

能識別具有磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸的短肽，并與之結(jié)合；能與G蛋白的βγ復(fù)合物結(jié)合；還能與帶電的磷脂結(jié)合。PH結(jié)構(gòu)域(pleckstrinhomologydoma176五、支架蛋白支架蛋白（scaffoldingproteins）一般是分子質(zhì)量較大的蛋白質(zhì)，可同時結(jié)合多個位于同一信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。五、支架蛋白支架蛋白（scaffoldingprotein177支架蛋白的意義保證相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子容納于一個隔離而穩(wěn)定的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路內(nèi)，避免與其他不需要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)生交叉反應(yīng)，以維持信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的特異性；增加了調(diào)控復(fù)雜性和多樣性。支架蛋白的意義保證相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子容納于一個隔離而穩(wěn)定的信號178第三節(jié)各種受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)基本信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Receptormediatedintra-cellularsignaltransductionpathway第三節(jié)各種受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)基本信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Receptor179一、胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑胞內(nèi)受體核內(nèi)受體胞漿內(nèi)受體配體類固醇激素甲狀腺激素一、胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑胞內(nèi)受體180胞內(nèi)受體調(diào)節(jié)生理過程胞內(nèi)受體調(diào)節(jié)生理過程181二、膜受體介導(dǎo)的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)cAMP-AC-PKA途徑Ca2+-依賴性蛋白激酶途徑cGMP-蛋白激酶途徑酪氨酸蛋白激酶途徑核因子B途徑TGF-β途徑二、膜受體介導(dǎo)的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)cAMP-AC-PKA途徑182

激素

受體Ｇ蛋白酶

第二信使蛋白激酶酶或其他功能蛋白磷酸化

生物學(xué)效應(yīng)

G蛋白偶聯(lián)受體的