中國罕見病領域新進展（2020-2021）

中國罕見病領域新進展（2020—2021）罕見病指在某個特定區(qū)域內(nèi)患病人數(shù)相對較少的疾病。目前全球已知的罕見病超過7000種，約占人類疾病總數(shù)的10%，其中80%為遺傳性疾病，但已有批準治療藥物或方案的病種不足10%。根據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的測算，全球罕見病患者已超過2.5億。愛爾蘭2020年一項流行病學調(diào)查顯示，58.6%的14歲及以下死亡兒童患有罕見病，是兒童死亡的主要原因[1]。罕見病標準的建立始于1983年美國的《孤兒藥法案》，國外已有相應受到認可的罕見病界定標準。2018年5月，我國五部委聯(lián)合發(fā)布的《第一批罕見病目錄》成為目前國內(nèi)罕見病的主要界定標準，共收錄121種疾病[2]。為探索建立罕見病用藥保障機制，我國已于2019年2月成立全國罕見病診療協(xié)作網(wǎng)，用于開展病例信息直報工作，該平臺涵蓋了324家醫(yī)院，希望通過區(qū)域協(xié)作和遠程支持，提高罕見病綜合診療能力。雖然近年來，國家通過出臺保障政策、進口特效藥、開展流行病學調(diào)查等手段，不斷推進罕見病領域發(fā)展，但我國罕見病目錄覆蓋范圍尚有限，可用藥物少且價格昂貴，罕見病登記注冊體系尚未成熟，與發(fā)達國家仍存在較大差距。本文對2020—2021年我國罕見病相關新政策、新獲批與納入醫(yī)保的罕見病用藥、罕見病流行病學調(diào)查、罕見病登記注冊平臺等進行概述。1我國罕見病相關新政策2020年3月，《中共中央國務院關于深化醫(yī)療保障制度改革的意見》[3]明確提出要“探索罕見病用藥保障機制”，預示我國已將提高罕見病患者用藥保障作為重要改革目標。2020年9月29日，科技部發(fā)布《科技部關于批準建設疑難重癥及罕見病國家重點實驗室的通知》[4]，表示為加強疑難重癥及罕見病科學研究，服務人民生命健康，批準建立疑難重癥及罕見病國家重點實驗室，依托單位為北京協(xié)和醫(yī)院。國家重點實驗室是國家組織開展基礎研究和應用基礎研究、聚集和培養(yǎng)優(yōu)秀科技人才、開展高水平學術交流、具備先進科研裝備的重要科技創(chuàng)新基地，是國家創(chuàng)新體系的重要組成部分，罕見病納入國家重點實驗室行列，將為我國罕見病診治及藥物研發(fā)提供有效平臺。2020年11月，國家衛(wèi)生健康委醫(yī)政醫(yī)管局委托北京協(xié)和醫(yī)院籌建國家級罕見病質(zhì)控中心，籌建期至2022年12月。該中心成立后將聚焦罕見病診療規(guī)范與質(zhì)控工作，提高罕見病服務水平。2020年12月，國務院關稅稅則委員會發(fā)布公告，自2021年1月1日起，對第二批抗癌藥和罕見病藥品原料、特殊患兒所需食品等實行零關稅[5]。這一舉措將有效降低罕見病藥物研發(fā)及生產(chǎn)成本，推動國內(nèi)罕見病相關制藥業(yè)發(fā)展，拓寬國內(nèi)市場，從根本上減輕患者經(jīng)濟負擔。2020年各地醫(yī)保部門也針對罕見病治療出臺了一系列惠及患者的政策：北京市醫(yī)保局將肺動脈高壓靶向治療、C型尼曼匹克病等罕見病納入醫(yī)保門診特殊疾病范圍[6]；山東省醫(yī)保局將戈謝病、龐貝氏病和法布雷病3種罕見病必需的特殊療效藥物納入大病保險[7]；河北省醫(yī)保局將肺動脈高壓納入醫(yī)保門診特殊疾病管理范圍[8]，將戈謝病、龐貝氏病特效藥納入大病保險；內(nèi)蒙古自治區(qū)將血友病、多發(fā)性硬化癥、特發(fā)性肺動脈高壓3種罕見病納入重特大疾病慈善醫(yī)療救助病種，并提高相關救助額度[9]。2我國罕見病相關臨床用藥2.114種罕見病藥物納入醫(yī)保新增目錄在國家醫(yī)療保障局、人力資源和社會保障部印發(fā)的《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》[10-11]中，2020年和2021年各新增7種罕見病治療藥物（表1），加之此前醫(yī)保目錄已覆蓋的40余品類罕見病藥物，目前納入醫(yī)保目錄的藥物已達62品類，其中甲類15種、乙類47種。表1

