抗結(jié)核藥(ZHT)課件

11第四十五章

抗結(jié)核病藥及抗麻風(fēng)病藥南華大學(xué)藥學(xué)系張海濤Email:hellozht@22第一節(jié)抗結(jié)核病藥33TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1905"forhisinvestigationsanddiscoveriesinrelationtotuberculosis"Tuberculosis:AninfectiousdiseasecausedbyMycobacteriumtuberculosis（TB）TBgrowslowly,thusthediseaseoftenischronicandneedstreatmentforuptohalf~2years,especiallyifTBgetresistance.Tuberculosis55目前全球總疫情：20億人口感染結(jié)核菌現(xiàn)癥結(jié)核病人2000萬(wàn)每年新發(fā)病人數(shù)1000萬(wàn)每年還有300萬(wàn)人死于結(jié)核病，導(dǎo)致30萬(wàn)兒童死亡至少有2／3以上處于發(fā)生多種MDR（多藥耐受性，multidrugresistant)危險(xiǎn)中WHO報(bào)道：傳染病中首要?dú)⑹?6我國(guó)結(jié)核病疫情:“六多”一、感染人數(shù)多：感染率44.5%（全球33.3%）二、患病人數(shù)多：600萬(wàn)（全球2000萬(wàn)）三、新發(fā)患者多：145萬(wàn)（全球900萬(wàn)）四、死亡人數(shù)多：25萬(wàn)（全球200萬(wàn)）五、農(nóng)村患者多：80％患者集中在農(nóng)村，而且主要在中西部地區(qū)六、耐藥患者多：全球每年新發(fā)生的耐藥結(jié)核病人中，有1／4在我國(guó)77功夫結(jié)核88結(jié)核的致病菌及主要病理特點(diǎn)

結(jié)核分枝桿菌分枝桿菌屬的細(xì)菌細(xì)胞壁脂質(zhì)含量較高，約占干重的60%，特別是有大量分枝菌酸包圍在肽聚糖層的外面，可影響藥物的穿入。近年發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌在細(xì)胞壁外尚有一層莢膜對(duì)結(jié)核分枝桿菌有一定的保護(hù)作用。1010結(jié)核的病理特點(diǎn)基本病變：①以滲出為主的病變，出現(xiàn)于結(jié)核性炎癥的早期或機(jī)體抵抗力低下、菌量多，毒力強(qiáng)或變態(tài)反應(yīng)較強(qiáng)時(shí)，表現(xiàn)為漿液性或漿液纖維素性炎；②以增生為主的病變，當(dāng)細(xì)菌量少，毒力較低或人體免疫反應(yīng)較強(qiáng)時(shí)，可以形成一定診斷特征的結(jié)核結(jié)節(jié)(結(jié)核性肉芽腫)；③以壞死為主的病變，當(dāng)細(xì)菌量多，毒力強(qiáng)，機(jī)體抵抗力低或變態(tài)反應(yīng)強(qiáng)烈時(shí)，上述以滲出為主或以增生為主的病變可繼發(fā)干酪樣壞死1212理想的抗結(jié)核藥對(duì)結(jié)核分枝桿菌有較好的殺滅作用；不良反應(yīng)要少、輕；不易產(chǎn)生耐藥價(jià)格便宜1414抗結(jié)核藥靶點(diǎn)生長(zhǎng)特點(diǎn)：慢快不斷繁殖(A群)細(xì)胞內(nèi)菌(B群)偶爾繁殖菌（C群）休眠菌（D群）易被巨噬細(xì)胞吞噬異煙肼、利福平鏈霉素PZA1515抗結(jié)核藥物分類——按作用機(jī)制抑制細(xì)胞壁合成：環(huán)絲氨酸干擾核酸代謝：PAS抑制RNA合成：RFP抑制蛋白質(zhì)合成：鏈霉素、卷曲霉素、紫霉素多種作用：異煙肼、乙胺丁醇1616一、第一線抗結(jié)核病藥1717異煙肼（isoniazid，INH）抗菌機(jī)制：（尚未完全闡明）活化后抑制結(jié)核桿菌細(xì)胞壁分枝菌酸合成：抑制結(jié)核桿菌DNA的合成通過(guò)阻斷去飽和酶的作用，抑制C24和C26飽和脂肪酸轉(zhuǎn)換成不飽和脂肪酸，不飽和脂肪酸極有可能是霉菌酸的前體，霉菌酸則是細(xì)菌細(xì)胞壁的一種關(guān)鍵成分1818異煙肼的作用特點(diǎn)窄譜，僅對(duì)結(jié)核分枝桿菌有效作用強(qiáng)大，強(qiáng)度與藥物濃度正相關(guān)：低濃度抑菌，高濃度殺菌對(duì)活動(dòng)期菌有殺滅作用，而對(duì)靜止期菌僅為抑制作用體內(nèi)分布廣，腦脊液、胸腹水、關(guān)節(jié)腔、腎、淋巴結(jié)、纖維化或干酪樣病灶中藥物濃度高單用易耐藥，但與其它藥物間無(wú)交叉耐藥，聯(lián)合用藥可延緩耐藥的產(chǎn)生

