DM的藥物治療(同學(xué))課件

糖尿病的藥物治療選擇及治療方案

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院張素華08-10-22病房同學(xué)糖尿病的藥物治療選擇及治療方案重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院08糖尿病防治的策略：1、全方位（1）降糖是中心環(huán)節(jié)，BG控制更嚴(yán)格，要求正?；蚪咏?，HbA1C≤7%。（2）血壓≤130/85mmHg，降壓對預(yù)防大血管病變優(yōu)于降糖。（3）降脂（LDL≤2.6mmol/L）糖尿病防治的策略：1、全方位（1）降糖是中心環(huán)節(jié)，BG控制更4、減肥5、降低血粘度（抗凝）抗血小板治療如小劑量腸溶阿斯匹林、抵克立特、培達(dá)等）6、增加胰島素的敏感性，保護(hù)B細(xì)胞的功能4、減肥綜合性糖尿病綜合管理的五駕馬車綜合性糖尿病綜合管理的五駕馬車降糖藥分類降血糖藥：磺脲類可引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰島素抗高血糖藥物：雙胍類：二甲雙胍單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖噻唑烷二酮：羅格列酮、吡格列酮糖苷酶抑制劑：阿卡波糖（拜唐蘋）新型降糖藥GLP-1類似物DPP-IV抑制劑胰淀粉樣多肽類似物降糖藥分類降血糖藥：磺脲類可引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈理想的降糖藥物減少胰島素抵抗改善β細(xì)胞功能

良好持久的血糖控制減少微血管和大血管并發(fā)癥可靈活用于:單藥治療或聯(lián)合治療良好的安全性減緩或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程理想的降糖藥物減少胰島素抵抗口服降血糖藥

一、磺酰脲類二、雙胍類：苯乙雙胍、二甲雙胍三、α糖苷酶抑制劑：阿卡波糖四、噻唑烷二酮類：吡格列酮、羅格列酮五、非磺脲促胰島素分泌藥：瑞格列奈、納格列奈六、胰升糖素樣多肽1（GLP-1）類似物和DPPⅣ抑制劑

口服降血糖藥

一、磺酰脲類磺酰脲類與苯甲酸衍生物，刺激胰腺分泌胰島素脂肪血糖胃腸道胰腺肌肉肝臟胰島素不同藥物的作用靶點(diǎn)二甲雙胍抑制肝糖分解-糖苷酶抑制劑延緩胃腸道碳水化合物的消化和吸收羅格列酮GLP-1磺酰脲類與苯甲酸衍生物，刺激胰腺分泌胰島素脂肪血糖胃腸道胰腺一、磺脲類口服降血糖藥：一、磺脲類口服降血糖藥：磺脲類藥物的作用機(jī)制①磺脲類藥物與細(xì)胞膜結(jié)合，影響鉀離子通道②鉀離子外流受阻，細(xì)胞去極化③鈣離子內(nèi)流④鈣離子刺激胰島素顆粒移動至細(xì)胞膜，并釋放胰島素葡萄糖ATP敏感的K+通道關(guān)閉GLUT-2胰島素Ca2+通道開放胰島素葡萄糖6-磷酸葡萄糖葡萄糖激酶去極化細(xì)胞排顆粒作用顆粒轉(zhuǎn)位K+通道關(guān)閉糖酵解K+ATP去極化K+磺脲類藥物磺脲類藥物的受體磺脲類藥物的作用機(jī)制①磺脲類藥物與細(xì)胞膜結(jié)合，影響鉀離子通道磺脲類藥物的選藥原則可作為非肥胖2型糖尿病一線用藥老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類（格列吡嗪、格列喹酮）輕-中度腎功能不全患者可選用格列喹酮病程較長，空腹血糖較高的2型糖尿病可選用中-長效類藥物（格列吡嗪控釋片、格列美脲、格列齊特）磺脲類藥物的選藥原則可作為非肥胖2型糖尿病一線用藥老年患體重增加惡心，嘔吐，肝功能異常，白細(xì)胞減少，貧血，血小板減少，皮疹等-最常見格列吡嗪控釋片和格列美脲增加體重作用不明顯或較其它二代磺脲藥物低其它少見的不良反應(yīng)低血糖反應(yīng)體重增加惡心，嘔吐，肝功能異常，白細(xì)胞減少，貧血，-最二、非磺脲類促胰島分泌劑諾和龍(Repaglinide,),唐力(那格列奈)作用機(jī)制:是苯甲酸類衍生物，與磺脲類藥物一樣是一種促胰島素分泌劑，通過與β細(xì)胞膜上特異性受體結(jié)合，但細(xì)胞膜上的結(jié)合位點(diǎn)與磺脲類不同，且不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。二、非磺脲類促胰島分泌劑諾和龍(Repaglinide,)藥代動力學(xué)有效模擬生理性胰島素分泌，糾正2型糖尿病餐后胰島素分泌模式的異常，治療2型糖尿病快進(jìn)快出，口服后15分鐘起效，1小時(shí)達(dá)最大血藥濃度，半衰期1小時(shí)，約經(jīng)4小時(shí)基本代謝清除。僅在進(jìn)餐時(shí)剌激胰島素的分泌，避免了空腹期間對β細(xì)胞的不必要的剌激，保護(hù)β細(xì)胞。藥代動力學(xué)有效模擬生理性胰島素分泌，糾正2型糖尿病餐后胰島素給藥方式采用進(jìn)餐時(shí)服藥，不進(jìn)餐不服藥的給藥方式與二甲雙胍合用有明顯的協(xié)同作用適用于特殊人群，如老年人、輕度腎功能與肝功能損害的患者。給藥方式采用進(jìn)餐時(shí)服藥，不進(jìn)餐不服藥的給藥方式三、噻唑烷二酮類羅格列酮吡格列酮三、噻唑烷二酮類羅格列酮DM的藥物治療(同學(xué))課件2型糖尿病患者容易發(fā)生水腫(1.3%)水腫是的所有格列酮類藥物的共同特征2型糖尿病中，常常為輕到中度，緩慢發(fā)生沒有進(jìn)展機(jī)制包括血管和腎臟兩方面原因，具體不詳單獨(dú)使用羅格列酮，水腫發(fā)生率約為4.8%水腫2型糖尿病患者容易發(fā)生水腫(1.3%)水腫水腫和心衰發(fā)生水腫的概率比發(fā)生心衰的概率高水腫和心衰之間無相關(guān)關(guān)系如果發(fā)生水腫，應(yīng)當(dāng)排除心衰水腫一般為輕到中度，容易處理

