合理使用抗結(jié)核藥的有關(guān)問(wèn)題

2022/12/121合理使用抗結(jié)核藥的有關(guān)問(wèn)題端木宏謹(jǐn)北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所2022/12/122化療前病人轉(zhuǎn)歸化學(xué)療法前涂片陽(yáng)性肺結(jié)核病人在發(fā)病后2～4年有1/2的病人死亡，近1/4成為慢性傳染源，只有1/4的病人治愈（自愈）。即使病人自愈，復(fù)發(fā)率也很高，1941年Stephens報(bào)告5年復(fù)發(fā)率36．5％,1950年P(guān)hilips報(bào)告15年復(fù)發(fā)率41％,1939年Mitchell報(bào)告20年復(fù)發(fā)率28％。每例傳染源平均每年可傳染10人左右，每例結(jié)核病死亡者可傳染30~50人。2022/12/123化療時(shí)代前結(jié)核病的治療19世紀(jì)療養(yǎng)法1882年人工氣胸1911年胸廓成形術(shù)1933年人工氣腹法1937年萎陷療法1940年肺切除術(shù)2022/12/124抗結(jié)核藥物的發(fā)現(xiàn)1944年鏈霉素1946年對(duì)氨基水楊酸、結(jié)核胺1950年乙胺丁醇1951年異煙肼1952年吡嗪酰胺1955年環(huán)絲氨酸1956年乙硫異煙胺、卡那霉素1962年卷曲霉素1965年利福平2022/12/125國(guó)家基本藥物2002年國(guó)家基本藥物文本規(guī)定抗結(jié)核藥物（含復(fù)合劑）共11種。異煙肼，鏈霉素，利福平，利福噴汀，乙胺丁醇,對(duì)氨基水楊酸鈉，吡嗪酰胺，丙硫異煙胺，異煙肼利福平吡嗪酰胺,異煙肼利福平，異煙肼對(duì)氨基水楊酸鈉2022/12/126結(jié)核病化療的基本原則早期規(guī)律全程聯(lián)合適量2022/12/127一、短程化療的有效性英國(guó)W·Fox教授首創(chuàng)短程化療研究，先后進(jìn)行了五次短化研究，設(shè)計(jì)了26套短程化療方案。研究結(jié)果，6個(gè)月短程化療方案療程結(jié)束時(shí)痰菌陰轉(zhuǎn)率達(dá)到97%以上，停止化療后隨訪2年細(xì)菌學(xué)復(fù)發(fā)率在3%以下。2022/12/128化療前后結(jié)核桿菌的定量分析1976年Yeager報(bào)告對(duì)痰菌陽(yáng)性病人在化療前后做結(jié)核桿菌培養(yǎng)的定量分析化療前每ml細(xì)菌數(shù)106～107化療2周后減少至5％化療4周減少至0.25％,化療后結(jié)核桿菌呈對(duì)數(shù)減少以至消失，降低了傳染性。2022/12/129短程化療的有效性中國(guó)短化研究，滿療程痰菌陰轉(zhuǎn)率為97%短化開始后第2個(gè)月的痰菌陰轉(zhuǎn)率愈高，復(fù)發(fā)率愈低；2個(gè)月痰菌陰轉(zhuǎn)愈低，則復(fù)發(fā)率愈高SHRZ四藥聯(lián)用方案的2個(gè)月痰菌陰轉(zhuǎn)率一般在90%以上；SHR三藥聯(lián)用2個(gè)月痰菌陰轉(zhuǎn)率較低，一般在70%～80%左右不含R的三藥聯(lián)用如SHT、SHE方案2個(gè)月陰轉(zhuǎn)率更低；二藥聯(lián)用的2個(gè)月陰轉(zhuǎn)率很低，一般只有40%～60%左右

2022/12/1210二、現(xiàn)現(xiàn)有規(guī)規(guī)范治治療方方案的的適用用性“早期期、聯(lián)聯(lián)用、、適量量、規(guī)規(guī)律、、全程程”是化療療成功功的重重要原原則。。應(yīng)當(dāng)選選用高高效、、敏感感、低低毒的的藥物物，方方案中中至少少應(yīng)包包含3種殺菌菌藥物物，異異煙肼肼和利利福平平是最最重要要的基基本藥藥物，，再加加吡嗪嗪酰胺胺等藥藥聯(lián)用用，針針對(duì)A、B、C三種菌菌群，，殺菌菌滅菌菌，防防止復(fù)復(fù)發(fā)，，構(gòu)成成標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)短化化方案案。2022/12/611現(xiàn)有規(guī)范治治療方案的的適用性我國(guó)初治涂涂陽(yáng)肺結(jié)核核治療方案2H3R3Z3E3/4H3R3治愈率在90%以上，說(shuō)明明標(biāo)準(zhǔn)短化化方案的有有效性和可可行性2022/12/612下列情況下下標(biāo)準(zhǔn)短化化方案的適適用性受到到限制：耐藥和多耐耐藥病例以以及對(duì)利福福平禁忌的的病例；肺外結(jié)核；；合并矽肺，，糖尿病，免免疫低下、、缺陷；病情嚴(yán)重的的病例。