是抗結(jié)核治療的首選用藥2020各種類型的結(jié)核病首選藥 單用：早期輕癥結(jié)核病的治療或預(yù)防給藥聯(lián)用：其他類型的結(jié)核病急粟、結(jié)腦：大劑量（10～20mg/kg/d）口服或靜滴普通結(jié)核：1次/d，晨起空腹頓服（0.2～0.3g/d）；

2～3次/w，較大劑量間歇療法適于鞏固期臨床應(yīng)用2121

少、輕。長(zhǎng)期應(yīng)用有1.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀外周神經(jīng)炎：常見(jiàn) 手腳麻木，肌肉震顫，步態(tài)不穩(wěn)CNS癥狀：大劑量（500mg/d）頭痛、頭暈、興奮、中毒性腦病機(jī)制：結(jié)構(gòu)與VitB6相似，致VitB6排泄↑→體內(nèi) VitB6↓→GABA↓→中樞興奮慢乙?；嘁?jiàn)，用VitB6少量預(yù)防不良反應(yīng)2323【抗菌作用】G+/

G-球菌：金葡、鏈、肺炎、腦膜炎球菌TB：與INH相近麻風(fēng)桿菌G-桿菌：變形、大腸、流感桿菌衣原體、支原體某些病毒抗菌譜廣，對(duì)靜止期和繁殖期細(xì)菌均有作用。強(qiáng)敏感利福平（rifampicin，RFP）（甲哌利福霉素，rifampin）2424利福平（RFP）【耐藥性】易產(chǎn)生，不宜單用?？赡苁荝NA多聚酶β亞單位突變，結(jié)合減少【作用機(jī)制】

