難治性痛風(fēng)診治策略

難治性痛風(fēng)治療的關(guān)鍵

—尿酸持續(xù)達標(biāo)

什么是難治性痛風(fēng)

refractorygout：

/ct/show/NCT00080210?order=51[/iframe]

Diagnosedwithsymptomaticgoutrefractorytoconventionaltherapyorunabletotolerateconventionaltherapy(forexample:havingoneormoretophiand/orhavingexperiencedagoutflarewithintheprevious6monthsand/orhavingchronic,goutyarthritis)

什么是難治性痛風(fēng)1、常規(guī)量降尿酸藥難以使血尿酸達到目標(biāo)濃度2、對傳統(tǒng)治療沒有反應(yīng)或者不能耐受3、ULT中出現(xiàn)多次和（或）嚴(yán)重藥物不良事件何為尿酸“持續(xù)達標(biāo)”尿酸達標(biāo):非難治性痛風(fēng):＜6mg/dl(360umol/L)難治性痛風(fēng):＜4mg/dl(240umol/L)持續(xù)達標(biāo):病程越長,痛風(fēng)石越多,所需時間越長,甚至終身尿酸持續(xù)達標(biāo)促進痛風(fēng)石溶解

將血尿酸長期控制在＜6mg/dL的目標(biāo)下，痛風(fēng)石可以溶解?！澳蛩岢掷m(xù)達標(biāo)”是難治性痛風(fēng)防治的關(guān)鍵。ShermanM,etal,AdvDrugDelivRes,2008血尿酸水平與痛風(fēng)石溶解速度密切相關(guān)研究表明，SUA水平與尿酸結(jié)石溶解速率呈線性負(fù)相關(guān)，將SUA保持在240μmol/L以下痛風(fēng)石溶解速率最快，平均20個月內(nèi)患者的痛風(fēng)石可完全溶解。（μmol/L)SUA濃度痛風(fēng)石溶解速度（mm/月）EffectofUrate-LoweringTherapyontheVelocityofSizeReductionofTophiinChronicGoutArthritis&Rheumatism(ArthritisCare&Research)Vol.47,No.4,August15,2002,pp356–360DOI10.1002/art.10511痛風(fēng)降尿酸“持續(xù)達標(biāo)”現(xiàn)狀

令人憂慮有降尿酸指征，服用過降血尿酸藥者維持降尿酸超過半年降尿酸持續(xù)達標(biāo)近70％約20%不到10%痛風(fēng)患者亞群比例降尿酸藥物治療起點及治療目標(biāo)45678有痛風(fēng)，開始治療有心血管危險因素或心血管疾病或代謝性疾病，開始治療痛風(fēng)治療目標(biāo)難治性痛風(fēng)治療目標(biāo)單位：mg/dl初級治療目標(biāo)痛風(fēng)患者降尿酸的用藥時機用藥時機的選擇：1、傳統(tǒng)治療認(rèn)為降尿酸治療應(yīng)在痛風(fēng)急性期平熄兩周后開始，從小劑量起始逐漸加量。2、2012版美國風(fēng)濕病協(xié)會痛風(fēng)指南首次提出：在痛風(fēng)急性發(fā)作期，在有效的抗炎治療開始后就可以降尿酸治療。（C級證據(jù)）

其他指南的建議臺灣指引2016：急性發(fā)作期尿酸藥物的使用對疾病控制并無益處。日本：痛風(fēng)急性發(fā)作時如果進行降尿酸治療，會使血清尿酸濃度波動，大多會使痛風(fēng)癥狀加重。2017年英國風(fēng)濕協(xié)會痛風(fēng)指南：在急性發(fā)作期間不要停止使用別嘌醇。但又說：ULT的起始時間最好延遲至炎癥消失，因為患者無疼痛時可以更好討論ULT。

尿酸“持續(xù)達標(biāo)”策略之降尿酸藥物降尿酸藥物種類降尿酸藥物抑制尿酸生成藥物——黃嘌呤氧化酶抑制劑嘌呤類：別嘌醇、奧昔嘌醇非嘌呤類：非布司他、topiroxostat促進尿酸排泄藥物促尿酸腎臟排泄藥促尿酸腸道排泄藥：活性炭類的吸附劑丙磺舒、苯溴馬隆尿酸轉(zhuǎn)運蛋白1抑制劑Arholofenate、tranilast促進尿酸分解的藥物——尿酸酶拉布立布（rasburicase）普瑞凱希（pegloticase）

降尿酸藥物選用原則首選哪種降尿酸藥？EULAR和ACR指南推薦首選黃嘌呤氧化酶抑制劑（別嘌醇或非布司他），次選促尿酸排泄藥。而中國和日本指南推薦抑制生成藥及促尿酸排泄藥均是一線藥。我們認(rèn)為應(yīng)根據(jù)患者尿酸代謝情況來定，尿酸排泄不良型應(yīng)以促尿酸排泄藥為主，尿酸合成過多型應(yīng)以抑制尿酸合成為主。