水腫和心衰發(fā)生水腫的概率比發(fā)生心衰的概率高

二甲雙胍（立克糖、美迪康、鹽酸二甲雙胍）

機(jī)理：1、抑制肝臟糖異生和肝糖輸出。2、

改善胰島素的敏感性

3、延緩葡萄糖從胃腸道吸收入血，可降低餐后血糖。四、雙胍類口服降糖藥苯乙雙胍（降糖靈）二甲雙胍（立克糖、美迪康、鹽適應(yīng)癥：1、肥胖的2型DM，單純飲食控制不良者；2、1型DM在Ins治療中血糖波動大者；3、磺脲類藥物失效的2型DM。禁忌：1、DM酮癥酸中毒，高滲性昏迷，乳酸性酸中毒；2、肝、腎功能不全，伴低氧血癥者；3、妊娠、分娩；4、重度感染及各種應(yīng)激。副作用：1、消化道反應(yīng)：口苦、厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等。2、乳酸性酸中毒。適應(yīng)癥：1、肥胖的2型DM，單純飲食控制不良者；五、α-糖苷酶抑制劑：拜糖平、倍欣

機(jī)理：競爭性抑制小腸粘膜上皮細(xì)胞表面的α葡萄糖甘酶（如淀粉酶、蔗糖酶、麥芽糖酶），從而使碳水化合物的分解和吸收明顯減少，緩解餐后高血糖癥。適應(yīng)證：1、輕型的2型DM，F(xiàn)BG正常而餐后血糖升高者；2、1型DM，與Ins聯(lián)合治療。五、α-糖苷酶抑制劑：拜糖平、倍欣DM的藥物治療(同學(xué))課件胰高血糖素樣肽1衍生物(exenatide)

如何起效刺激胰島素分泌,降低胰高血糖素水平降低胃的排空預(yù)期的HbA1c降低0.5–1%不良事件消化道副作用(惡心、嘔吐、腹瀉)體重效應(yīng)6個(gè)月減重~2–3kg(可能是消化道作用的結(jié)果)心血管效應(yīng)ADA的推薦中未提及

NathanDMetal.DiabetesCare2006;29(8):1963-72.胰高血糖素樣肽1衍生物(exenatide)如何起效刺激胰胰島淀粉樣肽拮抗劑(普蘭林肽)

如何起效合成的胰島淀粉樣肽類似物，依賴于葡萄糖水平抑制胰高血糖素的生成預(yù)期的HbA1c降低0.5–0.7%不良事件消化道作用(惡心)體重效應(yīng)減重~6個(gè)月期間1–1.5kg(可能是因?yàn)橄雷饔?心血管效應(yīng)ADA的推薦中未提及

NathanDMetal.DiabetesCare2006;29(8):1963-72.胰島淀粉樣肽拮抗劑(普蘭林肽)如何起效合成的胰島淀粉樣肽類似胰島素及胰島素類似物胰島素及胰島素類似物胰島素治療：

適應(yīng)癥：

1、I型DM：2、2型DM：

1）、急性并發(fā)癥DM酮癥酸中毒、高滲昏迷，必須用速效Ins治療。

2）、非肥胖的2型DM口服降糖藥失效者，或Ins釋放曲線低平者，盡早用Ins治療。

3）、有嚴(yán)重肝、腎、心、腦、眼急性和慢性并發(fā)癥者。

4）、凡是手術(shù)、外傷、妊娠、分娩、急慢性感染等應(yīng)激狀態(tài)者。3、各種繼發(fā)性DM：4、妊娠期糖尿病胰島素治療：胰島素不斷研發(fā)進(jìn)步的趨勢胰島素類似物更好地模擬生理性胰島素分泌模式胰島素不斷研發(fā)進(jìn)步的趨勢胰島素類似物更好地模擬生理性胰島動物胰島素制劑及缺陷常用制劑：

短效、中效、長效制劑的缺陷：純度抗原性酸性溶液動物胰島素制劑及缺陷常用制劑：目前常用的人胰島素制劑餐時(shí)短效人胰島素例如諾和靈?R,常規(guī)優(yōu)泌林基礎(chǔ)中效人胰島素－例如諾和靈?N中效優(yōu)泌林預(yù)混制劑－例如諾和靈?30R、50R,優(yōu)泌30/70目前常用的人胰島素制劑餐時(shí)基礎(chǔ)預(yù)混制劑現(xiàn)有人胰島素制劑的缺點(diǎn)短效胰島素在皮下形成六聚體，吸收慢，不能模擬正常人的胰島素1相分泌中長效胰島素為結(jié)晶胰島素，每天吸收變異度大作用時(shí)間不夠長，存在吸收高峰，易發(fā)生夜間低血糖和清晨高血糖