2022/12/613復(fù)治涂涂陽(yáng)肺肺結(jié)核核化療療方案案2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3短化方方案在實(shí)施施結(jié)核核病控控制項(xiàng)項(xiàng)目的的初期期，大大多數(shù)數(shù)病人人沒有有接受受過(guò)規(guī)規(guī)范化化治療療，這這個(gè)方方案是是合理理和有有效的的項(xiàng)目持持續(xù)長(zhǎng)長(zhǎng)期實(shí)實(shí)施后后，對(duì)對(duì)于曾曾經(jīng)在在項(xiàng)目目中接接受過(guò)過(guò)規(guī)范范化治治療而而沒有有治愈愈或復(fù)復(fù)發(fā)，，出現(xiàn)現(xiàn)耐藥藥的病病人，，這個(gè)個(gè)方案案顯然然是不不合理理和缺缺乏有有效性性有必要要對(duì)2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3短化方方案的的適用用對(duì)象象予以以重新新界定定，并并提出出有關(guān)關(guān)的調(diào)調(diào)整方方案以以適用用于其其他病病人。。2022/12/614初治涂涂陰肺肺結(jié)核核短化化方案案我國(guó)初初治涂涂陰肺肺結(jié)核核病例例采用用2H3R3Z3/4H3R3短化方方案，，也有有不合合理之之處，，有關(guān)關(guān)專家家已提提出予予以修修改，，亦應(yīng)應(yīng)在適適當(dāng)時(shí)時(shí)機(jī)予予以調(diào)調(diào)整。。2022/12/615三、、每每日日用藥藥和和間間歇歇用用藥藥東非非的的研研究究表表明明2SHRZ/4HR短化化方方案案的的復(fù)復(fù)發(fā)發(fā)率率最最低低，，為為最最佳佳方方案案。。IUATLD推薦薦在在具具有有高高度度起起始始耐耐藥藥地地區(qū)區(qū)采采用用2EHRZ/4HR或2SHRZ/4HR。。適時(shí)時(shí)地地全全面面衡衡量量每日日用藥藥和和間間歇歇用用藥藥方方案案的的各各種種優(yōu)優(yōu)點(diǎn)點(diǎn)和和不不足足，，考考慮慮是是否否有有把把間間歇歇用用藥藥調(diào)調(diào)整整為為每日日用藥藥的的必必要要。。2022/12/616四、如何何選用二二線藥我國(guó)常用用的抗結(jié)結(jié)核二線線藥為卡卡那霉素素、卷曲曲霉素、、丁胺卡卡那、喹喹諾酮類類（氧氟氟沙星和和左氧氟氟沙星））、丙硫硫異煙胺胺（1321th）、、對(duì)氨水楊楊酸鈉、、對(duì)氨水水楊酸異異煙肼等等。2022/12/617如何選用用二線藥藥二線藥的的使用上上存在著著兩方面面的問(wèn)題題一是用藥藥指征不不明確，，經(jīng)常見見到使用用二線藥藥時(shí)沒有有掌握好好用藥的的目的，，往往對(duì)對(duì)初治病病人在使使用2H3R3Z3E3/4H3R3方案時(shí)加加用喹諾諾酮類或或?qū)Π彼畻钏岙惍悷熾禄蚧驅(qū)Π彼畻钏徕c鈉等另一方面面是當(dāng)前前我國(guó)大大多數(shù)基基層不具具備做結(jié)結(jié)核菌培培養(yǎng)和藥藥物敏感感性試驗(yàn)驗(yàn)的條件件，對(duì)于于可能耐耐藥的結(jié)結(jié)核病人人在沒有有藥物敏敏感試驗(yàn)驗(yàn)結(jié)果的的情況下下，無(wú)從從選擇敏敏感藥物物進(jìn)行有有針對(duì)性性的二線線藥治療療。2022/12/618正確管管理下下二線線抗結(jié)結(jié)核藥藥物的的MDR-TB治療方方案一線抗生素素HRZE注射用用藥物物SMKMCMAMK喹諾酮酮類藥藥物CPX環(huán)丙沙沙星OFX氧氟沙沙星LFX左氧氟氟沙星星MFX莫西沙沙星GFX加替沙沙星二線抗抗生素素療效不不確切切的藥藥物PAS對(duì)氨水水楊酸酸鈉CS環(huán)絲氨氨酸Eto乙硫異異煙胺胺/Pto丙硫異異煙胺胺未被推推薦為為常規(guī)規(guī)用藥藥(氨芐青青霉素素/克拉維維酸,氨苯吩吩嗪,克拉拉霉素素)藥物的的層次次:2022/12/619五、認(rèn)識(shí)和和面對(duì)藥物物不良反應(yīng)應(yīng)抗結(jié)核藥物物的不良反反應(yīng)發(fā)生率率排序?yàn)槲肝改c道反應(yīng)應(yīng)、肝損害害、關(guān)節(jié)損損害、神經(jīng)經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)應(yīng)、過(guò)敏反反應(yīng)、血液液系統(tǒng)反應(yīng)應(yīng)、腎損害害等，其中中以胃腸道道反應(yīng)所占占比例較大大，肝損害害最為重要要，其它不不良反應(yīng)極極少見。