尿酸代謝情況的判斷

尿酸產(chǎn)生過多尿酸排泄減少（或為混合型）24小時尿酸排泄﹥600mg﹤600mg

隨意尿UA/Cr﹥1.0﹤0.5

苯溴馬隆使用更多尿酸分類：尿酸排泄減少型占多數(shù)副作用低,腎功要求低:僅要求Ccr＜25ml/min,而丙磺舒要求Ccr＞80ml/min藥物相互作用少:僅水楊酸鹽和苯磺唑酮使苯溴馬隆排尿酸減弱西方由于肝損害風(fēng)險不使用苯溴馬隆AnnRheumDis,2009;68:51-56

別嘌醇使用偏少

-超敏反應(yīng)輕者固定性紅斑型麻疹樣紅斑型蕁麻疹型玫瑰糠疹型

別嘌醇的超敏反應(yīng)重者重癥多形紅斑型（SJS）中毒性表皮壞死松解型（TEN）剝脫性皮炎型

中國痛風(fēng)人群HLA-B*5801突變陽性率應(yīng)用PCR測序分型法(sequencing-basedtyping，PCR-SBT)對中國北方漢族560名痛風(fēng)患者HLA-B*5801的檢測結(jié)果顯示，HLA-B*5801突變陽性率為10.5%，在目前報道的各種族中僅次于韓國。HLA-B*5801

基因突變陽性率中國漢族10.5%韓國12.6%歐洲1.6%日本1.2%別嘌呤醇致14例嚴(yán)重皮膚過敏反應(yīng)HLA-B*5801Allopurinol:ThemostfrequentcauseofStevens-Johnson’ssyndromeandTENPNAS102:4134–4139,2005日本國內(nèi)報道的Stevens-Johnson綜合征/TEN病例數(shù)年度

2010200920082007別嘌呤醇45196328卡馬西平39384434拉莫三嗪31143-感冒藥25221619撲熱息痛2110821洛索洛芬20252420塞來昔布131174Non-pyrime感冒藥1010814左氧氟沙星147813唑尼沙胺

1012185TEN，中毒性表皮壞死松解癥別嘌呤醇非布司他topiroxostat

此時降尿酸藥物的選擇HLA-B*5801基因檢測陰性陽性或同時抑制氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶(XO)→高效抑制，具有強力降低尿酸的作用；

小劑量即可發(fā)揮較高活性，相對安全?！鷮τ诓贿m合于別嘌呤醇治療的患者療效確切，且安全，耐受性良好不同于別嘌呤醇的、新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑還原型XO氧化型XO黃嘌呤氧化酶XO非布司他(-)(-)別嘌醇(-)鉬蝶呤中心自氧化非嘌呤類XO抑制劑-非布司他FOCUS結(jié)果:非布司他長期隨訪療效和安全性非布司他治療5年后痛風(fēng)發(fā)作頻率明顯降低

非布司他5年使69%的患者痛風(fēng)石溶解

Rheumatology,2009,48:188-194N=用藥患者總數(shù),n=至少發(fā)作1次需治療的患者數(shù)嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑[ImageInfo]

-Notetocustomers:ThisimagehasbeenlicensedtobeusedwithinthisPowerPointtemplateonly.Youmaynotextracttheimageforanyotheruse.PNP抑制劑-BCX4208BCX4208（Ulodesine,烏地辛），是一種嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑制劑，通過抑制尿酸生成來治療高尿酸血癥。烏地辛與XOI或選擇性黃嘌呤氧化還原酶（XOR）抑制劑相比，能更強地抑制尿酸前體的產(chǎn)生。腺嘌呤核苷酸次黃嘌呤核苷酸黃嘌呤核苷酸鳥嘌呤核苷酸腺嘌呤核苷腺嘌呤脫氨酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤核苷鳥嘌呤核苷次黃嘌呤嘌呤腺苷磷酸化酶黃嘌呤鳥嘌呤腺嘌呤脫氨酶次黃嘌呤核苷核苷酸酶核苷酸酶核苷酸酶核苷酸酶嘌呤腺苷磷酸化酶黃嘌呤氧化酶尿酸鳥嘌呤脫氨酶嘌呤腺苷磷酸化酶————尿酸氧化酶[ImageInfo]

