細(xì)胞生物-618第十五章分化

第十第十五學(xué)習(xí)目的和要掌握細(xì)胞分化的基本概念、特點熟悉目前認(rèn)識到的細(xì)胞分化的熟悉細(xì)胞間相互作用對細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)作用和機(jī)了解激素、環(huán)境因素對細(xì)胞分化的影響了解細(xì)胞分化的醫(yī)學(xué)意義退出了解再生的現(xiàn)象與本退出第十第十五首頁首頁第一概一、多細(xì)胞生物發(fā)育過程與細(xì)胞分化潛能五、細(xì)胞與細(xì)胞分化細(xì)胞分化的概念：由單個卵產(chǎn)生的細(xì)胞，在形differentiation)。過程掃描電鏡一、多細(xì)胞生物發(fā)育過程多細(xì)胞生物的發(fā)育過程一般包括胚胎發(fā)育和胚后發(fā)育兩個階段，前者包括卵還要經(jīng)過神經(jīng)軸胚期以及發(fā)生等階段開始于原腸胚形成之后。動物胚胎的三胚層代表不同類型細(xì)胞的分化脊椎動物細(xì)胞分化示意細(xì)胞分化的潛能隨發(fā)育進(jìn)程逐漸“縮窄全能（干）細(xì)胞：在一定條件下，能夠分化發(fā)育成為體的細(xì)胞，如哺乳動物桑椹胚的8細(xì)胞期之前的細(xì)胞。 細(xì)胞分化的潛能隨發(fā)育進(jìn)程逐漸“縮窄經(jīng)過發(fā)生，各種組織細(xì)胞運最終確定，呈單終末分化細(xì)胞的細(xì)胞核具有全能全能性細(xì)胞核（totipotentnucleus）：終末分化細(xì)胞證明細(xì)胞核全能性的——核移植實驗⑴爪蟾核移植實⑵哺乳動物核移植實驗——“多莉”（Dolly）羊的誕第十第十五二、細(xì)胞決定首頁首頁細(xì)胞決定先于細(xì)胞分化并制約著分化的方細(xì)胞決定(celldetermination)：在發(fā)育過程中，細(xì)和系統(tǒng)。細(xì)胞決定實驗示意第十第十五首頁首頁細(xì)胞決定具有遺傳穩(wěn)（transdetermination）果蠅成蟲盤細(xì)胞決定狀態(tài)的移植實第十第十五三、細(xì)胞分化的可塑首頁首頁細(xì)胞分化具有高度的已分化的細(xì)胞可發(fā)生去分化的概念：的。然而在某些條件下，分化了的細(xì)胞也不穩(wěn)定，其活動模式也可發(fā)生可逆性的變化，而又回到未分去分化(deentaio。第十第十五首頁首頁特定條件下已分化的細(xì)胞可轉(zhuǎn)分化為另一種類型特定條件下已分化的細(xì)胞可轉(zhuǎn)分化為另一種類型必須的是，無論是動物還是植物，細(xì)胞分化的穩(wěn)細(xì)胞重編程可以改變細(xì)胞的分化狀細(xì)胞重編程（cellularreprogramming）。4.細(xì)胞重編程可以改變細(xì)胞的分化狀誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（inducedpluripotentstemcells,iPS細(xì)胞）的：如將四個轉(zhuǎn)錄因子干細(xì)胞研究的進(jìn)第十第十五首頁首頁四、細(xì)胞分化的時-空在發(fā)育過程中，多細(xì)胞生物細(xì)胞既有時間上五、細(xì)胞與細(xì)胞分細(xì)胞和細(xì)胞分化是多細(xì)胞生物發(fā)育過程通常細(xì)胞在增殖（細(xì)胞）的基礎(chǔ)上進(jìn)行分化細(xì)胞分化發(fā)生于細(xì)胞的G1期，當(dāng)G1期很短或細(xì)胞旺盛時分化變緩，分化較高時速度第二化的分子基一、組的活動模三、選擇性表達(dá)的轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控四、非編碼RNA在細(xì)胞分化中第十五一組第十五一組的活動模的選擇性表達(dá)是細(xì)胞分化的普遍規(guī)首頁首頁細(xì)胞分化過程中一般并不伴有組的改變多細(xì)胞生物發(fā)育與細(xì)胞分化過程中，其細(xì)胞分化的本質(zhì)：的選擇性表達(dá)，一些處于活化狀態(tài)，同時另一些被抑制而不活化。第十第十五首頁首頁奢侈蛋白（luxury奢侈（luxurygene）：編碼組織細(xì)胞特異性蛋白的奢侈蛋白：由奢侈編碼，僅存在于特定的分化細(xì)胞中，賦予分化細(xì)胞不同特征的特異性蛋白。管家蛋白(housekeeprotein)由管家(housekeegene)表達(dá)，存在于所有分2.組改變是細(xì)胞分化的特組擴(kuò)增：見于果蠅的腺細(xì)胞和濾泡細(xì)胞，多次，形成多倍體（polyploid）和多線組丟失在馬蛔蟲發(fā)育過程中，只有生殖細(xì)胞得到了完整，而體細(xì)胞中的只是部分片段。