現(xiàn)有人胰島素制劑的缺點(diǎn)短效胰島素什么樣的胰島素制劑能滿足我們的需要？快速達(dá)峰，模擬餐時(shí)胰島素分泌長時(shí)間起效，模擬基礎(chǔ)胰島素分泌雙相胰島素，同時(shí)模擬基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素分泌什么樣的胰島素制劑能滿足我們的需要？快速達(dá)峰，模擬餐時(shí)胰ThrLysLysThrTyrPhePheGlyArgGluGlyGluCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1AsnCysTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerThrCysCysGlnGluValIleGlyA21A1B28B30Pro優(yōu)泌樂：將人胰島素分子中B鏈28位脯氨酸與B鏈29位賴氨酸互換位，這樣阻止胰島素形成二聚體和六聚體，從而促進(jìn)皮下吸收。ThrLysLysThrTyrPhePheGlyArgGluThrLysAspThrTyrPhePheGlyArgGluGlyGluCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1AsnCysTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerThrCysCysGlnGluValIleGlyA21A1B28B30AspPro諾和銳：將人胰島素B鏈28位脯氨酸替換為門冬氨酸ThrLysAspThrTyrPhePheGlyArgGluBrangeJ,etal.DiabetesCare.1990;13:923-954.皮下組織峰時(shí)=40-50min峰時(shí)=80-120min常規(guī)人胰島素門冬胰島素

(諾和銳?)毛細(xì)血管膜門冬胰島素的解聚和吸收

BrangeJ,etal.DiabetesCare長效胰島素類似物–來得時(shí)（甘精胰島素）GlyAsn-A-鏈15152025151015203010ArgArgB-鏈延長替換來得時(shí)－甘精胰島素是一個(gè)人胰島素類似物在人胰島素B31-B32-增加了2個(gè)精氨酸，A21位由甘氨酸替代天門冬氨酸長效胰島素類似物–來得時(shí)（甘精胰島素）GlyAsn-A-酸性注射液（pH4.0）3 在皮下組織（pH7.4）形成甘精胰島素微細(xì)沉淀3

微細(xì)沉淀中游離的甘精胰島素六聚體緩慢釋放3

作用延長3

1.Lantus?(insulinglargine)EMEASummaryofProductCharacteristics.2002.2.McKeageKetal.Drugs.2001;61:1599-1624.3.KramerW.ExpClinEndocrinolDiabetes.1999;107(suppl2):S52-S61.來得時(shí)?（甘精胰島素）的作用機(jī)制持續(xù)釋放的機(jī)制1,2來得時(shí)?（酸性溶液）pH4注射部位pH7.4微細(xì)沉淀六聚體二聚體單體毛細(xì)血管來得時(shí)緩慢釋放血液中胰島素酸性注射液（pH4.0）31.Lantus?(insu組成預(yù)混胰島素類似物--諾和銳?30

30%諾和銳30精蛋白結(jié)合結(jié)晶門冬胰島素門冬胰島素30%人胰島素30R可溶性人胰島素中效胰島素(NPH)雙相混懸:組成預(yù)混胰島素類似物--諾和銳?30

30%諾和銳30精諾和銳?30和人胰島素30R的藥代動力學(xué)

起效時(shí)間（分）最大效應(yīng)時(shí)間（小時(shí)）維持時(shí)間（小時(shí)）諾和銳?3010－201－424人胰島素30R302－824諾和銳?30和人胰島素30R的藥代動力學(xué)

起效時(shí)間（分）最大NEJM2007;357:Thisarticle(10.1056/NEJMoa075392)waspublishedatonSeptember21,2007.三種胰島素起始治療方案預(yù)混胰島素類似物一天兩次注射基礎(chǔ)胰島素類似物一天一次注射餐時(shí)胰島素類似物一天三次注射NEJM2007;357:三種胰島素起始治療方案4-T研究設(shè)計(jì)第2和第3年如果HbA1c>6.5%停用磺脲類藥物并增加第二種胰島素類似物708

T2DM

服用兩種OAD第1年3種胰島素類似物與口服藥聯(lián)用的比較*開放，隨機(jī)，對照，多中心二甲雙胍和/或磺脲已最大量血糖仍欠佳的T2DM平均HbA1c8.5±0.8%平均病程9年平均BMI29.8±4.6kg/m2預(yù)混胰島素類似物每日兩次餐時(shí)胰島素類似物每日三次基礎(chǔ)胰島素類似物

每日一（或二）次R中午增加餐時(shí)胰島素睡前增加基礎(chǔ)胰島素三餐前增加餐時(shí)胰島素*在第一年如果血糖過高則增加另一種胰島素4-T研究設(shè)計(jì)第2和第3年708

T2DM

服用兩種OA各組治療后HbA1c值分布狀態(tài)

——多次胰島素注射有利于血糖達(dá)標(biāo)HbA1c(%)—預(yù)混胰島素—餐時(shí)胰島素—基礎(chǔ)胰島素23.9%,p=0.08vs.預(yù)混胰島素8.1%,p=0.001vs.預(yù)混，<0.001vs.餐時(shí)HbA1c<6.5%比例17.0%—Atbaseline分布密度468100.10.20.30.40.50.0

HbA1c<7.0%比例41.7%27.8%48.7%各組治療后HbA1c值分布狀態(tài)

