載藥微球經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療肝細(xì)胞癌的藥物選擇新進(jìn)展

載藥微球經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療肝細(xì)胞癌的藥物選擇新進(jìn)展【摘要】肝細(xì)胞癌是發(fā)病率和死亡率較高的惡性腫瘤類型，如何有效提高肝細(xì)胞癌治療效果是臨床亟需解決的重要問(wèn)題。經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）是中期肝細(xì)胞癌和不可外科手術(shù)的早期肝細(xì)胞癌的首選治療方式。載藥微球經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)是臨床常見的經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞類型。與傳統(tǒng)TACE相比，載藥微球經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)可有效減少不良反應(yīng)的發(fā)生，但未顯著提高生存期限，如何有效提高載藥微球經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)的療效是值得關(guān)注的問(wèn)題。隨著靶向及免疫藥物在肝細(xì)胞癌治療中的療效不斷明確，突破只能負(fù)載水溶性好的化療藥物的局限，探索新的載藥性能是載藥微球的新選擇，也是提高載藥微球經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)整體療效的新方向。【關(guān)鍵詞】

肝細(xì)胞癌；經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)；載藥微球

據(jù)2020全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告，肝癌是全球第6大最常見的癌癥類型和第3大癌癥死亡原因，約有90.6萬(wàn)例新病例和83萬(wàn)例死亡病例［1］。我國(guó)是肝癌高發(fā)的國(guó)家。據(jù)報(bào)道，肝癌居于我國(guó)常見癌癥類型的第4位和常見癌癥相關(guān)死亡的第2位［1-2］。肝細(xì)胞癌（hepatocellularcarcinoma,HCC）是原發(fā)性肝癌最常見的病理類型，約占總體的90%以上［3-5］。HCC根據(jù)巴塞羅那分期標(biāo)準(zhǔn)可分為極早期、早期、中期、晚期及終末期，不同分期的主要治療方式及生存預(yù)后有明顯不同。對(duì)于極早期及早期HCC患者，外科手術(shù)切除、肝移植及消融術(shù)等根治性治療方式是首選治療方式，總體中位生存期限>6年［3-4］。中期HCC患者的首選治療方式是經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transarterialchemoembolization,TACE），總體中位生存期限為26～30個(gè)月［4-6］。晚期HCC患者的主要治療方式是系統(tǒng)性藥物治療，目前常用的藥物主要包括抗程序性細(xì)胞死亡-1（programmedcelldeath-1,PD-1）/程序性細(xì)胞死亡配體-1（programmedcelldeathligand-1,PD-L1）免疫抗體及靶向藥物，總體中位生存期為8.0～19.2個(gè)月［3-4，7］。HCC的整體預(yù)后較差，5年生存率約為18%，其主要原因是HCC起病隱匿，絕大多數(shù)患者在確診時(shí)已處于中晚期。因此，在提高HCC早期發(fā)現(xiàn)率的同時(shí)，如何提高中晚期HCC的治療療效是亟需解決的重要臨床問(wèn)題。

1載藥微球經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(drug-elutingbeadstransarterialchemoembolization,DEB-TACE)治療肝癌的研究現(xiàn)狀1.1DEB-TACE在肝細(xì)胞癌治療中的地位TACE是國(guó)內(nèi)外指南推薦的中期HCC或無(wú)法接受根治性治療的早期HCC的首選治療方式［3，5，7-9］。TACE的總體客觀反應(yīng)率（objectiveresponserate,ORR）約為52.5%，1年、2年、3年及5年的生存率（overallsurvival,OS）分別為70.3%、51.8%、40.4%及32.4%［3-5］。根據(jù)操作方式的不同，TACE可分為傳統(tǒng)經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（conventionaltransarterialchemoembolization,c-TACE）和DEB-TACE［8，10］。c-TACE和DEB-TACE均是通過(guò)聯(lián)合抗腫瘤藥物的局部細(xì)胞毒作用及栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}引起局部組織的缺血、缺氧、壞死發(fā)揮抗腫瘤療效，但c-TACE主要是先對(duì)腫瘤組織局部灌注抗腫瘤藥物，隨后采用栓塞劑栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}；而DEB-TACE是采用可吸附抗腫瘤藥物的藥物洗脫微球直接栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}，吸附抗腫瘤藥物的藥物洗脫微球可在栓塞部位局部釋放抗腫瘤藥物，因此，也可以達(dá)到局部藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞殺傷效果及局部腫瘤組織缺血、缺氧、壞死的效果［11］。DEB-TACE與c-TACE相比具有明顯的技術(shù)操作及臨床癥狀改善上的優(yōu)勢(shì)：（1）DEB-TACE更有利TACE操作技術(shù)、給藥量及藥物控釋速率的標(biāo)準(zhǔn)化，更有利TACE實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化的目標(biāo)；（2）DEB-TACE的全身不良反應(yīng)相對(duì)較小，由于DEB-TACE使用的藥物洗脫微球在腫瘤組織內(nèi)的藥物釋放過(guò)程相對(duì)緩慢，可避免類似c-TACE在給藥過(guò)程中較高濃度抗腫瘤藥作用于非靶器官的可能風(fēng)險(xiǎn)，因此DEB-TACE的不良反應(yīng)較少。然而，值得注意的是，DEB-TACE與c-TACE的生存療效并無(wú)顯著性差異［12］。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)DEB-TACE和c-TACE治療的兩組OS無(wú)顯著差異，其術(shù)后1年、2年的OS分別為86.2%vs83.5%、56.8%vs55.4%。盡管該試驗(yàn)未獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與c-TACE相比，DEB-TACE具有更好的完全緩解、客觀緩解和疾病控制的趨勢(shì)［6，12］。如何進(jìn)一步優(yōu)化DEB-TACE的技術(shù)方案，提高DEB-TACE的治療效果是十分重要的問(wèn)題。