2020—2021年中國國家醫(yī)保藥品目錄中新增的罕見病用藥[10-11]針對部分全國人大代表提出的“關于將罕見病用藥納入醫(yī)保目錄”的建議，國家醫(yī)保局發(fā)文回復稱，目前符合條件的罕見病藥品已全部被納入基本醫(yī)療保險支付范圍，部分遠超基金和患者承受能力的特殊罕見病用藥尚無法被納入基本醫(yī)保支付范圍[12]。2.213種罕見病藥物在國內(nèi)獲批上市2020—2021年，共有13種罕見病治療藥物在國內(nèi)獲批上市（表2）。表2

2020—2021年中國獲批上市的罕見病用藥在以上罕見病用藥中，拉那利尤單抗（達澤優(yōu)）用于預防遺傳性血管性水腫（HAE）。拉那利尤單抗可通過抑制血漿激肽釋放酶而阻止緩激肽的生成，減少水腫發(fā)作次數(shù)，預防喉頭水腫導致的窒息，成為繼達那唑之后國內(nèi)第二款針對HAE的特效藥物。在轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的治療方面，兩款藥物獲批上市，氯苯唑酸軟膠囊（維萬心）用于治療成人野生型或遺傳型轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌病，該藥物是全球唯一獲批針對轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌病的治療藥物，可減少心血管死亡及其他不良事件的發(fā)生；而氯苯唑酸葡胺軟膠囊（維達全）用于治療轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病。2.3部分罕見病藥物納入擬優(yōu)先審評品種除已上市的藥物外，部分罕見病治療藥物被納入擬優(yōu)先審評品種。2020年6月10日，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）公示，擬治療脊髓性肌萎縮癥的SMN2基因剪接調(diào)節(jié)劑risdiplam口服溶液用粉末的新藥上市申請將納入優(yōu)先審評。9月29日，CDE公示，2款新藥納入優(yōu)先審評：其中一款為迪妥昔單抗注射液，用于治療多種神經(jīng)母細胞瘤；另一款為布魯頓氏酪氨酸激酶抑制劑（澤布替尼膠囊），此次納入優(yōu)先審評的適應證為成人華氏巨球蛋白血癥。10月21日，CDE網(wǎng)站公示，CD38單克隆抗體達雷妥尤單抗注射液的兩項上市申請被納入優(yōu)先審評品種，公開資料顯示，達雷妥尤單抗是全球首個獲批上市的靶向作用于CD38的全人源單克隆抗體，早先該藥已在中國獲批單藥治療多發(fā)性骨髓瘤成年患者，本次提交的是達雷妥尤單抗與來那度胺和地塞米松聯(lián)合用藥或與硼替佐米和地塞米松聯(lián)合用藥，治療既往至少接受過一線治療的多發(fā)性骨髓瘤成人患者。10月28日，CDE公示，布羅索尤單抗注射液3項新藥上市申請擬納入優(yōu)先審評，分別對應10g/L、20g/L和30g/L3種不同規(guī)格，擬開發(fā)適應證均為腫瘤相關骨軟化癥。2021年1月22日，CDE公示將注射用司妥昔單抗納入優(yōu)先審評，適應證為人類免疫缺陷病毒陰性和人類皰疹病毒8陰性的多中心卡斯特曼病成年患者，該藥可通過阻斷白細胞介素-6介導的炎癥通路抑制異常免疫細胞的產(chǎn)生。8月9日，CDE將維托拉生注射液納入優(yōu)先審評審批，適應證為肌營養(yǎng)蛋白的基因缺失經(jīng)驗證可通過53號外顯子跳躍治療的杜氏肌營養(yǎng)不良，該藥為一種反義寡核苷酸藥物，通過靶向肌營養(yǎng)不良蛋白前體mRNA發(fā)揮作用。2.4部分罕見病藥物臨床試驗獲得許可2020年5月22日，CDE網(wǎng)站公示，抗體偶聯(lián)藥物belantamabmafodotin（亦稱GSK2857916）在中國的臨床試驗申請已經(jīng)獲得臨床默示許可，聯(lián)合硼替佐米和地塞米松，用于治療既往至少接受過一種藥物治療的多發(fā)性骨髓瘤成人患者。7月，CDE網(wǎng)站公示isatuximab注射液獲得兩項臨床試驗默示許可，聯(lián)合來那度胺和地塞米松用于治療高危冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者。8月3日，marstacimab注射液在中國的一項臨床試驗注冊獲默示許可，用于≥12歲有或無抑制物的血友病A或血友病B患者的常規(guī)預防治療，以防止出血發(fā)作或降低出血發(fā)作頻率。