原位凝膠課件

智能高分子材料在原位凝膠中的應(yīng)用

一、原位凝膠(insitugels)定義溶液狀態(tài)給藥,在用藥部位對(duì)外界刺激發(fā)生響應(yīng),發(fā)生分散狀態(tài)或構(gòu)象的可逆轉(zhuǎn)化,形成半固體凝膠關(guān)鍵：“智能型”高分子二、特點(diǎn)1、響應(yīng)性：對(duì)接觸環(huán)境的改變作出響應(yīng),根據(jù)其大小調(diào)整制劑的理化性狀及藥物在體內(nèi)的狀態(tài),以適應(yīng)病情的及時(shí)有效治療；2、粘附性：與作用部位緊密接觸,有較好的生物黏附性,可提高藥物的吸收,避開首過(guò)效應(yīng),提高生物利用度；3、控釋性：高度親水性的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),將藥物或其初級(jí)制劑束縛于其中,可控制藥物的釋放,并可起穩(wěn)定作用；4、易生產(chǎn)：體外條件下的流動(dòng)性,易工業(yè)生產(chǎn)；5、適用廣：適用藥物范圍廣,良好的組織相容性,使用方便,多種給藥途徑溫度敏感型1、機(jī)制溫度改變后，氫鍵或疏水作用的改變，導(dǎo)致其物理狀態(tài)的變化

某些聚合物在結(jié)構(gòu)上包含一定比例的疏水和親水嵌段,溫度可影響不同性質(zhì)的嵌段間及嵌段與溶劑間的相互作用

2、常用材料（1）PEO－PPO嵌段共聚物機(jī)理：當(dāng)T達(dá)到臨界膠束溫度時(shí),PPO脫水,分子聚集成以脫水PPO鏈為內(nèi)核、以水化膨脹的PEO鏈為外殼的球狀膠束隨著溫度升高,由于膠束間的纏結(jié)和堆砌作用加劇，而發(fā)生膠凝影響因素：PEO/PPO比例、濃度和溶液中電解質(zhì)

釋藥：親水性藥物－－膠束外的自由溶劑疏水性藥物－－包裹在膠束內(nèi)部釋藥主要受凝膠溶蝕的控制,符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程配伍：加速釋放：+PEG,PVP延緩釋放：+MC,HPMC,卡波菲應(yīng)用：液體栓劑眼用鼻腔皮膚不宜采取血管外注射途徑給藥不足：濃度高(20-30%)合用可降低濃度＋丙烯酸（PAA）－－IPN進(jìn)展：研究集中在制備、特性研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等

非甾體抗炎藥（雙氯芬酸鈉、布洛芬、酮洛芬）麻醉藥（利多卡因）甾體抗炎藥類（地塞米松磷酸鈉）避孕藥（壬苯醇醚）抗癌藥物（5-氟尿嘧啶、甲氨喋呤、紫杉醇）（2）PEG－PLA（PLGA）嵌段共聚物：將PLA或PLGA與PEG進(jìn)行開環(huán)聚合反應(yīng)得到PEG－PLA或PEG－PLGA二嵌段共聚物進(jìn)一步以環(huán)己烷二異氰酸酯為偶合劑,生成三嵌段共聚物PEG－PLA(PLGA)－PEG

應(yīng)用：以注射方式植入藥物傳遞系統(tǒng)的材料ReGel（PLGA－PEG－PLGA),載有紫杉醇（OncoGel）：對(duì)藥物具有增溶和穩(wěn)定作用,能夠獲得長(zhǎng)達(dá)數(shù)周的控釋效果釋藥：親水性藥物－－擴(kuò)散疏水性藥物－－先擴(kuò)散，后溶蝕控制（3）其他PEG－PCL多嵌段共聚物：PCL段在溶液中聚結(jié)成的疏水區(qū)相互擴(kuò)散，產(chǎn)生物理交聯(lián)的凝膠網(wǎng)絡(luò)EHEC：離子型表面活性劑與其結(jié)合，在混合膠束的連接下形成三維聚合物網(wǎng)絡(luò)木聚糖：被降解的產(chǎn)物枝鏈狀的橫向堆積膠凝時(shí)間較長(zhǎng)，可用作口服給藥載體離子敏感型1、機(jī)制體液含有多種離子和蛋白,某些多糖類衍生物能夠與其中的陽(yáng)離子絡(luò)合而改變構(gòu)象,在用藥部位形成凝膠