1.2DEB-TACE的載藥微球類型及載藥應(yīng)用現(xiàn)狀目前臨床常用的載藥微球包括DCBead、HepaSphere、TANDEM、LifePearl、Callisphere及Biopeal微球等，其中，Biopeal微球是生物可降解，而另5種非可降解［11，13］。根據(jù)栓塞血管直徑的不同，目前常見的載藥微球也具有不同直徑的微球，例如50～100μm、100～300μm、300～500μm、500～700μm等，臨床醫(yī)師可根據(jù)實(shí)際栓塞腫瘤動(dòng)脈的直徑大小進(jìn)行相應(yīng)的選擇［11］。目前，臨床常見的載藥微球多為離子型載藥微球，其主要通過(guò)正負(fù)電荷結(jié)合的原理負(fù)載水溶性較好的、正電荷的化療藥物，而對(duì)于非水溶解性藥物（如小分子靶向藥）及表面呈負(fù)電荷的蛋白質(zhì)類藥物（如抗體）等，載藥微球的負(fù)載能力相對(duì)有限［10，14］。因此，目前可用于DEB-TACE的常見化療藥物包括多柔比星、表柔比星、伊立替康、伊達(dá)比星、米鉑等。Guiu等［15］的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)對(duì)比阿霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、鉑類藥等多種抗腫瘤藥物對(duì)人HCC細(xì)胞的毒性作用，發(fā)現(xiàn)伊達(dá)比星的細(xì)胞毒性作用最強(qiáng)，提示伊達(dá)比星可能是TACE較優(yōu)的藥物選擇，但目前缺乏高質(zhì)量的臨床數(shù)據(jù)直接對(duì)比不同藥物的TACE療效［10，14，16］。根據(jù)多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果，伊達(dá)比星DEB-TACE、阿霉素DEB-TACE的ORR分別為68%、53%，疾病進(jìn)展期（timetoprogression,TTP）分別為9.6個(gè)月、9個(gè)月，OS分別為18.6個(gè)月、9.6個(gè)月［10，14］。臨床試驗(yàn)對(duì)比表柔比星DEB-TACE及米鉑DEB-TACE在ORR及OS上無(wú)顯著差異［10，14］。現(xiàn)有的證據(jù)均表明僅能載可水溶性的、正電荷化療藥的載藥微球已經(jīng)無(wú)法滿足現(xiàn)有的臨床需求，因此，優(yōu)化載藥微球的載藥性能、拓寬載藥微球的載藥類型十分必要。2

