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胰激肽原酶臨床資料綜述(sszyyxb)概述●胰激肽原酶(PancreaticKininogenase)又稱胰激肽釋放酶（PancreaticKallik-rein）、血管舒緩素，其普遍存在于人體的胰臟、頜下腺與唾液中，其中以胰臟中含量最高。本品所采用的原料——胰激肽原酶是從豬胰腺中提取的蛋白水解酶類，由18種氨基酸和4種糖所組成，為一種內切蛋白水解酶類，分子量26800。在生物體內，該酶是以酶原，即激肽釋放酶原形式存在的。●胰激肽原酶在體內作用于激肽原釋放出激肽，直接作用于小血管和毛細血管，從而產生一系列的藥理效應，如舒張毛細血管、擴張小動脈等，在擴張血管的同時改善血管的通透性和血液流量；有調節(jié)血壓作用，降低心肌耗氧量；還可促進前列腺素的分泌，改善各器官血流；主要藥理作用(示意圖)胰激肽釋放酶激肽原激肽B2受體磷脂酶A2(PLA2)磷脂酶C(PLC)組織纖溶酶原激活物(tPA)磷脂酰肌醇(IP3)NOSNOcGMPcAMPK通道↑環(huán)氧化酶表氧化酶PGI2PGE2內皮細胞衍生性超級化因子毛細血管擴張小動脈擴張水鈉排泄改善組織缺氧，降低血壓纖溶酶膠原酶↑纖溶酶系統(tǒng)↑水解膠原抗凝血,降血粘防治血管硬化防治微血栓形成防治基底膜增厚藥代動力學◆據(jù)文獻報道，健康成人早晨空腹給予本品168單位，以200ml冷開水送服，酶聯(lián)免疫法測得：給藥4小時后血藥濃度達峰值，t1/2在7小時左右。用I131標記的胰激肽原酶經小白鼠十二指腸給藥，測定其在動物體內的吸收分布代謝情況。結果證明：本品由腸管壁吸收，給藥24小時后，肝、腎臟的分布濃度至最高峰，測得尿中的濃度比血漿中高出2倍，提示本品通過腎臟排泄。血清中胰激肽原酶濃度曲線時間(h)(Pg/ml)1.51.00.50024681224n=20主要臨床適應癥●本品臨床上適用于各種因微血管循環(huán)障礙所致疾病的治療?！耧@著增加腦部供血供氧●防治白細胞粘附及血栓形成●防治腦梗塞●糖尿病并發(fā)血管性病變，如糖尿病腎病變、眼底病變、神經病變等；●腦動脈硬化、腦血栓、腦意外康復期、血管性癡呆等；顯著增加腦部供血供氧●藥理實驗證實：沙士鼠雙側頸總動脈結扎造成嚴重腦缺血的情況下，胰激肽原酶腸溶片能改善軟腦膜微循環(huán)，使腦微循環(huán)血流量顯著增加，達到正常水平的75%左右，而未服該藥組僅為正常組的33%■■■■■■■腦缺血+胰激肽原酶組◆◆◆◆◆◆◆正常對照組10008006004002000軟腦膜微循環(huán)血流量▲▲▲▲▲▲▲腦缺血組▲防治白細胞粘附及血栓形成解放軍總醫(yī)院微循環(huán)研究室動物實驗表明，胰激肽原酶腸溶片可阻止由內毒素脂多糖（LPS）誘導的白細胞粘附。PK對白細胞貼壁滾動的影響實驗前3060120240min◆正常組■PK+LPS▲LPS白細胞數(shù)（個/0.002mm2）87654321▲LPS◆正常組■PK+LPS◆◆◆◆■■■■■◆▲▲▲▲▲

對照組

PK組圖1不同時間血栓形成大小

照前12510120100806040200面積（×40m2）時間(S)注:p＜0.05p＜0.05p＜0.05p＜0.05p＜0.05圖2血栓出現(xiàn)的時間對照組PK組時間(S)對照組PK組0510152025303540p＜0.05圖3照射1min時血栓占血管腔的比值100806040200比例（%）對照組PK組p＜0.05