2022/12/620抗結(jié)核核藥物物不良良反應(yīng)應(yīng)處理理原則則了解各各種藥藥物所所致的的不良良反應(yīng)應(yīng)的可可能性性，采采取相相應(yīng)措措施，，預(yù)防防不良良反應(yīng)應(yīng)的發(fā)發(fā)生化療中中必須須嚴(yán)密密觀察察各種種藥物物所致致的不不良反反應(yīng)依據(jù)臨臨床情情況及及時(shí)進(jìn)進(jìn)行客客觀指指標(biāo)的的復(fù)查查一旦出出現(xiàn)異異常予予與相相應(yīng)處處理2022/12/621抗結(jié)核核藥物物不良良反應(yīng)應(yīng)處理理原則則⒈輕輕微反反應(yīng)者者、可可遵醫(yī)醫(yī)囑對(duì)對(duì)癥治治療并并于嚴(yán)嚴(yán)密觀觀察下下繼續(xù)續(xù)用藥藥或暫暫時(shí)停停藥。。⒉嚴(yán)嚴(yán)重反反應(yīng)者者、立立即停停用抗抗結(jié)核核藥物物，視視病情情輕重重積極極給予予相應(yīng)應(yīng)處理理或搶搶救、、直至至不良良反應(yīng)應(yīng)消失失。⒊對(duì)對(duì)任何何表現(xiàn)現(xiàn)形式式的藥藥物過(guò)過(guò)敏反反應(yīng)，，及導(dǎo)導(dǎo)致各各種臟臟器中中毒損損害時(shí)時(shí)，停停用相相應(yīng)藥藥物并并更改改治療療方案案。2022/12/622認(rèn)識(shí)和面面對(duì)藥物物不良反反應(yīng)異煙肼(300mg/d)單藥的肝肝損發(fā)生生率為0.52%；；利福平平單藥引引起的肝肝損害發(fā)發(fā)生率與與劑量有有關(guān)，<10mg/kg-1.d-1為12.5%，，>10mg/kg-1.d-1上升至23.5%；常規(guī)治療療劑量?jī)蓛伤幝?lián)用用(H+R)轉(zhuǎn)氨酶升升高發(fā)生生率從<1%~>10%，個(gè)個(gè)別報(bào)道道高達(dá)30%。。也有不不少文獻(xiàn)獻(xiàn)報(bào)道H與R聯(lián)用并不不增加肝肝損害。。2022/12/623認(rèn)識(shí)和面面對(duì)藥物物不良反反應(yīng)吡嗪酰胺胺(Z)大劑量時(shí)時(shí)肝損害害發(fā)生率率高達(dá)15%；；但常規(guī)規(guī)治劑量量如35mg/kg-1.d-1，45mg/kg-1一周2次次或70mg/kg-1一周一次次時(shí)，均均未見嚴(yán)嚴(yán)重肝損損害。有報(bào)道含含H.R.Z短化方案案的肝損損率僅為為0.2%~2.8%，并不不比不含含Z的治療方方案高。。2022/12/624認(rèn)識(shí)和面面對(duì)藥物物不良反反應(yīng)肝損害除除藥物因因素外，，還與病病人自身身肝臟有有無(wú)潛在在疾患有有關(guān)。含鏈霉素素方案的的神經(jīng)系系統(tǒng)不良良反應(yīng)增增加，位位聽神經(jīng)經(jīng)和腎損損害發(fā)生生率增加加，病人人順從性性差，而而乙胺丁丁醇與鏈鏈霉素療療效相近近，初治治肺結(jié)核核治療方方案以乙乙胺丁醇醇替代鏈鏈霉素，，除可避避免注射射痛苦，，減少交交叉感染染外，有有效地防防止了鏈鏈霉素的的不良反反應(yīng)2022/12/625認(rèn)識(shí)識(shí)和和面面對(duì)對(duì)藥藥物物不不良良反反應(yīng)應(yīng)總的的來(lái)來(lái)說(shuō)說(shuō)，，抗抗結(jié)結(jié)核核藥藥物物的的不不良良反反應(yīng)應(yīng)不不多多見見，，一一般般不不影影響響短短化化的的推推廣廣應(yīng)應(yīng)用用，，但但應(yīng)應(yīng)引引起起注注意意，，特特別別要要注注意意低低體體重重病病人人進(jìn)進(jìn)行行抗抗結(jié)結(jié)核核治治療療時(shí)時(shí)的的““適適量量””原原則則的的掌掌握握，，避避免免由由于于藥藥物物過(guò)過(guò)量量而而致致的的藥藥物物不不良良反反應(yīng)應(yīng)。。應(yīng)考考慮慮藥藥物物包包裝裝也也要要有有利利于于““適適量量””原原則則，，除除了了通通用用的的統(tǒng)統(tǒng)一一劑劑量量的的包包裝裝外外，，在在結(jié)結(jié)核核病病控控制制項(xiàng)項(xiàng)目目中中可可