2、常用材料（1）去乙酰結(jié)冷膠（Gelrite，Kelcogel）機(jī)制：溶解于90℃的水中,呈無(wú)序的線團(tuán)狀,降低溫度可逆地轉(zhuǎn)化為半交錯(cuò)并行的逆時(shí)針雙螺旋聯(lián)接帶（溫度敏感）溶液中的一價(jià)或二價(jià)陽(yáng)離子與聚合物鏈上的羰基絡(luò)合,形成穩(wěn)定雙螺旋的鏈間氫鍵，每二條雙螺旋逆向聚集,構(gòu)成三維凝膠網(wǎng)絡(luò)（離子敏感）應(yīng)用眼部：遇淚液中的陽(yáng)離子可形成凝膠,抑制藥物從角膜前區(qū)域消除TimopticXE（Merck公司的馬來(lái)酸噻嗎洛爾長(zhǎng)效眼用制劑）口服：含有Ca2+－枸櫞酸鈉絡(luò)合物的Gelrite口服溶液，在胃的酸性環(huán)境中釋放出Ca2+而誘發(fā)膠凝茶堿Gelrite口服液

應(yīng)用口服：口服液體緩釋制劑，常需額外添加鈣離子眼部：G殘基含量超過(guò)65％的海藻酸鈉可與模擬淚液混合立即發(fā)生膠凝，不需額外添加鈣離子pH敏感型1、卡波姆(carbopol)機(jī)制：由于大量羧基基團(tuán)的存在,可在水中溶解形成低黏度的溶液在堿性溶液中羧基離子化,負(fù)電荷間的排斥作用使分子鏈膨脹,伸展并相互纏結(jié)形成凝膠

2、CAP機(jī)制：30％水分散體，緩沖能力低若酸性基團(tuán)被中和,數(shù)秒種內(nèi)即可發(fā)生膠凝，形成高黏度含藥微儲(chǔ)庫(kù)應(yīng)用：眼部將毛果蕓香堿吸附于CAP膠粒表面，在pH5以下黏度較低。滴入結(jié)膜囊與淚液接觸后，由于pH升高至7.2-7.4，酸性基團(tuán)被中和、吸水而膨脹，數(shù)秒鐘內(nèi)即可形成凝膠，滯留時(shí)間比滴眼液延長(zhǎng)3.8倍，生物利用度增加2倍

3、CS及其衍生物機(jī)制：溶于酸性水溶液，與其它高分子材料（單油酸甘油酯）合用，具有良好的pH敏感性CS硫醇化衍生物：CS-2-巰基乙酸軛合物、CS-半胱氨酸軛合物、CS-2-亞氨硫醇軛合物在生理pH條件下，CS硫醇被氧化形成鏈內(nèi)和鏈間二硫鍵，使其黏彈性發(fā)生改變，從而形成原位凝膠由于溶劑擴(kuò)散形成原位凝膠：水不溶性、可生物降解的聚合物溶解于可與水混溶的非水溶劑中,一旦注入體內(nèi)的液體環(huán)境中,溶劑擴(kuò)散到周圍的水中,引起聚合物沉降但由于非水溶劑的毒性,目前這種機(jī)制的原位凝膠應(yīng)用不多

四、在藥劑學(xué)中的應(yīng)用（一）黏膜給藥1、眼部特點(diǎn)傳統(tǒng)制劑：生物利用度低,經(jīng)鼻腔被吸收引起不良反應(yīng)原位凝膠：生物黏附性及相容性良好；控制藥物釋放；便于工業(yè)化生產(chǎn)；給藥劑量準(zhǔn)確，不易引起不良反應(yīng)

