乳腺癌及卵巢癌遺傳易感基因與風險管理

乳腺癌/卵巢癌遺傳易感基因與風險管理2017-03-11乳腺癌和卵巢癌是中國女性常見惡性腫瘤首個乳腺癌/卵巢癌易感基因BRCA1的發(fā)現(xiàn)1990年，Mary-ClaireKing和她的團隊將家族性乳腺癌易感基因定位在染色體17q212014年拉斯克獎得主1994年，猶他大學遺傳學家MarkH.Skolnick成功克隆出乳腺癌/卵巢癌易感基因BRCA1新的分子生物學技術，特別是NGS的應用，更多的易感基因正在被證實。乳腺癌/卵巢癌遺傳易感基因乳腺癌大樣本GenePanel檢測數(shù)據(jù)NCCN2013年指南標準“Genetic/FamilialHigh-RiskAssessment:BreastandOvarian”35409例單發(fā)乳腺癌，TNBC=4797未納入攜帶始祖突變患者GenePanel（n=25）OtherGenesRelatedtoBreastCancerBRCA1BRCA2ATMBARD1BRIP1CDH1CHEK2NBNPALB2PTENSTK11TP53LynchSyndromeGenesOtherPanelGenesMLH1MSH2MSH6PMS2EPCAMAPCCDKN2AMUTYHRAD51CRAD51DSMAD4乳腺癌大樣本GenePanel檢測數(shù)據(jù)人群結構和突變率乳腺癌大樣本GenePanel檢測數(shù)據(jù)BRCA1/2突變占所有突變的48.4%ATM、CHEK2、PALB2是較常見的易感基因乳腺癌/卵巢癌遺傳易感基因60%以上遺傳性乳腺癌/卵巢癌與BRCA1/2突變相關其他易感基因如TP53、PTEN和PALB2等突變頻率較低中國乳腺癌人群BRCA1/2突變中國人群單中心最大樣本研究北京大學腫瘤醫(yī)院共5931例乳腺癌家族性乳腺癌543例中國卵巢癌人群BRCA1/2突變中國首個多中心BRCA突變卵巢癌流行病學研究

826例非選擇性上皮卵巢癌，11.6%（96例）具有乳腺/卵巢癌家族史結果：BRCA1/2突變率28.45%BRCA1突變率20.82%，BRCA2突變率7.63%具有家族史BRCA1/2突變率70.8%無家族史BRCA1/2突變率22.0%所有上皮性卵巢癌患者均應接受BRCA1/2檢測中國人群中的乳腺癌/卵巢癌低頻易感基因中國人群中罕見的乳腺癌/卵巢癌易感基因北京大學腫瘤醫(yī)院解云濤教授團隊2015年，與加拿大多倫多大學Akbari教授同時發(fā)現(xiàn)乳腺癌新易感基因RECQL中國人群中的突變率為0.5%-2%BRCA1和BRCA2基因BRCA1BRCA2被克隆時間19941994染色體定位17q2113q12-13基因組DNA長度（kb）約100約70外顯子數(shù)（個）2427氨基酸數(shù)（個）18633418BRCA1/2基因功能通過同源重組方式修復DNA雙鏈損傷細胞周期調(diào)控維持基因組穩(wěn)定……BRCA1/2突變基因遺傳方式常染色體顯性遺傳個體通常為攜帶有害突變的雜合子子女有50%的可能性BRCA1/2突變攜帶者乳腺癌和卵巢癌風險——前瞻性研究BRCA1突變攜帶者BRCA2突變攜帶者70歲時累積風險基因例數(shù)乳腺癌卵巢癌對側(cè)乳腺癌（乳腺癌患者）BRCA197860%59%83%BRCA290955%16.5%62%中國人群BRCA1/2突變者的乳腺癌風險北京腫瘤醫(yī)院目前唯一的中國人群數(shù)據(jù)1816個家系（1816個先證者，5549個女性一級親屬）70歲時乳腺癌累積風險：

BRCA1:37.9%BRCA2:36.5%正常人群：3.6%BRCA1/2不同位點突變的乳腺癌與卵巢癌風險不同位點突變的疾病風險不盡相同BRCA1BRCA2乳腺癌高發(fā)區(qū)域卵巢癌高發(fā)區(qū)域BRCA1c.179-c.505、c.4328-c.4945、c.5261-c.5563c.1380-c.4062BRCA2c.1-c.596、c.772-c.1806、c.7394-c.8904c.3249-c.5681、c.5946delT、c.6645-c.7471BRCA1/2突變家系中非突變者的乳腺癌風險家系中的非突變者乳腺癌風險不增加！BRCA1/2突變?nèi)橄侔┑念A后13個研究，10,016名乳腺癌患者，890名BRCA1突變患者，342位BRCA2突變患者，8784名非攜帶者BRCA1