該療法靶向組織因子途徑抑制劑，首次在中國獲批用于臨床。10月22日，腫瘤血管阻斷劑HW130注射用濃溶液在中國獲批用于臨床，將在晚期惡性實體瘤、多發(fā)性骨髓瘤等疾病領域開展臨床試驗。10月26日，1類新藥TDI01在中國獲批用于臨床，TDI01是一款全新靶點ROCK2高選擇性抑制劑，對纖維化發(fā)生發(fā)展各個環(huán)節(jié)均有治療作用，臨床上擬開發(fā)適應證包括非酒精性脂肪肝和肺纖維化。同日，海曲泊帕乙醇胺在中國獲批用于臨床，治療6歲及以上慢性原發(fā)免疫性血小板減少癥兒童和青少年患者。10月27日，基因編輯治療產(chǎn)品ET-01在中國的臨床試驗申請獲受理，擬開發(fā)用于治療輸血依賴型β地中海貧血。12月22日，CDE公示，長效人生長激素somapacitan注射液獲得臨床試驗默示許可，擬用于治療因內(nèi)源性生長激素分泌不足而導致生長緩慢的兒童患者。綜上，隨著國家對罕見病治療的重視，新藥審批及醫(yī)保政策的傾斜，目前國內(nèi)可醫(yī)保覆蓋的罕見病用藥數(shù)目迅速增多。2020年9月18日，醫(yī)保局《2020年國家醫(yī)保藥品目錄調(diào)整通過形式審查的申報藥品名單》公布[13]，罕見病共有18種藥物通過形式審查，涉及13種罕見病。一項涉及194個國家和6個地區(qū)孤兒藥可及性和尚未滿足的需求調(diào)查[14]顯示，我國雖已于近年逐步建立孤兒藥制度體系，但與發(fā)達國家相比，在藥物價格調(diào)控、安全性及有效性要求、研發(fā)及市場措施激勵方面仍存在較大空缺。對中日韓罕見病藥品價格對比顯示[15]，在已錄入《第一批罕見病目錄》疾病的25種藥品中，以購買力平價換算，國內(nèi)有13種藥品價格高于日韓。我國罕見病用藥與日韓相比處于較高水平，在加強藥物研發(fā)、擴大藥物市場、增強患者對藥物的可及性等方面仍需更多藥物政策支持。2011—2021年，罕見?。ú缓[瘤適應證）藥物從1期臨床試驗到獲得美國FDA批準上市的平均成功率為17.0%，高于整體藥物的平均開發(fā)成功率（7.9%），但部分已上市藥物目前臨床治療方案和療效有限，進一步加大對現(xiàn)有藥物的推廣和新藥物的研發(fā)力度仍迫在眉睫[16]。3我國罕見病注冊登記及流行病學研究進展盡管我國擁有豐富的罕見病患者資源，但與發(fā)達國家相比，我國罕見病研究領域發(fā)展仍較為緩慢，其主要原因在于學術界對罕見病關注不足以及各地區(qū)患者信息未得到有效整合。為提高罕見病研究及診治水平，我國于2016年建立了中國國家罕見病注冊系統(tǒng)（NRDRS），對患者的臨床數(shù)據(jù)、影像學數(shù)據(jù)、多組學數(shù)據(jù)進行登記[17]，以了解我國罕見病流行病學現(xiàn)狀、制訂人群干預策略、提高醫(yī)療保障水平，目前該系統(tǒng)已有超過20家全國頂尖學術機構參與，82家醫(yī)療機構參與其中。根據(jù)NRDRS罕見病臨床隊列研究項目第110次周報，截至2021年1月3日，已注冊罕見病達166類超過60000例，并已建立185個罕見病研究隊列[18]。近年來全國各地罕見病診療服務及信息登記體系正不斷完善，國內(nèi)罕見病資源得到進一步整合。2019年10月，國家衛(wèi)生健康委辦公廳發(fā)函要求全國罕見病協(xié)作網(wǎng)成員醫(yī)院建立罕見病患者登記制度[19]，自2019年11月1日起做到“發(fā)現(xiàn)一例，登記一例”，做好罕見病信息登記和日常管理工作。在醫(yī)院罕見病診療信息登記體系的構建方面，部分醫(yī)院已成立罕見病專項管理辦公室，指派信息系統(tǒng)管理員和質(zhì)控員，在規(guī)定時間內(nèi)完成信息上報；并組建罕見病多學科團隊，加強罕見病診治全程質(zhì)量管理及相關醫(yī)務人員培訓[20]。該模式值得在有條件的醫(yī)院進行推廣，同時規(guī)范罕見病診治模式，加強登記信息的標準化建設，有效實現(xiàn)數(shù)據(jù)共享。在國內(nèi)罕見病流行病學調(diào)查方面，2020年首個全國范圍內(nèi)重癥肌無力流行病學調(diào)查結果公布[21]。