哺乳動物（除駱駝外）的紅細(xì)胞核。2.組改變是細(xì)胞分化的特 bination）,使DNA序列中不同部位的部分片段連接在一起，組成產(chǎn)生抗體mRNA的DNA序列。第十五第十五二、胞質(zhì)中的細(xì)胞分化決定因子與傳遞方首頁首頁效應(yīng)產(chǎn)物的極性分布決定了細(xì)胞分化與發(fā)育運效應(yīng)（maternaleffectgene,MEG）產(chǎn)物：在卵質(zhì)中呈極性分布、在后被翻譯為在胚胎發(fā)育中起重要作用的轉(zhuǎn)錄因子和翻譯調(diào)節(jié)蛋白的mRNA分子，效應(yīng)產(chǎn)物的極性分布決定了細(xì)胞分化與發(fā)育運前后bicoid及翻譯蛋白的濃度梯度分第十第十五首頁首頁胚胎細(xì)胞時胞質(zhì)的不均等分配影響細(xì)胞的分不對稱的概念：在胚胎早期發(fā)育過程中，細(xì)區(qū)域性。當(dāng)細(xì)胞時，細(xì)胞質(zhì)成分被不均等地控細(xì)胞核的表達(dá)，在一定程度上決定細(xì)胞的不對稱的實例細(xì)胞質(zhì)中numb蛋白的不對稱分布能夠影響果蠅神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)三、選擇性表達(dá)的轉(zhuǎn)錄水平調(diào)的時序性表某一特定表達(dá)嚴(yán)格按照一定的時間順序發(fā)，這稱為表達(dá)的時間特異性（temporal從卵到組織、形成的各個不同發(fā)育階，都會有不同的嚴(yán)格按照自己特定的時間順間性，也稱為階段特異性（stagespecificity）。以血紅蛋白表達(dá)為例介紹發(fā)育過程中血紅蛋和2條β-珠蛋白鏈組成，其在發(fā)育不同時期表達(dá)不人珠蛋 結(jié)血紅蛋白選擇性表達(dá)機(jī)制在發(fā)育過程中依次有不同的β-珠蛋白的打開和關(guān)閉，這與β-珠蛋白簇上游的座控制區(qū)（locuscontrolregion,LCR）有關(guān)。LCR距離ε的5′末端約10,000堿基對以上，可LCR控制的β-珠蛋白活化的可能機(jī)的組織細(xì)胞特異發(fā)育過程中，同一產(chǎn)物在不同組織中表一種產(chǎn)物在的不同組織或中表達(dá)，即在的不同空間出現(xiàn)，這就是表達(dá)的空間特異性（spatialspecificity）。不同組織細(xì)胞中不僅表達(dá)的數(shù)量不相同，而且表達(dá)的強(qiáng)度和種類也各不相同，這就是表與表達(dá)的調(diào)控區(qū)相互作用的轉(zhuǎn)錄因子分兩大類通用轉(zhuǎn)錄因子：為大量轉(zhuǎn)錄所需要并在許多細(xì)組織細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子：為特定或一系列組織特異性所需要，并在一個或很少的幾種細(xì)胞通常情況下，細(xì)胞特異性的表達(dá)是由于僅存于那種類型細(xì)胞中的組織細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子與細(xì)胞分化過程中表達(dá)調(diào)控的復(fù)雜⑴一個關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)能夠啟動特定譜系細(xì)胞分化主導(dǎo)的概念細(xì)胞分化中活化的式是作為轉(zhuǎn)錄因子的產(chǎn)物本身起正反饋調(diào)節(jié)蛋白作用。由此維持一系列細(xì)胞分化的活動只需要激活表的起始。細(xì)胞分化過程中表達(dá)調(diào)控的復(fù)雜⑴一個關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)能夠啟動特定譜系細(xì)胞分化主導(dǎo)的概念該一旦打開，它就維持在活化狀態(tài)，表現(xiàn)為能充分的誘導(dǎo)細(xì)胞沿著某一分化途徑進(jìn)行，從而導(dǎo)致特定譜系細(xì)胞的發(fā)育。具有這種正反饋作用的起始通常稱細(xì)胞分主導(dǎo)astercoolgen）。脊椎動物骨骼肌細(xì)胞分化機(jī)⑵一些調(diào)節(jié)蛋白的組合能產(chǎn)生許多類型的細(xì)組合調(diào)控的概念：轉(zhuǎn)錄起始受一個調(diào)節(jié)蛋白的組合而不是單個調(diào)節(jié)蛋白調(diào)控的現(xiàn)象，稱為組合調(diào)控（combinatorycontrol）。