BRCA2

BRCA1突變?nèi)橄侔┗颊咻^非攜帶者預后差

BRCA2突變?nèi)橄侔┗颊哳A后與非攜帶者相似BRCA1/2突變卵巢癌的預后26個研究，3879例上皮性卵巢癌BRCA1突變909例，BRCA2突變304例BRCA1/2突變患者預后更好！BRCA2突變BRCA1突變BRCA1/2無突變NCCN指南BRCA1/2檢測標準1家系中存在已知的BRCA1/2致病性突變2乳腺癌患者符合以下任一條件：確診年齡≤45歲確診年齡≤50歲合并以下任一條件：雙原發(fā)乳腺癌有≥1個近親患有乳腺癌，無論發(fā)病年齡有≥1個近親患有胰腺癌有≥1個親屬患有前列腺癌（Gleason評分≥7）家族史不明或資料不全近親：三代以內(nèi)三陰性乳腺癌，確診年齡≤60歲無論發(fā)病年齡，合并以下任一條件：有≥2個近親患有乳腺癌，胰腺癌或前列腺癌（Gleason評分≥7），無論發(fā)病年齡有≥1個近親患有乳腺癌，發(fā)病年齡≤50歲有≥1個近親患有卵巢癌有1個男性近親患有乳腺癌屬于高突變頻率人群（如德系猶太人），家族史非必需NCCN指南BRCA1/2檢測標準3卵巢癌患者4男性乳腺癌5前列腺癌患者（Gleason評分≥7），無論發(fā)病年齡，合并以下任一條件：有≥1個近親患有卵巢癌（無論發(fā)病年齡）有≥1個近親患有乳腺癌（≤50歲）有2個親屬患有乳腺癌、胰腺癌或者前列腺癌（Gleason評分≥7）（無論發(fā)病年齡）6胰腺癌患者，無論發(fā)病年齡，合并以下任一條件：有≥1個近親患有卵巢癌（無論發(fā)病年齡）有≥1個近親乳腺癌（≤50歲）2個親屬患有乳腺癌、胰腺癌或者前列腺癌（Gleason評分≥7）（無論發(fā)病年齡）7來自德系猶太人群的胰腺癌患者8腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)BRCA1/2突變，而未行胚系突變分析者9僅有腫瘤家族史的健康人群：一級或者二級親屬符合以上任一標準三級親屬患有乳腺癌和/或卵巢癌，該患者的≥2個近親患有乳腺癌（至少1例≤50歲）和/或卵巢癌BRCA1/2檢測流程注意點：1.應包括全編碼序列分析以及大基因組重排檢測2.無需對18歲以下人群進行檢測，因為檢測結果無指導價值家系信息采集應包含三代以內(nèi)親屬基因突變檢測胚系DNA：白細胞、唾液等檢測方法：SSCP、DHPLC-測序等直接測序NGS基于NGS的GenePanel檢測已被廣泛采用優(yōu)點：多基因平行檢測效率高低成本BRCA1/2突變檢測結果致病性突變主要包括：無義突變、移碼突變、剪接位點突變、大基因組重排美國Myriad公司采用的UVs鑒定方法基因突變攜帶者的腫瘤風險管理BRCA1/2突變攜帶者腫瘤篩查2017年NCCN指南118歲開始乳腺自檢225歲開始，每6-12月一次，乳腺臨床檢查3乳腺癌篩查：當家系中有小于30歲的乳腺癌患者，建議在25-29歲，每年1次，乳腺增強MRI（首選）或者鉬鈀30-75歲，每年1次，乳腺增強MRI聯(lián)合鉬鈀＞75歲，根據(jù)個體情況，考慮鉬鈀BRCA1/2突變?nèi)橄侔┗颊咝g后，每年1次，乳腺癌增強MRI聯(lián)合鉬鈀4卵巢癌：推薦預防性輸卵管-卵巢切除未接受預防性切除者，在30-35歲開始陰道超聲和血清CA125，但價值有限2017年NCCN指南臨床研究新成影技術、篩查間隔期研究等男性35歲開始乳腺自檢以及每年1次臨床查體45歲開始

BRCA2突變攜帶者推薦前列腺癌篩查BRCA1突變攜帶者考慮前腺癌篩查所有突變攜帶者腫瘤相關癥狀和綜合癥教育根據(jù)家族史，決定是否行胰腺癌和黑色瘤篩查親屬腫瘤遺傳風險教育、推薦遺傳咨詢和篩查生育問題懷孕前進行遺傳診斷，告知風險以及檢測技術的限制性等對于可導致隱性遺傳疾病的基因，應檢測夫妻雙方的突變情況BRCA1/2突變攜帶者腫瘤篩查與咨詢預防性手術雙側(cè)乳腺切除目前最有效的方法降低乳腺癌風險90%以上雙側(cè)輸卵管-卵巢切除降低卵巢癌風險80%降低乳腺癌風險50%

＞50歲者受益不明顯推薦35-40歲女性對于BRCA2突變攜帶者，可推遲至40-45歲藥物預防他莫昔芬（NSABPP-1trial）：降低BRCA2突變攜帶者乳腺癌風險62%對BRCA1突變攜帶者無預防作用其他藥物：雷洛昔芬（NSABPP-2）、依西美坦（MAP.3）、阿那曲唑（IBISⅡ）均降低乳腺癌風險無BRCA1/2突變攜帶者亞組分析目前缺乏前瞻性、隨機、對照研究，BRCA1/2突變攜帶者藥物預防證據(jù)有限BRCA1/2突變?nèi)橄侔┦中g策略保乳治療相對禁忌推薦行全乳甚至雙乳手術10年累積風險：26%vs

3%10年累積風險：12%

vs9%保乳術后同側(cè)乳腺癌復發(fā)風險保乳術后對側(cè)乳腺癌發(fā)生風險BRCA1/2突變?nèi)橄侔┗煛?/p>

鉑類首選PARP1抑制劑PARP1抑制劑卵巢癌：

2014年底，Olaparib被FDA和歐盟批準用于BRCA1/2胚系突變的卵巢癌患者乳腺癌臨床試驗：晚期（Olym