——多次胰島素注射有利于血符合生理需要的胰島素治療方案胰島素治療的目的在于模擬生理性胰島素的分泌

基礎(chǔ)＋餐時(shí)胰島素McCallAL.In:LeahyJL,CefaluWT,eds.InsulinTherapy.NewYork,NY:MarcelDekker,Inc;2002:193-222.BolliGBetal.Diabetologia.1999;42:1151-1167.胰島素水平(mU/L)時(shí)間(h)餐時(shí)餐時(shí)餐時(shí)基礎(chǔ)胰島素需求餐時(shí)胰島素需求01020304050024681012141618202224符合生理需要的胰島素治療方案胰島素治療的目的在于模擬生理性胰2006ADA和EASD：

指導(dǎo)高血糖治療的每一步加磺脲類加格列酮類加用基礎(chǔ)胰島素或胰島素強(qiáng)化胰島素強(qiáng)化+二甲雙胍+/-格列酮類診斷生活方式干預(yù)+二甲雙胍A1C≥7%否是*加基礎(chǔ)胰島素-最有效否A1C≥7%是*加磺脲類-最便宜A1C≥7%否是*加格列酮類-沒有低血糖是*A1C≥7%否加基礎(chǔ)胰島素A1C≥7%否是*胰島素強(qiáng)化A1C≥7%否是**每3個(gè)月，至少每6個(gè)月1次檢測HbA1c，直到<7%第二步第三步第一步生活方式干預(yù)+二甲雙胍胰島素強(qiáng)化+二甲雙胍+/-格列酮類HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%加基礎(chǔ)胰島素－最有效加基礎(chǔ)胰島素或胰島素強(qiáng)化2006ADA和EASD：

指導(dǎo)高血糖治療的每一步2型糖尿病治療程序2型糖尿病治療程序2型糖尿病治療程序2型糖尿病治療程序生活方式+三種聯(lián)合：TZD+二甲雙胍+GLP-1HbA1c<6%講者的觀點(diǎn)：

基于病理生理的治療模式ADA的治療模式生活方式+二甲雙胍HbA1c>7%基礎(chǔ)胰島素SUTZD強(qiáng)化胰島素基礎(chǔ)胰島素或TZDSU或基礎(chǔ)胰島素新模式的優(yōu)勢：B細(xì)胞保護(hù)無低血糖無體重增加長期維持血糖在正常范圍生活方式+三種聯(lián)合：HbA1c<6%講者的觀點(diǎn)：

基于病理生東方人特點(diǎn)亞洲2型糖尿病患者β細(xì)胞功能減退嚴(yán)重，早時(shí)相胰島素分泌缺陷更為突出亞洲2型糖尿病患者腹型肥胖明顯低于西方人群東方人飲食結(jié)構(gòu)以碳水化合物為主亞洲2型糖尿病患者的血糖異常分布以餐后血糖升高更為突出不同人種2型糖尿病治療策略應(yīng)該有所不同東方人特點(diǎn)亞洲2型糖尿病患者β細(xì)胞功能減退嚴(yán)重，早時(shí)相胰島素中國T2DM胰島素治療策略基于中國2型糖尿病患者的特點(diǎn)——盡早使用胰島素，保護(hù)β細(xì)胞，補(bǔ)充體內(nèi)胰島素需求同時(shí)控制空腹及餐后血糖，以現(xiàn)實(shí)血糖的全面達(dá)標(biāo)應(yīng)該在補(bǔ)充基礎(chǔ)胰島素的同時(shí)，積極補(bǔ)充餐時(shí)胰島素需求，恢復(fù)早時(shí)相分泌中國T2DM胰島素治療策略基于中國2型糖尿病患者的特點(diǎn)——2型糖尿病聯(lián)合療法的原則掌握指征：單一藥物不能滿意控制血糖聯(lián)合應(yīng)用作用方式不同的治療糖尿病藥物發(fā)揚(yáng)不同類型藥物的優(yōu)點(diǎn)減輕不同類型藥物的不足之處提高藥物療效，加強(qiáng)藥物安全性一般聯(lián)合應(yīng)用2種藥物，必要時(shí)可用3種藥物考慮費(fèi)用－效果因素2型糖尿病聯(lián)合療法的原則掌握指征：單一藥物不能滿意控制血糖2型糖尿病控制目標(biāo)血糖(mmol/L)HbA1c(%)血壓(mmHg)BMI(kg/m2)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(calculated)空腹：4.4–6.1≤7.0>7.0

非空腹：4.4–8.0≤10.0>10.0<6.56.5–7.5>7.5<130/80>130/80–≥140/90<140/90

男性：<25

<27≥27女性：<24

<26≥26<4.5≥4.5≥6.0>1.11.1–0.9<0.9

<1.5<2.2≥2.2<2.62.5–4.0>4.0理想尚可差2型糖尿病控制目標(biāo)血糖(mmol/L)空腹：47698HbA1c(%)10口服降糖藥單藥治療飲食口服降糖藥聯(lián)合治療口服降糖藥+基礎(chǔ)胰島素高血糖的保守治療:傳統(tǒng)的漸進(jìn)法口服降糖藥單藥劑量遞增治療糖尿病病程口服降糖藥