解放軍總醫(yī)院生理研究室動物實驗證實，胰激肽原酶腸溶片可防止微血管內血栓形成。實驗采用血卟啉加紫外光照射引發(fā)微血栓形成，胰激肽原酶腸溶片用藥組在血栓形成時間及栓塞大小均明顯優(yōu)于對照組。防止微血管內血栓形成防治腦梗塞●美國南卡羅萊納醫(yī)科大學研究表明，高鹽誘導的DS老鼠的腦梗塞，用胰激肽原酶治療后，其存活時間和存活率顯著提高，腦部梗塞面積明顯減少，與用藥前及治療組相比，具有顯著的統(tǒng)計學意義。用于糖尿病性腎病的臨床研究●糖尿病腎病是Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病的主要慢性并發(fā)癥之一，也是糖尿病致死致殘的主要原因之一。據(jù)報道，糖尿病腎病的發(fā)生率約占糖尿病患者的35％～40％，現(xiàn)今在美國35％的腎移植患者是糖尿病患者，已成為腎移植的首位原因。國內糖尿病腎病的發(fā)病率也呈逐年上升趨勢。但由于糖尿病腎病的病因及發(fā)病機制尚未完全闡明，研究顯示可能與長期高血糖、蛋白激酶糖化、氧化應激反應造成的●微量白蛋白尿（MAu）是診斷糖尿病腎病的一項早期指標。糖尿病腎病的特點是腎小球濾過率持續(xù)性的下降，最終發(fā)展為終末期的腎功能衰竭。在一項研究中，采用胰激肽原酶腸溶片治療42例伴有MAu的Ⅱ型糖尿病患者，觀察其降低MAu的療效。對照組采用胰島素控制血糖，有高血壓者，采用抗高血壓藥物；試驗組在對照組基礎上加服胰激肽原酶腸溶片240IU，每日3次，療程6個月。結果表明，早期糖尿病腎病患者經過嚴格的飲食控制，尿蛋白的排出量可減少15.4％，如加用胰激肽原酶效果更為顯著，可使尿微量白蛋白的排出量減少58.9％。用于糖尿病合并缺血性腦病的臨床研究

●臨床中發(fā)現(xiàn)胰激肽原酶能使糖尿病合并缺血性腦病患者的血流動力學發(fā)生變化，改善大腦的缺血狀態(tài)，有著良好的臨床效果?！褚豁椗R床研究中，選擇合并缺血性腦病患者46例，隨機分為兩組，胰激肽原酶治療組26例，對照組20例。所有患者均予以常規(guī)降糖，糾正代謝紊亂。治療組治療后全血粘度、血漿粘度、纖維蛋白原及血沉比治療前顯著降低（P<0.05）。二組治療后比較，TPK治療組血流變學指標較對照組下降更為顯著（P<0.05）。該結果表明，TPK可顯著改善糖尿病合并腦缺血病人的血液粘滯度，降低纖維蛋白原水平，從而預防血栓形成。結果還顯示，TPK確實可改善腦供血，使增快的血流速度恢復，糾正腦缺血，療效明顯。用于糖尿病性視網膜病變的

臨床研究

●糖尿病患者由于胰島素絕對不足或相對不足導致糖、脂肪、蛋白質代謝紊亂，而引起血管并發(fā)癥的發(fā)生，因此糖尿病患者可伴有廣泛的微循環(huán)障礙，主要為微血流障礙、微血管病變和血液理化特征的改變。而早期糖尿病性視網膜病變（DR）是糖尿病的主要和最嚴重的微血管病變之一，也是成人致盲的重要原因?！駥?0例（60只眼）早期DR及49例（98只眼）正常對照組的研究結果表明，早期DR組的視盤及黃斑部視網膜的血流量、流速及紅細胞移動速率均低于正常對照組。每次給予胰激肽原酶腸溶片240IU，每日3次，療程2個月。結果表明：經胰激肽原酶腸溶片治療后，視盤及黃斑部視網膜的血流量、流速及紅細胞移動速率均較治療前明顯提高，說明胰激肽原酶腸溶片能改善早期DR患者的微循環(huán)障礙，對于改善視網膜的缺血、缺氧狀態(tài)，減輕微血管瘤、毛細血管擴張、硬性滲出、棉絮斑等眼底病變，有較好的療效。用于糖尿病所致左心室

舒張功能不全的臨床研究

●選擇左心室收縮功能正常、舒張功能不全者51例，隨機分為兩組，治療組30例，對照組21例，所有患者在服用磺脲類、雙胍等藥物及飲食療法同時，治療組加服胰激肽釋放酶，每次240IU，每日3次，對照組加服消心痛，每日10mg。療程3個月。結果：治療組治療3個月后，左心室舒張早期最大充盈速度(VE)、舒張早期與舒張晚期最大充盈速度比值(VE/VA)，左心室舒張早期充盈加速時間(EAT)與舒張晚期充盈加速時間(EDT)的比值(EAT/EDT)較用藥前明顯增加，而VA、EAT、EDT較用藥前明顯降低?！駥φ战M有所改善但無統(tǒng)計學意義。結果表明，應用胰激肽釋放酶可明顯改善各項左心室舒張功能參數(shù)，證明該藥對改善糖尿病心肌病中微循環(huán)障礙、恢復其左心室舒張功能有一定的作用。1）糖尿病患者血糖、血脂代謝紊亂，促使血小板損傷，引起血小板粘附及聚集，同時由于血管內皮損傷，使脂質沉著，形成微血栓。而TPK可作用于激肽酶原釋放出激肽酶，激活纖溶酶，降低血粘度，抑制血小板聚集，防止血栓形成?！鬞PK對早期糖尿病的