組合調(diào)控的一個條件是許多調(diào)節(jié)蛋白必須能共同作用來影響最終的轉(zhuǎn)錄速率。不僅每個擁有許多調(diào)節(jié)蛋白來調(diào)控它，而且每個調(diào)節(jié)蛋白也參與調(diào)控多個。發(fā)育過程中一些調(diào)節(jié)蛋白的組合能產(chǎn)生許多細(xì)胞類在圖中假設(shè)的例子中，利用5種不同的調(diào)節(jié)蛋白最終形成8種細(xì)胞類型（G～N）⑶同源異形框的時空表達(dá)確定機(jī)體前-后同源異形框：廣泛存在于從酵母到人類的各種真核生物中的，其特點是中存在共同的這個共同的180bpDN段被稱為同源異形框（homeobox），含有同源異形框的謂之同源異形框（homeoboxgene），如果蠅的HOM，⑶同源異形框的時空表達(dá)確定機(jī)體前-后同源異形域蛋白：由同源異形框編碼的蛋白稱 mainprotein）。高度保守的60個氨基酸片段，為一種螺旋環(huán)螺旋（HH）結(jié)構(gòu)，其中的個氨基酸（第4～50位）與的大溝相結(jié)合，能識別其所控制的啟動子中的特異序列，引起特定表達(dá)的激活或阻抑。不同生物同源異形框編碼的氨基酸序列比這些激活的時間順序表現(xiàn)為越靠近前部的基因表達(dá)越早，而靠近后部的表達(dá)較遲；這些表達(dá)的空間順序表現(xiàn)為頭區(qū)的最前葉只表達(dá)該簇的第一個，而身體最后部則表達(dá)簇的最后一個。果蠅和小鼠同源異形 及其表達(dá)模染色質(zhì)成分的共價修飾包括DNA的甲基化染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)錄活性的變化。染色質(zhì)成分的共價修飾在可遺傳的。⑴DNA甲基化在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控細(xì)胞分化的表①DNA甲基化概在甲基轉(zhuǎn)移酶催化下，DNA分子中的胞嘧啶可轉(zhuǎn)變5-甲基胞嘧啶，這稱為DNA甲基化染色質(zhì)區(qū)，其余則散在于組中。第十第十五首頁首頁⑴DNA甲基化在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控細(xì)胞分化的表①DNA甲基化概含量：哺乳動物組中約70%～80%的CpG位點是甲基化的作用：DNA的甲基化位點阻礙轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，甲DNA轉(zhuǎn)錄活性越低第十第十五首頁首頁人類胚胎紅細(xì)胞中珠蛋白的甲基②DNA甲基化導(dǎo)致失活/沉默的可能機(jī)位點的結(jié)合；特異的轉(zhuǎn)錄抑制因子直接與甲基化DNA結(jié)合染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變蛋白的化學(xué)修飾將引起染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變（即染色質(zhì)重塑），而導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄或沉默被稱為組蛋白（histonecode），它決定了染蛋白的化學(xué)修飾將引起染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變（即染色質(zhì)重塑），而導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄或沉默乙?；淖饔茫涸诖蠖鄶?shù)情況下，組蛋白乙?；欣谵D(zhuǎn)。低乙酰化的組蛋白通常位于非轉(zhuǎn)錄活性的常染色質(zhì)區(qū)域或異染色質(zhì)區(qū)域。（transition）（3）染色質(zhì)成分的共價修飾具有時空的這些標(biāo)記在細(xì)胞過程中能夠被繼承并共同作用表觀遺傳從分子或機(jī)制上可定義為“在同一組上建立的能將不同轉(zhuǎn)錄和沉默模式傳遞下去的（3）染色質(zhì)成分的共價修飾具有時空在由單個卵發(fā)育為多細(xì)胞過程中，從一個受表觀遺傳調(diào)控的單組逐漸演變?yōu)榇嬖谟?00多種不同類型細(xì)胞中的多種表觀組。這種程序性的變表觀組與細(xì)胞分組：某一不變的序列；表觀組：染色質(zhì)模板的總體構(gòu)成。表觀組隨細(xì)胞類型的不同而變化，并能對其收到的內(nèi)、外界信號發(fā)生反應(yīng)。