+每日多次胰島素注射7698HbA1c(%)10口服降糖藥飲食口服降糖藥口服降

后果

從非藥物治療到聯(lián)合藥物治療的進(jìn)程中長時(shí)間的治療延誤（Unacceptabledelaysintreatment）

HbA1c水平升高非常明顯，高血糖時(shí)間的不可接受的延長，并發(fā)癥的進(jìn)行性惡化。

可能的原因：

?細(xì)胞功能的下降

治療失敗造成的代謝紊亂加重?細(xì)胞功能喪失

年齡增長和治療中體重增加使胰島素抵抗加重

拒絕胰島素治療

醫(yī)生和病人缺乏治療的動力

后果

三、GlycaemicControl

積極的治療方法：

盡早藥物治療、盡早聯(lián)合治療、早期用胰島素增敏劑、早期用胰島素治療

不同HbA1c值的糖尿病治療模式HarrisMIetal.DiabetesCare.1999;22:403–408.￡7%的目標(biāo)值飲食及運(yùn)動口服藥聯(lián)合治療

單藥治療胰島素7%8%9%10%三、GlycaemicControl積極的治療方法：

盡口服降糖藥+基礎(chǔ)胰島素口服降糖藥+每日多次胰島素注射飲食口服降糖藥單藥治療口服降糖藥聯(lián)合治療積極控制高血糖：早期聯(lián)合治療口服降糖藥單藥劑量遞增治療糖尿病病程7698HbA1c(%)10口服降糖藥+基礎(chǔ)胰島素口服降糖藥+每日多次胰島素注射飲食謝謝謝謝Stumvoll,M.etal,TheLancet2005；365（April9）：1333－1346部位機(jī)理藥物GI-tractlivermuscleadiposetissue延遲胃腸排空抑制胰高血糖素的釋放抑制葡萄糖的吸收刺激GLP-1的釋放增加肌肉胰島素的敏感性抑制NEFA的釋放脂肪再分布(內(nèi)臟到皮下)調(diào)節(jié)脂肪激酶的釋放抑制葡萄糖的生成增加肝臟胰島素的敏感性刺激胰島素釋放刺激胰島素的生物合成抑制?-cell凋亡刺激?-cell分化胰淀粉樣多肽類似物-糖苷酶抑制劑胰島素促泌劑GLP-1/DPP-IV抑制劑二甲雙胍格列酮類口服降糖藥的作用機(jī)制格列奈類Stumvoll,M.etal,TheLancet糖尿病的藥物治療選擇及治療方案

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院張素華08-10-22病房同學(xué)糖尿病的藥物治療選擇及治療方案重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院08糖尿病防治的策略：1、全方位（1）降糖是中心環(huán)節(jié)，BG控制更嚴(yán)格，要求正常或接近正常，HbA1C≤7%。（2）血壓≤130/85mmHg，降壓對預(yù)防大血管病變優(yōu)于降糖。（3）降脂（LDL≤2.6mmol/L）糖尿病防治的策略：1、全方位（1）降糖是中心環(huán)節(jié)，BG控制更4、減肥5、降低血粘度（抗凝）抗血小板治療如小劑量腸溶阿斯匹林、抵克立特、培達(dá)等）6、增加胰島素的敏感性，保護(hù)B細(xì)胞的功能4、減肥綜合性糖尿病綜合管理的五駕馬車綜合性糖尿病綜合管理的五駕馬車降糖藥分類降血糖藥：磺脲類可引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰島素抗高血糖藥物：雙胍類：二甲雙胍單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖噻唑烷二酮：羅格列酮、吡格列酮糖苷酶抑制劑：阿卡波糖（拜唐蘋）新型降糖藥GLP-1類似物DPP-IV抑制劑胰淀粉樣多肽類似物降糖藥分類降血糖藥：磺脲類可引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈理想的降糖藥物減少胰島素抵抗改善β細(xì)胞功能

良好持久的血糖控制減少微血管和大血管并發(fā)癥可靈活用于:單藥治療或聯(lián)合治療良好的安全性減緩或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程理想的降糖藥物減少胰島素抵抗口服降血糖藥

一、磺酰脲類二、雙胍類：苯乙雙胍、二甲雙胍三、α糖苷酶抑制劑：阿卡波糖四、噻唑烷二酮類：吡格列酮、羅格列酮五、非磺脲促胰島素分泌藥：瑞格列奈、納格列奈六、胰升糖素樣多肽1（GLP-1）類似物和DPPⅣ抑制劑