藥物：抗細(xì)菌類、抗真菌類、抗病毒類、降眼壓類、縮瞳藥物、視網(wǎng)膜玻璃體疾病的手術(shù)治療藥物等常用聚合物及其應(yīng)用溫度敏感型（泊洛沙姆407,纖維素類、聚（N－異丙基）丙烯酸酰胺，木聚糖）離子敏感型（海藻酸鹽、Gelrite）pH敏感型（CAP，卡波姆，CS及其衍生物）溫敏型＋離子敏型或pH敏型的聯(lián)合使用，生物利用度更高

熱點(diǎn)：

與其它先進(jìn)制劑手段的結(jié)合（脂質(zhì)體、微乳、包合物等）

機(jī)制理論的進(jìn)一步闡明（兩種機(jī)制的結(jié)合）

聚合物的發(fā)展（低毒性、高安全性、較好黏附性和生物相容性、可降解）

蛋白質(zhì)和多肽類藥物的眼內(nèi)給藥（結(jié)膜是肽類和低聚糖核苷酸最主要的吸收途徑，凝膠可以提高生物大分子藥物的穩(wěn)定性）

2、鼻腔特點(diǎn)傳統(tǒng)制劑：藥液滯留時(shí)間短，生物利用度相差大；凝膠劑黏度高，給藥劑量不準(zhǔn)，使用不便原位凝膠：適宜的生物黏附性，延長(zhǎng)滯留時(shí)間，降低纖毛對(duì)藥物的清除率，減少流失和對(duì)咽部的刺激，生物利用度高；給藥劑量準(zhǔn)確、病人順應(yīng)性好常用材料MC、CMC-Na、HPMC、谷氨酸CS、卡波姆、聚氧乙烯、泊洛沙姆、結(jié)冷膠安全性評(píng)價(jià)鼻纖毛及鼻黏膜毒性（蟾蜍上顎模型法）

進(jìn)展與其它先進(jìn)制劑結(jié)合：脂質(zhì)體、納米粒、微球等腦靶向：多靶點(diǎn)治療鼻黏膜免疫：結(jié)合原位凝膠的優(yōu)勢(shì)，將更受歡迎

3、口腔黏膜原位凝膠易于給藥，易于除去，藥物不易被吞入胃腸道而造成黏膜外消除,提高了藥物(尤其是親酯性藥物)的生物利用度，頰黏膜面積較大,受唾液影響小,可控制藥物釋放多西環(huán)素智能化凝膠制劑，米諾環(huán)素牙周袋內(nèi)注入凝膠緩釋給藥系統(tǒng)，氨來(lái)咕諾溫度敏感型凝膠控釋口腔噴劑4、直腸特點(diǎn)傳統(tǒng)栓：易移動(dòng)，易遺漏，病人順應(yīng)性差原位凝膠：無(wú)異物感，較強(qiáng)的生物黏附性，不易遺漏或進(jìn)入結(jié)腸，無(wú)首過(guò)效應(yīng),可大大提高其生物利用度,并且可以控制藥物的釋放

常用材料泊洛沙姆或與其它聚合物合用，調(diào)節(jié)膠凝溫度、強(qiáng)度及生物黏附性5、陰道給藥應(yīng)用于陰道給藥，可注入性強(qiáng)，不良反應(yīng)少，可緩釋藥物

主要為溫度敏感型黏膜給藥原位凝膠的技術(shù)難點(diǎn)為:突釋效應(yīng)生物相容性聚合物濃度對(duì)機(jī)體造成傷害與黏膜的長(zhǎng)時(shí)間接觸引起的黏膜刺激性和毒性在黏膜給藥部位的生理?xiàng)l件下獲得適宜的膠凝性質(zhì)，藥物在原位凝膠中的穩(wěn)定性,如何避免使用非水溶劑等（二）、注射給藥1、特點(diǎn)原位凝膠植入劑：將藥物和聚合物（可降解）溶于適宜的溶劑中，局部皮下注射，在給藥部位，聚合物在生理?xiàng)l件下形成半固體或固體藥物貯庫(kù)，其組織定位性強(qiáng)，降低了非靶向組織的藥量從而降低了不良反應(yīng)，長(zhǎng)效，患者順應(yīng)性好，工藝相對(duì)簡(jiǎn)單2、常用材料（1）PLA（PLGA）機(jī)制：將PLA／PLGA和藥物溶(或分散)于有機(jī)溶劑中，注人體內(nèi)，溶劑擴(kuò)散進(jìn)入生理液體，聚合物失去溶解介質(zhì)后沉積，在注射部位包埋藥物形成半固態(tài)植入物