該研究依托國家衛(wèi)生健康委醫(yī)院質(zhì)量監(jiān)測系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫，共覆蓋31個省市、1665個中心、59243例患者的94638人次住院，通過ICD-10編碼確定患者數(shù)量，研究結果顯示我國重癥肌無力年發(fā)病率為0.68/10萬，新發(fā)病例集中于70~74歲年齡組，住院死亡率為14.69‰，主要死因為呼吸衰竭；胸腺瘤為主要合并癥，發(fā)生率為25.0%；醫(yī)保是最常見的支付方式，覆蓋率達67.4%。2020年6月20日，溶酶體貯積癥（LSDs）高危篩查項目啟動。LSDs是一組溶酶體相關的遺傳代謝性疾病，主要包括戈謝病、龐貝氏癥、法布雷病、黏多糖貯積癥Ⅰ型等。該項目在30個省免費開展針對LSDs潛在患者的干血紙片酶學檢測、生物標志物檢測和基因?qū)W檢測幫助符合臨床指征的患者得到及時且準確的初步診斷結果。罕見病誤診率高，從發(fā)病到診斷時間長，這種以社會組織牽頭針對單一罕見病的篩查形式，可有效減輕患者就醫(yī)負擔和輾轉時間，也可在一定程度上彌補不同地區(qū)醫(yī)療水平的差距，有助于實現(xiàn)罕見病的早診早治。2021年4月，我國首個軟骨發(fā)育不全（ACH）流行病學研究——中國軟骨發(fā)育不全多中心患者登記研究ApproaCH（注冊號：ChiCTR2100043970）正式啟動。該研究計劃建立包含500例兒童和100例成人ACH患者隊列，隨訪期為36個月，該研究將重點關注ACH的流行病學史、并發(fā)癥及患者生活質(zhì)量，并將對疾病機制、診治、預后研究提供支持。我國罕見病患者自發(fā)病至診斷所需時間長，誤診率高，2020年一項針對我國罕見病誤診情況的橫斷面研究[22]共納入2040例罕見病患者，調(diào)查結果顯示患者的平均診斷時間為4.81年，超過2/3的罕見病患者經(jīng)歷過誤診，而罕見病信息的可及性是造成誤診的最主要相關因素。此外，加強患者教育、增強人群對罕見病的認識是減少誤診，實現(xiàn)罕見病早診早治的重要手段。4我國罕見病社會組織及平臺進展由于特定罕見病人群小，獲取信息渠道少，因此患者組織在提高疾病認知、推動罕見病立法和支持藥物研發(fā)中發(fā)揮著重要作用。我國罕見病患者組織尚處于早期階段，一項針對我國罕見病患者組織的定性研究[23]顯示，在參與訪談的28個罕見病患者組織中，大多數(shù)未登記注冊且缺乏資金來源，我國罕見病患者組織的主要挑戰(zhàn)包括缺乏公眾認知與財政支持，應對罕見病進行官方定義并出臺孤兒藥法案，以推動我國罕見病患者組織的發(fā)展。2020年，中國罕見病信息網(wǎng)（/）建立，該網(wǎng)站是非營利組織罕見病發(fā)展中心建立的資訊平臺，發(fā)布和報道國內(nèi)外罕見病醫(yī)學、研究、組織活動、政策等信息，包括罕見病百科、罕見病患者信息登記系統(tǒng)和中國罕見病醫(yī)療地圖三大核心數(shù)據(jù)庫。此外，患者自發(fā)組織如社交網(wǎng)絡patientslikeme，自2004年創(chuàng)立至今，已聚集30萬罕見病患者，包括2300多種疾病，50多篇已發(fā)表的臨床研究。隨著社會信息化的普及，在我國有著廣泛受眾群體的微信公眾號成為罕見病患者的重要信息來源。2020年一項基于微信公眾號的罕見病現(xiàn)況調(diào)查顯示[24]，研究關注的30種罕見病中有16種存在相關微信公眾號，主要由患者及患者組織發(fā)起，文章內(nèi)容占比從高至低依次為罕見病診療知識、罕見病相關公益活動、非罕見病相關內(nèi)容，而閱讀量居前三位的是罕見病前沿資訊、公益活動及患者故事。部分醫(yī)患協(xié)作工具，如“眾包”診斷罕見病的平臺CrowdMed、患者上傳醫(yī)生分析的開放研究平臺Synapse和遠程患者管理及隨訪APP藍鯨醫(yī)生助手等，能夠更好地推進患者早期診斷，避免輾轉就醫(yī)，同時有效推進罕見病研究進展。我國罕見病公眾號已初具規(guī)模，但在疾病覆蓋范圍、文章內(nèi)容等方面仍有待完善，需開設更加專業(yè)的公眾號以增強患者教育、提供相關診治信息。在另一項同樣基于微信公眾號的神經(jīng)系統(tǒng)罕見病治療信息質(zhì)量評價中[25]，共納入7種神經(jīng)系統(tǒng)罕見病的28個公眾號的173