防治機制可能為◆TPK對早期糖尿病的

防治機制可能為2）持續(xù)高血糖可導致腎小球毛細血管基底膜中膠原蛋白成分增加，使毛細血管壁增厚，血管腔變窄，腎內血管阻力增加。而TPK促使腎髓質分泌前列腺素E2，擴張血管，使腎內血管阻力降低，提高腎血流量，減少蛋白尿。3）改善脂循環(huán)，有利于微循環(huán)障礙的消除。用于合并高血壓的急性

腦梗死的臨床研究在一項研究中，觀察了胰激肽原酶治療合并高血壓的急性腦梗死臨床療效。方法為：選擇住院患者，隨機分成2組，治療組32人，對照組20人，治療組用怡吉泰40IU加入5%葡萄糖注射液或生理鹽水250ml靜脈滴注，每日1次，療程為1個月，同時配合其他對癥支持治療。對照組單純給予復降片及脈通等對癥支持治療。對患者用藥前后神經功能缺損恢復，血壓，血流變部分指標進行對照。◆結果表明，患者使用怡吉泰治療后，神經功能缺損評分、血壓、血流變部分指標均明顯下降（P<0.05）。因此，胰激肽原酶能明顯改善神經功能，降低血壓及血粘度，有利于急性腦梗死的預后及功能恢復。降低血糖、改善胰島素的敏感性在常規(guī)糖尿病治療基礎上加服胰激肽原酶腸溶片，發(fā)現(xiàn)空腹胰島素/血糖的比值升高，與治療前及平行對照組相比有顯著差異（P＜0.001），而胰島素水平未有明顯增加。血糖下降提示胰激肽原酶腸溶片可能在改善胰島素敏感性、減輕胰島素抵抗方面有重要作用。改善性功能、治療男性不育本品有促進腎髓質前列腺素的分泌及骨髓和胸腺細胞的有絲分裂，促進男性生殖細胞增生和修復作用。

臨床應用1.糖尿病并發(fā)血管性病變如早期糖尿病腎病變。口服，每次120iu-240iu，一日三次，飯前服。一個月內一個療程。

2.治療高血壓（原發(fā)性和續(xù)發(fā)性）以及冠心病等血管病?？诜看?20iu-240iu，一日三次，飯前服用，6周為一個療程。

3.治療腦動脈硬化癥、腦血栓形成和老年癡呆癥等腦血管疾病?？诜看?20iu-240iu。一日三次，飯前服用。一個月為一個療程，連用二個月。4.治療眼底動脈硬化、視網膜靜脈血栓、眼底缺血、缺血性視網乳頭病變、視神經萎縮，糖尿病視網膜病變等多種眼科疾病。口服，每次120iu片，一日三次，飯前服用。

5.治療血栓閉塞性動脈硬化癥，結節(jié)性血管炎，多發(fā)性大動脈炎、慢性下肢潰瘍等周圍血管疾病?？诜?，每次120iu片，飯前服用。兩個月為一個療程。

6.治療男性不育癥。口服，每次240iu，一日三次，飯前服用。六個月為一個療程。不良反應及禁忌◆偶有皮疹，皮膚瘙癢等過敏現(xiàn)象及胃部不適和倦怠等感覺，停藥后消失?！粲行┎∪藨煤罂沙霈F(xiàn)疼痛反應?！裟X出血及其他出血性疾病的急性期禁用。◆凡腫瘤、顱內壓增高、心力衰竭者忌用。藥物相互作用及注意事項1.本品與蛋白酶抑制不能同時使用。

2.本品與血管緊張素轉化酶抑制（ACEI）有協(xié)同作用。◆本品對熱、酸、堿、氧化劑均不穩(wěn)定。良好的安全性和良好的劑型◆急性毒理：小白鼠腹腔給藥的LD50為：127.62mg+8.7mg/kg

◆亞急性毒理：大白鼠和家兔連續(xù)給藥四周后測定血象、肝、腎功能，并對心、肺、肝、腎、腎上腺等組織進行病理切片，未見任何毒性反應在。

◆本品為內源性藥品，安全性好，臨床上適宜長期服用。◆本品為腸溶制劑，不被胃酸及消化酶破壞，易于吸收，提高了生物利用度?！锞C上所述，胰激肽原酶作為一種國際公認的微循環(huán)改善劑，是一種療效確切、不良反應輕微的酶類藥物，適宜于長期服用，適用于各種微血管循環(huán)障礙疾病的治療。參考文獻[1]胰激肽原酶（胰激肽釋放酶）國家基本藥物（西藥），國家基本藥物領導小組編，人民衛(wèi)生出版社1999年8月（第一版）：656[3]胰激肽原酶.新編實用藥物學，江民性主編，科學出版社2000年6月（第一版）：483[4]胰激肽原酶腸溶片對早期糖尿病腎病的防治作用.顧芹，宋守君，李向陽等,中國臨床藥學雜志，2001，10(6):389－390[5]胰激肽原酶治療早期糖尿病性視網膜病變的初步研究.韓梅，陳松，張樹麗等.臨床眼科雜志，2002,10(3):198－201[6]胰激肽原酶治療糖尿病腎病的療效觀察