口服降血糖藥

一、磺酰脲類磺酰脲類與苯甲酸衍生物，刺激胰腺分泌胰島素脂肪血糖胃腸道胰腺肌肉肝臟胰島素不同藥物的作用靶點(diǎn)二甲雙胍抑制肝糖分解-糖苷酶抑制劑延緩胃腸道碳水化合物的消化和吸收羅格列酮GLP-1磺酰脲類與苯甲酸衍生物，刺激胰腺分泌胰島素脂肪血糖胃腸道胰腺一、磺脲類口服降血糖藥：一、磺脲類口服降血糖藥：磺脲類藥物的作用機(jī)制①磺脲類藥物與細(xì)胞膜結(jié)合，影響鉀離子通道②鉀離子外流受阻，細(xì)胞去極化③鈣離子內(nèi)流④鈣離子刺激胰島素顆粒移動至細(xì)胞膜，并釋放胰島素葡萄糖ATP敏感的K+通道關(guān)閉GLUT-2胰島素Ca2+通道開放胰島素葡萄糖6-磷酸葡萄糖葡萄糖激酶去極化細(xì)胞排顆粒作用顆粒轉(zhuǎn)位K+通道關(guān)閉糖酵解K+ATP去極化K+磺脲類藥物磺脲類藥物的受體磺脲類藥物的作用機(jī)制①磺脲類藥物與細(xì)胞膜結(jié)合，影響鉀離子通道磺脲類藥物的選藥原則可作為非肥胖2型糖尿病一線用藥老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類（格列吡嗪、格列喹酮）輕-中度腎功能不全患者可選用格列喹酮病程較長，空腹血糖較高的2型糖尿病可選用中-長效類藥物（格列吡嗪控釋片、格列美脲、格列齊特）磺脲類藥物的選藥原則可作為非肥胖2型糖尿病一線用藥老年患體重增加惡心，嘔吐，肝功能異常，白細(xì)胞減少，貧血，血小板減少，皮疹等-最常見格列吡嗪控釋片和格列美脲增加體重作用不明顯或較其它二代磺脲藥物低其它少見的不良反應(yīng)低血糖反應(yīng)體重增加惡心，嘔吐，肝功能異常，白細(xì)胞減少，貧血，-最二、非磺脲類促胰島分泌劑諾和龍(Repaglinide,),唐力(那格列奈)作用機(jī)制:是苯甲酸類衍生物，與磺脲類藥物一樣是一種促胰島素分泌劑，通過與β細(xì)胞膜上特異性受體結(jié)合，但細(xì)胞膜上的結(jié)合位點(diǎn)與磺脲類不同，且不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。二、非磺脲類促胰島分泌劑諾和龍(Repaglinide,)藥代動力學(xué)有效模擬生理性胰島素分泌，糾正2型糖尿病餐后胰島素分泌模式的異常，治療2型糖尿病快進(jìn)快出，口服后15分鐘起效，1小時(shí)達(dá)最大血藥濃度，半衰期1小時(shí)，約經(jīng)4小時(shí)基本代謝清除。僅在進(jìn)餐時(shí)剌激胰島素的分泌，避免了空腹期間對β細(xì)胞的不必要的剌激，保護(hù)β細(xì)胞。藥代動力學(xué)有效模擬生理性胰島素分泌，糾正2型糖尿病餐后胰島素給藥方式采用進(jìn)餐時(shí)服藥，不進(jìn)餐不服藥的給藥方式與二甲雙胍合用有明顯的協(xié)同作用適用于特殊人群，如老年人、輕度腎功能與肝功能損害的患者。給藥方式采用進(jìn)餐時(shí)服藥，不進(jìn)餐不服藥的給藥方式三、噻唑烷二酮類羅格列酮吡格列酮三、噻唑烷二酮類羅格列酮DM的藥物治療(同學(xué))課件2型糖尿病患者容易發(fā)生水腫(1.3%)水腫是的所有格列酮類藥物的共同特征2型糖尿病中，常常為輕到中度，緩慢發(fā)生沒有進(jìn)展機(jī)制包括血管和腎臟兩方面原因，具體不詳單獨(dú)使用羅格列酮，水腫發(fā)生率約為4.8%水腫2型糖尿病患者容易發(fā)生水腫(1.3%)水腫水腫和心衰發(fā)生水腫的概率比發(fā)生心衰的概率高水腫和心衰之間無相關(guān)關(guān)系如果發(fā)生水腫，應(yīng)當(dāng)排除心衰水腫一般為輕到中度，容易處理

水腫和心衰發(fā)生水腫的概率比發(fā)生心衰的概率高

二甲雙胍（立克糖、美迪康、鹽酸二甲雙胍）

機(jī)理：1、抑制肝臟糖異生和肝糖輸出。2、

改善胰島素的敏感性

3、延緩葡萄糖從胃腸道吸收入血，可降低餐后血糖。四、雙胍類口服降糖藥苯乙雙胍（降糖靈）二甲雙胍（立克糖、美迪康、鹽適應(yīng)癥：1、肥胖的2型DM，單純飲食控制不良者；2、1型DM在Ins治療中血糖波動大者；3、磺脲類藥物失效的2型DM。禁忌：1、DM酮癥酸中毒，高滲性昏迷，乳酸性酸中毒；2、肝、腎功能不全，伴低氧血癥者；3、妊娠、分娩；4、重度感染及各種應(yīng)激。副作用：1、消化道反應(yīng)：口苦、厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等。2、乳酸性酸中毒。適應(yīng)癥：1、肥胖的2型DM，單純飲食控制不良者；五、α-糖苷酶抑制劑：拜糖平、倍欣

機(jī)理：競爭性抑制小腸粘膜上皮細(xì)胞表面的α葡萄糖甘酶（如淀粉酶、蔗糖酶、麥芽糖酶），從而使碳水化合物的分解和吸收明顯減少，緩解餐后高血糖癥。適應(yīng)證：1、輕型的2型DM，F(xiàn)BG正常而餐后血糖升高者；2、1型DM，與Ins聯(lián)合治療。五、α-糖苷酶抑制劑：拜糖平、倍欣DM的藥物治療(同學(xué))課件胰高血糖素樣肽1衍生物(exenatide)

如何起效刺激胰島素分泌,降低胰高血糖素水平降低胃的排空預(yù)期的HbA1c降低0.5–1%不良事件消化道副作用(惡心、嘔吐、腹瀉)體重效應(yīng)6個(gè)月減重~2–3kg(可能是消化道作用的結(jié)果)心血管效應(yīng)ADA的推薦中未提及

NathanDMetal.DiabetesCare2006;29(8):1963-72.胰高血糖素樣肽1衍生物(exenatide)如何起效刺激胰胰島淀粉樣肽拮抗劑(普蘭林肽)

如何起效合成的胰島淀粉樣肽類似物，依賴于葡萄糖水平抑制胰高血糖素的生成預(yù)期的HbA1c降低0.5–0.7%不良事件消化道作用(惡心)體重效應(yīng)減重~6個(gè)月期間1–1.5kg(可能是因?yàn)橄雷饔?心血管效應(yīng)ADA的推薦中未提及