特異性抑制細(xì)菌依賴于DNA的RNA多聚酶，阻礙mRNA合成抑菌、殺菌。2626利福平（RFP）【臨床應(yīng)用】結(jié)核適于各型結(jié)核，聯(lián)合其他一線藥用藥麻風(fēng)為聯(lián)合用藥的必要組分，作用快、強(qiáng)耐藥金葡菌及其他敏感菌感染嚴(yán)重的膽道感染局部用藥：沙眼、急性結(jié)膜炎、病毒性角膜炎2727利福平（RFP）【不良反應(yīng)】胃腸道反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng)：多見(jiàn)于大劑量間歇療法（1～2次/w） 皮疹、藥熱、BPC及WBC減少或“流感綜合征”（大劑量間隔給藥發(fā)生。發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛）肝毒性：黃疸、肝腫大、肝功能減退致畸：孕婦禁用神經(jīng)系統(tǒng)：偶可有嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、精神紊亂等。誘導(dǎo)肝藥酶自身誘導(dǎo)，可致耐受性。加速藥物代謝：GC、雌激素、口服避孕藥、雙香豆素、普萘洛爾、地高辛、巴比妥類等2828乙胺丁醇（ethambutol）機(jī)制：與二價(jià)金屬離子如Mg2+結(jié)合，干擾菌體RNA合成抗菌作用：較異煙肼、利福平弱；細(xì)胞內(nèi)、外抗菌；僅作用于結(jié)核桿菌，對(duì)繁殖期菌有較強(qiáng)的抑制作用；耐藥性：產(chǎn)生慢，與其它藥無(wú)交叉耐藥；臨床應(yīng)用：各型肺結(jié)核和肺外結(jié)核。 特別適用于經(jīng)鏈霉素和異煙肼治療無(wú)效者不良反應(yīng)：治療劑量下相對(duì)較安全 大量、長(zhǎng)期用藥除胃腸道反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)外可出現(xiàn)視神經(jīng)炎（弱視、紅綠色盲、視野縮小，定期作眼科檢查，VitB6對(duì)抗）、高尿酸血癥、腎損傷3030吡嗪酰胺抗結(jié)核作用中等（酸性環(huán)境殺菌）；口服易吸收，穿透性好，無(wú)交叉耐藥；抗菌機(jī)制：阻斷結(jié)核桿菌葉酸合成。聯(lián)合用藥于結(jié)核病的復(fù)治患者。對(duì)處于酸性環(huán)境中緩慢生長(zhǎng)的吞噬細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核菌是目前最佳殺菌藥物。毒性較大肝毒性：轉(zhuǎn)氨酶、黃疸；誘發(fā)痛風(fēng)、關(guān)節(jié)痛等現(xiàn)改為低劑量、短程療法3131二、第二線抗結(jié)核病藥3232對(duì)氨水楊酸（PAS）作用機(jī)制：與磺胺類藥物相似，抑制二氫葉酸的合成僅對(duì)細(xì)胞外結(jié)核有抑菌作用，療效差產(chǎn)生耐藥性相對(duì)較慢不宜與利福平合用（影響其吸收）不良反應(yīng)（主要見(jiàn)于高劑量長(zhǎng)期應(yīng)用）：胃腸道反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)、肝毒性、腎損傷作用等水溶液不穩(wěn)定，需臨時(shí)配制、避光下使用3333乙硫異煙胺僅用于一線藥無(wú)效患者卷曲霉素抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，用于 復(fù)治結(jié)核病人環(huán)絲氨酸阻礙細(xì)胞壁合成，對(duì)多種細(xì)菌有效。 不易耐藥，用于復(fù)治的耐藥結(jié)核患者3434三、新一代抗結(jié)核藥利福定抗菌強(qiáng)大，抗菌譜廣，抗結(jié)核、麻風(fēng)強(qiáng)于利福平抗菌、耐藥機(jī)制、不良反應(yīng)同利福平，與利福平有交叉耐藥穩(wěn)定性差，復(fù)發(fā)率高，現(xiàn)已少用司帕沙星第三代喹諾酮類

對(duì)G+、G-、厭氧菌、支原體、衣原體、分枝桿菌均殺滅。對(duì)多種耐藥菌株有效3535用藥原則1. 早期用藥一旦確診，立即用藥 早期活動(dòng)性病灶處于滲出性階段，結(jié)核菌生長(zhǎng)旺盛，對(duì)藥敏感；機(jī)體抵抗力強(qiáng)，病灶血運(yùn)豐富，藥濃度高，促進(jìn)吸收 晚期病灶纖維化、干酪化或空洞形成，血液循環(huán)不良，藥物滲透差，療效不佳早期，聯(lián)合，適量，全程/規(guī)律36362.聯(lián)合用藥