-Notetocustomers:ThisimagehasbeenlicensedtobeusedwithinthisPowerPointtemplateonly.Youmaynotextracttheimageforanyotheruse.尿酸酶（uricase)

rasburicase和pegloticase拉布立布（rasburicase），是一種重組尿酸氧化酶，主要用于預(yù)防和治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的急性HUA，尤其適用于放療所致的HUA。不過，使用拉布立布可誘發(fā)抗體生成而使療效下降。普瑞凱希（pegloticase）,是一種聚乙二醇尿酸氧化酶，適用于大部分難治性痛風(fēng)，可用于其他藥物療效不佳或存在禁忌癥的成年難治性痛風(fēng)患者。普瑞凱希的臨床應(yīng)用適應(yīng)癥：僅用于傳統(tǒng)降尿酸治療無效的成年難治痛風(fēng)者用法:8mg,每2~4周靜滴1次,預(yù)先用抗組胺藥和激素,靜滴>2h突出特點:痛風(fēng)石消失快(耗竭尿酸池),提高生活質(zhì)量3大問題限制使用：價格最貴；輸液反應(yīng)；痛風(fēng)發(fā)作其他副作用:發(fā)熱,貧血,過敏(2%~5%),胃腸不適,胸痛或肌肉痙攣

禁忌癥：G6PD缺乏者；充血性心衰新型促尿酸排泄藥

URAT1抑制劑--RDEA-594

RDEA-594（Lesinurad）：通過抑制URAT1受體和有機陰離子轉(zhuǎn)運體4（OAT4）的活性，阻斷近端腎小管對尿酸的重吸收。突出特點是對線粒體毒性低，被PPARγ誘導(dǎo)的風(fēng)險亦較低。無肝毒性。

Ⅱ期臨床:療效與別嘌呤醇相當(dāng):服1周和2周后血尿酸降至﹤6mg/dl者分別40%和60%；

對輕中度腎功不全者有效:

誘發(fā)腎結(jié)石風(fēng)險極低:無尿酸過度排泄

耐受性好:無嚴(yán)重不良事件Nat.Rev.heumatol.

LesinuradⅡ期臨床-28周結(jié)果Vced別嘌醇33%80%82%92%別嘌醇+lesinuard600mg

別嘌醇+lesinuard400mg

別嘌醇+lesinuard200mgAnnRheumDis,2011,63(Suppl0):398其他的URAT1抑制劑如Tranilast,RDEA3170，UR-1102、KUX-1151、RLBN1001、LC350189和AC-201等……其中，有些可抑制URAT1和GLUT9，而GLUT9為更強效的尿酸重吸收蛋白，因此GLUT9抑制劑可能具有更廣泛的臨床意義。

嘌呤核苷酸代謝黃嘌呤尿酸胃腸道排泄腎臟排泄過度循環(huán)尿囊素尿酸氧化酶：拉布立酶、pegloticase黃嘌呤氧化酶抑制劑：別嘌呤醇、奧昔嘌醇、非布索坦促尿酸排泄劑：丙磺舒、苯溴馬隆、RDEA594尿酸尿尿酸鹽沉淀痛風(fēng)結(jié)節(jié)炎癥體激活、急性痛風(fēng)發(fā)作炎癥抑制劑：秋水仙堿、非固醇類抗炎藥、類固醇、IL-1抑制劑抑制刺激嘌呤腺苷磷酸化酶抑制劑：Uodesine愛西特難以達標(biāo)者降尿酸藥物使用方法一、增加藥物劑量比如臨床上使用別嘌醇的常規(guī)劑量為300mg/d。其主要目的是避免致死性過敏綜合征的發(fā)生。

但近來研究顯示，高劑量別嘌醇療效明顯，劑量增加而不良反應(yīng)并未增加，超過按內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）調(diào)整量的別嘌醇也是安全有效的。

別嘌醇從低劑量（50～100）mg/d起始用藥，而后再逐步增加劑量，但最高劑量為（800～900）mg/d。在高劑量下，療效明顯增加，而不良反應(yīng)并未增加。同樣，其他降尿酸藥如苯溴馬隆也可。聯(lián)合降尿酸的組合方案促進尿酸排泄藥與抑制尿酸合成藥

非布司他（40~80mg/d）+

RDEA594（600mg/d）﹥

非布司他兩種抑制尿酸合成藥間的聯(lián)合

別嘌醇（100~300mg/d）+嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑BCX4208（20~80mg/d）﹥別嘌醇別嘌醇(200~600mg/d)+苯溴馬隆(100mg/d)/丙磺舒(0.5g/d)/RDEA594(200~600mg/d)﹥別嘌醇二、聯(lián)合用藥AnnRheumDis,2011,63(Suppl0):401別嘌醇+苯溴馬隆>別嘌醇

別嘌醇與苯溴馬龍聯(lián)合降尿酸的療效*P<0.05*尿酸達標(biāo)率:別嘌醇+BCX4208﹥別嘌醇BCX4208聯(lián)合治療安慰劑20mg40mg80mg安慰劑（N=5）0%（N=4）0%（N=6）17%（N=5）40%別嘌醇100mg（N=5）0%（N=4）0%（N=5）60%（N=5）40%別嘌醇100mg（N=4）0%（N=5）20%（N=5）80%（N=5）8