NathanDMetal.DiabetesCare2006;29(8):1963-72.胰島淀粉樣肽拮抗劑(普蘭林肽)如何起效合成的胰島淀粉樣肽類似胰島素及胰島素類似物胰島素及胰島素類似物胰島素治療：

適應(yīng)癥：

1、I型DM：2、2型DM：

1）、急性并發(fā)癥DM酮癥酸中毒、高滲昏迷，必須用速效Ins治療。

2）、非肥胖的2型DM口服降糖藥失效者，或Ins釋放曲線低平者，盡早用Ins治療。

3）、有嚴(yán)重肝、腎、心、腦、眼急性和慢性并發(fā)癥者。

4）、凡是手術(shù)、外傷、妊娠、分娩、急慢性感染等應(yīng)激狀態(tài)者。3、各種繼發(fā)性DM：4、妊娠期糖尿病胰島素治療：胰島素不斷研發(fā)進(jìn)步的趨勢胰島素類似物更好地模擬生理性胰島素分泌模式胰島素不斷研發(fā)進(jìn)步的趨勢胰島素類似物更好地模擬生理性胰島動物胰島素制劑及缺陷常用制劑：

短效、中效、長效制劑的缺陷：純度抗原性酸性溶液動物胰島素制劑及缺陷常用制劑：目前常用的人胰島素制劑餐時(shí)短效人胰島素例如諾和靈?R,常規(guī)優(yōu)泌林基礎(chǔ)中效人胰島素－例如諾和靈?N中效優(yōu)泌林預(yù)混制劑－例如諾和靈?30R、50R,優(yōu)泌30/70目前常用的人胰島素制劑餐時(shí)基礎(chǔ)預(yù)混制劑現(xiàn)有人胰島素制劑的缺點(diǎn)短效胰島素在皮下形成六聚體，吸收慢，不能模擬正常人的胰島素1相分泌中長效胰島素為結(jié)晶胰島素，每天吸收變異度大作用時(shí)間不夠長，存在吸收高峰，易發(fā)生夜間低血糖和清晨高血糖

現(xiàn)有人胰島素制劑的缺點(diǎn)短效胰島素什么樣的胰島素制劑能滿足我們的需要？快速達(dá)峰，模擬餐時(shí)胰島素分泌長時(shí)間起效，模擬基礎(chǔ)胰島素分泌雙相胰島素，同時(shí)模擬基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素分泌什么樣的胰島素制劑能滿足我們的需要？快速達(dá)峰，模擬餐時(shí)胰ThrLysLysThrTyrPhePheGlyArgGluGlyGluCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1AsnCysTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerThrCysCysGlnGluValIleGlyA21A1B28B30Pro優(yōu)泌樂：將人胰島素分子中B鏈28位脯氨酸與B鏈29位賴氨酸互換位，這樣阻止胰島素形成二聚體和六聚體，從而促進(jìn)皮下吸收。ThrLysLysThrTyrPhePheGlyArgGluThrLysAspThrTyrPhePheGlyArgGluGlyGluCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1AsnCysTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerThrCysCysGlnGluValIleGlyA21A1B28B30AspPro諾和銳：將人胰島素B鏈28位脯氨酸替換為門冬氨酸ThrLysAspThrTyrPhePheGlyArgGluBrangeJ,etal.DiabetesCare.1990;13:923-954.皮下組織峰時(shí)=40-50min峰時(shí)=80-120min常規(guī)人胰島素門冬胰島素

(諾和銳?)毛細(xì)血管膜門冬胰島素的解聚和吸收

BrangeJ,etal.DiabetesCare長效胰島素類似物–來得時(shí)（甘精胰島素）GlyAsn-A-鏈15152025151015203010ArgArgB-鏈延長替換來得時(shí)－甘精胰島素是一個(gè)人胰島素類似物在人胰島素B31-B32-增加了2個(gè)精氨酸，A21位由甘氨酸替代天門冬氨酸長效胰島素類似物–來得時(shí)（甘精胰島素）GlyAsn-A-酸性注射液（pH4.0）3 在皮下組織（pH7.4）形成甘精胰島素微細(xì)沉淀3

微細(xì)沉淀中游離的甘精胰島素六聚體緩慢釋放3

作用延長3

1.Lantus?(insulinglargine)EMEASummaryofProductCharacteristics.2002.2.McKeageKetal.Drugs.2001;61:1599-1624.3.KramerW.ExpClinEndocrinolDiabetes.1999;107(suppl2):S52-S61.來得時(shí)?（甘精胰島素）的作用機(jī)制持續(xù)釋放的機(jī)制1,2來得時(shí)?（酸性溶液）pH4注射部位pH7.4微細(xì)沉淀六聚體二聚體單體毛細(xì)血管來得時(shí)緩慢釋放血液中胰島素酸性注射液（pH4.0）31.Lantus?(insu組成預(yù)混胰島素類似物--諾和銳?30

30%諾和銳30精蛋白結(jié)合結(jié)晶門冬胰島素門冬胰島素30%人胰島素30R可溶性人胰島素中效胰島素(NPH)雙相混懸:組成預(yù)混胰島素類似物--諾和銳?30

30%諾和銳30精諾和銳?30和人胰島素30R的藥代動力學(xué)

起效時(shí)間（分）最大效應(yīng)時(shí)間（小時(shí)）維持時(shí)間（小時(shí)）諾和銳?3010－201－424人胰島素30R302－824諾和銳?30和人胰島素30R的藥代動力學(xué)