根據(jù)病情和藥物特點(diǎn)聯(lián)合兩種或兩種以上藥目的：提高療效、降低毒性、延緩耐藥性利福平＋異煙肼＋吡嗪酰胺（2HRZ/4HR）利福平＋異煙肼＋吡嗪酰胺＋鏈霉素＋乙胺丁醇（2SHRZ/4HRE)用藥原則37373.適量

藥量不足，組織難以達(dá)到有效濃度，易耐藥藥量過(guò)大，易產(chǎn)生不良反應(yīng)。4.堅(jiān)持全程規(guī)律用藥不能隨意改變藥物劑量或品種。結(jié)核病易復(fù)發(fā)，過(guò)早停藥，使已被抑制的菌再度繁殖或遷徙用藥原則3838短程療法6-9月強(qiáng)化治療利福平＋異煙肼＋吡嗪酰胺（2HRZ/4HR）利福平＋異煙肼＋吡嗪酰胺＋鏈霉素＋乙胺丁醇（2SHRZ/4HRE)營(yíng)養(yǎng)不良、免疫功能低下者延長(zhǎng)到12月懷疑產(chǎn)生耐藥的患者加用二線用藥復(fù)發(fā)而有合并癥者18-24月方案3939藥物

五種抗結(jié)核病藥的比較抗菌譜抗菌力穿透力作用機(jī)制不良反應(yīng)異煙肼TB++++強(qiáng)*抑制分枝菌酸合成神經(jīng)系統(tǒng)毒性、肝損害利福平廣譜:G＋,G-TB,衣原體++++強(qiáng)抑制mRNA合成肝損害、過(guò)敏、致畸等鏈霉素G-桿菌,TB+++弱抑制Pr合成耳腎毒性、過(guò)敏、肌松吡嗪酰胺TB++強(qiáng)肝損害、誘發(fā)痛風(fēng)乙胺丁醇TB抑制RNA合成中++視神經(jīng)炎等阻斷葉酸合成*：口服易吸收、分布廣（腦脊液濃度高）、入細(xì)胞內(nèi)殺菌4040MDR結(jié)核病的治療耐多藥肺結(jié)核五聯(lián)化療方案：1個(gè)敏感的一線藥物：EMB/PZA/RFP/IHN1個(gè)注射劑：SM/阿米卡星/卷曲霉素/卡那霉素1個(gè)喹諾酮：氧氟沙星/環(huán)丙/司帕沙星盡可能多的二線藥物：乙硫異煙胺和環(huán)絲氨酸、對(duì)氨水楊酸其他藥物：如阿莫西林/克拉維酸/氯法齊明必須在完全督導(dǎo)下進(jìn)行！4141第二節(jié)抗麻風(fēng)病藥4242麻風(fēng)是由麻風(fēng)分支桿菌感染所引起的一種慢性傳染病，主要侵犯皮膚和周圍神經(jīng)，嚴(yán)重者可累及深部組織和內(nèi)臟器官。麻風(fēng)雖然很少引起死亡，但可導(dǎo)致肢體殘廢和畸形，使患者喪失勞動(dòng)力。麻風(fēng)病可發(fā)生在任何年齡，男女均可發(fā)病。此外，麻風(fēng)既不胎傳，也不遺傳?；剂寺轱L(fēng)病，必須抓緊早期防治，本病目前有特效的治療藥物和方法，治愈率較高。

4343分類砜類：氨苯砜其他藥物：氯法齊明巰苯咪唑利福平大環(huán)內(nèi)酯類

4444氨苯砜口服吸收較慢，但吸收完全，有效抑菌濃度持續(xù)約10天分布全身，皮膚病變部位的濃度遠(yuǎn)高于正常部位肝乙?；⒂懈文c循環(huán)，消除緩慢70%～80%經(jīng)尿排泄，故易蓄積，宜周期性作短暫停藥體內(nèi)過(guò)程4545機(jī)制與磺胺相似：與PABA競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶，使二氫葉酸合成受阻對(duì)麻風(fēng)桿菌有較強(qiáng)的直接抑制作用，但對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