藥物釋放：擴(kuò)散＋溶蝕與溶劑有關(guān)：溶解于親水性溶劑的基質(zhì)的釋藥速率大于溶解于疏水性溶劑的基質(zhì)當(dāng)使用親水性溶劑時(shí)，聚合物沉積較快，并形成多孔結(jié)構(gòu)的凝膠藥物突釋現(xiàn)象：可能會(huì)引起組織刺激性和全身毒性，不適用于治療指數(shù)窄的藥物與溶劑種類，聚合物濃度和分子量，溶劑與水的互混性等有關(guān)

溶劑：NMP、三乙酸甘油酯、苯甲酸芐酯、甘油糖醛以及甘油縮甲醛注意其毒性及疼痛PLA-PLGA與蛋白質(zhì)類藥物配伍時(shí)，注意藥物的穩(wěn)定性（＋穩(wěn)定劑）

（2）醋酸一異丁酸蔗糖酯(SAIB)方法：生物可降解的難溶性親脂性多糖，將其溶于有機(jī)溶劑，局部注射后，隨著溶劑的擴(kuò)散，它沉淀形成貯庫(kù)溶劑：乙醇、乙酸甘油酯、碳酸丙烯、2－吡咯烷酮、NMP等

問(wèn)題：突釋效應(yīng)和需加入有機(jī)溶劑；目前尚缺少有關(guān)SAIB凝膠體內(nèi)特性和釋藥重現(xiàn)性方面的研究資料，且儲(chǔ)藏條件和滅菌過(guò)程對(duì)其穩(wěn)定性的影響還有待進(jìn)一步研究

（3）有機(jī)凝膠

方法：由水不溶性脂質(zhì)兩性分子組成，可在水中膨脹并形成各種形狀的液晶，液晶具有熱敏性質(zhì)，室溫下黏度小，溫度達(dá)到37℃時(shí)，立即轉(zhuǎn)變成類似凝膠的三維液晶結(jié)構(gòu)材料：脂肪酸甘油酯，包括單油酸甘油酯、單棕櫚硬脂酸甘油酯、單亞油酸甘油酯

缺點(diǎn)：原料的純度和油相的穩(wěn)定性難以達(dá)到要求，尚存在安全性問(wèn)題藥物：為了避免藥物對(duì)液晶相形成的干擾，一般將藥物的質(zhì)量分?jǐn)?shù)控制在10％－15％內(nèi)（4）PLA-PLGA與PEG三嵌段共聚物原理：溶于水后會(huì)形成一種具有核殼結(jié)構(gòu)的球狀膠束，隨著溫度的升高在水中的聚集度會(huì)增加，當(dāng)趨于30℃時(shí)，膠束問(wèn)吸引力和膠束體積劇增，導(dǎo)致其凝結(jié)形成三維網(wǎng)絡(luò)狀凝膠釋藥：親脂性藥物－－擴(kuò)散＋溶蝕親水性藥物－－擴(kuò)散特點(diǎn)：

制備中不使用有機(jī)溶劑，同時(shí)，因其使用水作溶劑，對(duì)蛋白類等水溶性藥物有更好的溶解性，對(duì)蛋白質(zhì)的破壞性更小，還可進(jìn)行濾過(guò)滅菌但載藥量低，僅為0.25％－1％注射后在體內(nèi)能否及時(shí)形成凝膠還需要進(jìn)一步考察（5）其它PEG－CS