起效時(shí)間（分）最大NEJM2007;357:Thisarticle(10.1056/NEJMoa075392)waspublishedatonSeptember21,2007.三種胰島素起始治療方案預(yù)混胰島素類似物一天兩次注射基礎(chǔ)胰島素類似物一天一次注射餐時(shí)胰島素類似物一天三次注射NEJM2007;357:三種胰島素起始治療方案4-T研究設(shè)計(jì)第2和第3年如果HbA1c>6.5%停用磺脲類藥物并增加第二種胰島素類似物708

T2DM

服用兩種OAD第1年3種胰島素類似物與口服藥聯(lián)用的比較*開放，隨機(jī)，對照，多中心二甲雙胍和/或磺脲已最大量血糖仍欠佳的T2DM平均HbA1c8.5±0.8%平均病程9年平均BMI29.8±4.6kg/m2預(yù)混胰島素類似物每日兩次餐時(shí)胰島素類似物每日三次基礎(chǔ)胰島素類似物

每日一（或二）次R中午增加餐時(shí)胰島素睡前增加基礎(chǔ)胰島素三餐前增加餐時(shí)胰島素*在第一年如果血糖過高則增加另一種胰島素4-T研究設(shè)計(jì)第2和第3年708

T2DM

服用兩種OA各組治療后HbA1c值分布狀態(tài)

——多次胰島素注射有利于血糖達(dá)標(biāo)HbA1c(%)—預(yù)混胰島素—餐時(shí)胰島素—基礎(chǔ)胰島素23.9%,p=0.08vs.預(yù)混胰島素8.1%,p=0.001vs.預(yù)混，<0.001vs.餐時(shí)HbA1c<6.5%比例17.0%—Atbaseline分布密度468100.10.20.30.40.50.0

HbA1c<7.0%比例41.7%27.8%48.7%各組治療后HbA1c值分布狀態(tài)

——多次胰島素注射有利于血符合生理需要的胰島素治療方案胰島素治療的目的在于模擬生理性胰島素的分泌

基礎(chǔ)＋餐時(shí)胰島素McCallAL.In:LeahyJL,CefaluWT,eds.InsulinTherapy.NewYork,NY:MarcelDekker,Inc;2002:193-222.BolliGBetal.Diabetologia.1999;42:1151-1167.胰島素水平(mU/L)時(shí)間(h)餐時(shí)餐時(shí)餐時(shí)基礎(chǔ)胰島素需求餐時(shí)胰島素需求01020304050024681012141618202224符合生理需要的胰島素治療方案胰島素治療的目的在于模擬生理性胰2006ADA和EASD：

指導(dǎo)高血糖治療的每一步加磺脲類加格列酮類加用基礎(chǔ)胰島素或胰島素強(qiáng)化胰島素強(qiáng)化+二甲雙胍+/-格列酮類診斷生活方式干預(yù)+二甲雙胍A1C≥7%否是*加基礎(chǔ)胰島素-最有效否A1C≥7%是*加磺脲類-最便宜A1C≥7%否是*加格列酮類-沒有低血糖是*A1C≥7%否加基礎(chǔ)胰島素A1C≥7%否是*胰島素強(qiáng)化A1C≥7%否是**每3個(gè)月，至少每6個(gè)月1次檢測HbA1c，直到<7%第二步第三步第一步生活方式干預(yù)+二甲雙胍胰島素強(qiáng)化+二甲雙胍+/-格列酮類HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%加基礎(chǔ)胰島素－最有效加基礎(chǔ)胰島素或胰島素強(qiáng)化2006ADA和EASD：

指導(dǎo)高血糖治療的每一步2型糖尿病治療程序2型糖尿病治療程序2型糖尿病治療程序2型糖尿病治療程序生活方式+三種聯(lián)合：TZD+二甲雙胍+GLP-1HbA1c<6%講者的觀點(diǎn)：

基于病理生理的治療模式ADA的治療模式生活方式+二甲雙胍HbA1c>7%基礎(chǔ)胰島素SUTZD強(qiáng)化胰島素基礎(chǔ)胰島素或TZDSU或基礎(chǔ)胰島素新模式的優(yōu)勢：B細(xì)胞保護(hù)無低血糖無體重增加長期維持血糖在正常范圍生活方式+三種聯(lián)合：HbA1c<6%講者的觀點(diǎn)：

基于病理生東方人特點(diǎn)亞洲2型糖尿病患者β細(xì)胞功能減退嚴(yán)重，早時(shí)相胰島素分泌缺陷更為突出亞洲2型糖尿病患者腹型肥胖明顯低于西方人群東方人飲食結(jié)構(gòu)以碳水化合物為主亞洲2型糖尿病患者的血糖異常分布以餐后血糖升高更為突出不同人種2型糖尿病治療策略應(yīng)該有所不同東方人特點(diǎn)亞洲2型糖尿病患者β細(xì)胞功能減退嚴(yán)重，早時(shí)相胰島素中國T2DM胰島素治療策略基于中國2型糖尿病患者的特點(diǎn)——盡早使用胰島素，保護(hù)β細(xì)胞，補(bǔ)充體內(nèi)胰島素需求同時(shí)控制空腹及餐后血糖，以現(xiàn)實(shí)血糖的全面達(dá)標(biāo)應(yīng)該在補(bǔ)充基礎(chǔ)胰島素的同時(shí)，積極補(bǔ)充餐時(shí)胰島素需求，恢復(fù)早時(shí)相分泌中國T2DM胰島素治療策略基于中國2型糖尿病患者的特點(diǎn)——2型糖尿病聯(lián)合療法的原則掌握指征