表觀基因組會在多細(xì)胞生物由一個 卵發(fā)育到許多已分化細(xì)胞這一過程中發(fā)生變化。第十五第十五四、非編碼RNA在細(xì)胞分化中的作首頁首頁非編碼RNA（non-codingRNA）主要包括：小RNA和長鏈非編碼RNA（longnon-codingRNA，小RNA是長度20～30個核苷酸(nt)的非編碼RNA微小RNA(microRNAmiRNA)體為70～90nt，由小干擾RNA(smallinterferingRNAsiRNA：來源外源性的長雙鏈RNA，是Dicer酶解小RNA是在研究秀麗隱桿線蟲（Celegan）細(xì)哺乳動物，具有高度的保守性，通過與靶mRNA互補(bǔ)結(jié)合而抑制蛋白質(zhì)合成或促使靶mRNA降解。研究表明，它們參與了細(xì)胞分化與發(fā)育的表達(dá)調(diào)控。第十第十五首頁首頁第三胞分化的影響三、環(huán)境因素對細(xì)胞分化的影一、細(xì)胞間相互作用對細(xì)胞分化中的影胚胎細(xì)胞間相互作用的主要表現(xiàn)形式是胚胎胚胎誘導(dǎo)(embryonicinduction)。胚胎誘導(dǎo)的特點：胚胎細(xì)胞間的相互誘導(dǎo)作用是有層次的。在三個胚層胚層首先獨立分化，該眼球發(fā)育過程中的多級誘導(dǎo)作A.BC.釋放的各種旁分泌因子（paracrinefactor）實現(xiàn)織細(xì)胞的表達(dá)而誘導(dǎo)其發(fā)育和分化。常見的旁分泌因子及其信號轉(zhuǎn)信號通配體受體細(xì)胞節(jié)因受體EGF受體FGF受體Eph受體TGF-β超TGF-β受BMP受Patched,旁分泌因子在胚胎的不同發(fā)育階段以及處于不同位置的胚細(xì)胞中的表達(dá)差異，提供了胚胎發(fā)育過程中的位置位置信息（sonichedgehog信號）在翅膀發(fā)育中的作側(cè)向抑制（lateralinhibition）。見于脊椎動物的神經(jīng)板細(xì)胞向神體細(xì)胞分化過程中。二、激素對細(xì)胞分化的調(diào)過程中的（metamorphosis）效應(yīng)。昆蟲的發(fā)育受蛻皮激素的影響兩棲類的與甲狀腺激素（T3,T4）有關(guān)三、環(huán)境因素對細(xì)胞分化的細(xì)胞分化的方向可因而改變兩棲類動物卵的背-腹軸決定，與重力有關(guān)在脊椎動物，決定與分化受環(huán)境因素第四節(jié)細(xì)胞分化與醫(yī)一、細(xì)胞分化與腫二、細(xì)胞分化與再生一、細(xì)胞分化與腫腫瘤細(xì)胞主要表現(xiàn)出低分化和高增殖的特征腫瘤細(xì)胞是異常分化細(xì)胞分化觀點認(rèn)為分化是腫瘤細(xì)胞的一個重腫瘤是由于正常功能受控于錯誤的表達(dá)程序腫瘤細(xì)胞是喪失接觸性抑制的“永生”細(xì)一般情況外培的大部分常細(xì)胞需粘附于固定的表面進(jìn)行生長（依賴錨泊），增殖的細(xì)胞達(dá)到一定密度，匯合成單層以后即停止，此過程稱為要依附于固定表面，不受密度限制，可持續(xù)，腫瘤細(xì)胞的分化腫瘤細(xì)胞群體大致可分為四種類干細(xì)胞：是腫瘤細(xì)胞群體的，具有無過渡細(xì)胞：由干細(xì)胞分化而來，具備有限增腫瘤細(xì)胞的分化腫瘤細(xì)胞群體大致可分為四種類終末細(xì)胞：是分化成熟細(xì)胞，已徹底喪失增殖能力；能但不，在一定條件下，可以更新進(jìn)入增殖大量表明，腫瘤于一些未分化或微分化的干細(xì)胞，由于組織更新時所產(chǎn)生的分化異常所致Tumorstemcellortumorinitiating腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞的誘導(dǎo)分慢，分化加強(qiáng)，正常的終末分化。這種誘導(dǎo)分二、細(xì)胞分化與再再生現(xiàn)象一些發(fā)育成成年動物有再功能上相同的組織或的過程。二、細(xì)胞分化與再再生現(xiàn)象再生的本質(zhì)與方再生的本質(zhì)：是成體動物為修復(fù)缺失組織的再生的方式微再生：是兩棲類動物再生肢體的主要方式變形再生：見于水螅的再生補(bǔ)償性再生：是哺乳動物肝臟再生的方式再生的過蠑螈肢體的再生主要包括以下幾個過程頂端外胚層帽和去分化再生胚芽的形成胚芽細(xì)胞的增生和再分化再生胚芽的模式形成蠑螈肢體的切除再再生的醫(yī)學(xué)意找出激活曾經(jīng)是形成的發(fā)育程序的方法其中法是尋找相對未分化的多潛能干細(xì)胞另外法是尋找能夠允許這些細(xì)胞開始形成中英文對apicalectodermalcapcelldeterminationcelldifferentiationcellu