“靶免治療”時(shí)代的DEB-TACE肝細(xì)胞癌治療的載藥新選擇2.1肝癌的“靶免治療”時(shí)代隨著醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步，腫瘤治療已經(jīng)逐漸步入了“靶免治療”時(shí)代，HCC也是如此。2009年JordiBruix教授團(tuán)隊(duì)的臨床試驗(yàn)（SHARP）中發(fā)現(xiàn)了索拉非尼（sorafenib）可較傳統(tǒng)治療延長(zhǎng)晚期HCC的生存期至10.7個(gè)月，打破了晚期HCC“無(wú)藥可治”的局面，開啟了HCC靶向治療的時(shí)代［3］。除了索拉非尼，后續(xù)還出現(xiàn)了侖伐替尼（lenvatinib）、瑞戈非尼（regorafenib）、卡博替尼（cabozantinib）等酪氨酸激酶靶向藥，其中Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)侖伐替尼與索拉非尼具有相近的療效，但前者的不良反應(yīng)少于索拉非尼，因此索拉非尼和侖伐替尼被指南推薦作為晚期HCC的一線治療方式［3，7，17］。瑞戈非尼也是一種多激酶抑制劑，研究發(fā)現(xiàn)，瑞戈非尼相比安慰劑可將索拉非尼治療無(wú)效的晚期HCC患者的中位生存期從7.8個(gè)月增加到10.6個(gè)月，且瑞戈非尼的安全性與索拉非尼相似，因此被推薦作為晚期HCC的二線治療藥物［3，7，17］。其他晚期HCC的二線治療藥物包括卡博替尼（cabozantinib）及雷莫蘆單抗（ramucirumab），其中雷莫蘆單抗對(duì)甲胎蛋白（alphafetoprotein,AFP）≥400ng/ml的晚期HCC患者有效［3，16］。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immunecheckpointinhibitors,ICI）治療，特別是針對(duì)PD-1、PD-L1及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxicTlymphocyteantigen4，CTLA-4），是近10年來(lái)腫瘤免疫治療的重大突破［18-20］。隨著PD-1/PD-L1和CTLA-4抗體為主的免疫治療在癌癥治療中療效不斷被認(rèn)可，肝癌也隨著進(jìn)入了免疫治療時(shí)代。目前現(xiàn)有的PD-L1抗體的藥物包括阿替利珠單抗（atezolizumab）、德瓦魯單抗（durvalumab）以及信迪利單抗，PD-1抗體的免疫藥包括納武利尤單抗（nivolumab）、派姆單抗（pembrolizumab）和替雷利珠單抗（tislelizumab）。CTLA-4抗體的免疫藥包括伊匹單抗（ipilimumab）和替西木單抗（tremelimumab）［18-22］。然而，目前的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，單一的免疫藥物治療效果并未優(yōu)于索拉非尼等靶向藥物治療的效果，ORR僅約15%～20%，中位OS為8.5個(gè)月［3，6，23］。有研究者探索了雙重免疫藥物治療的策略，例如德瓦魯單抗(durvalumab)+替西木單抗（tremelimumab），及納武利尤單抗(nivolumab)+伊匹單抗(ipilimumab)，總體ORR提高至24%～32%，中位OS提高至15.4個(gè)月［4，23-26］。隨著對(duì)肝癌認(rèn)識(shí)的不斷深入，研究者發(fā)現(xiàn)靶向藥物可能與免疫藥物具有較好的協(xié)同作用，Kudo等［27］發(fā)表的臨床Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究（imbrave150）結(jié)果顯示，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子β（vascularendothelialgrowthfactorbeta,VEGF-β）受體抑制劑貝伐珠單抗（bevacizumab）聯(lián)合PD-L1抑制劑阿替利珠單抗（atezolizumab）對(duì)于不可根治性治療的HCC患者的療效顯著優(yōu)于索拉非尼，二者ORR分別為35.4%、13.9%，中位OS分別為19.2個(gè)月、13.4個(gè)月，打破了索拉非尼為主的靶向藥物在晚期肝癌治療中首選治療的局面，也推動(dòng)了肝癌的治療進(jìn)入了“靶免治療”時(shí)代。近幾年肝癌治療模式的不斷變更，越來(lái)越多的研究證據(jù)顯示靶向及免疫藥物較化療藥物在肝癌治療中更有優(yōu)勢(shì)，這更值得我們思考，DEB-TACE的載藥微球的研發(fā)及設(shè)計(jì)是否應(yīng)該也跟上時(shí)代的步伐，而不是停留在只能承載化療藥物的舊時(shí)代。2.2載藥微球的新嘗試2.2.1小分子靶向藥物及抗體類藥物載藥微球TACE主要通過(guò)栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}，誘導(dǎo)腫瘤組織缺血、缺氧及壞死，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用［3-4，6］。然而，栓塞后腫瘤組織缺血、缺氧可增加局部組織內(nèi)缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxiainduciblefactor-1α,HIF-1α）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)的表達(dá)，促進(jìn)新血管生成，導(dǎo)致腫瘤不完全壞死，因此，抑制腫瘤組織內(nèi)VEGF表達(dá)或抑制相關(guān)通路活化可能有效減少TACE術(shù)后腫瘤組織內(nèi)新血管的生成，可提高TACE的療效［4，6，28］。OlivierJordan團(tuán)隊(duì)、AlbanDens團(tuán)隊(duì)及G.Borchard團(tuán)隊(duì)分別制備了負(fù)載小分子靶向VEGF藥物舒尼替尼（sunitinib）、凡德他尼（vandetanib）的載藥微球，且通過(guò)臨床前試驗(yàn)驗(yàn)證了其可有效增加局部組織內(nèi)VEGF靶向藥物的濃度、減少腫瘤組織內(nèi)新血管的生成，并且具有較好的藥物釋放曲線［10，14，29］。負(fù)載非水溶性靶向藥物性能的實(shí)現(xiàn)得益于研究者對(duì)載藥微球結(jié)構(gòu)進(jìn)行了優(yōu)化，最常用的技術(shù)及采用高分子多聚化合物對(duì)負(fù)載的藥物進(jìn)行包覆或修飾載藥微球表面結(jié)構(gòu)，為小分子靶向藥物提供新的結(jié)合位點(diǎn)［28］。ZhijunWang團(tuán)隊(duì)制備了低氧激活前藥(TH-302，evofosfamide)載藥的磁性納米顆粒載聚乳酸-羥基乙酸(polylactic-co-glycolicacid,PLGA)載藥微球，并發(fā)現(xiàn)TH-302載藥栓塞比單一TH-302給藥的抗腫瘤效果更優(yōu)，且該載藥微球具有較好的藥物控釋性能［30-31］。G.Borchard團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地制備了VEGF受體抗體貝伐珠單抗載藥微球，實(shí)現(xiàn)了蛋白質(zhì)分子藥物的載藥，其主要采用“層-層”的方法復(fù)合高分子多聚化合物多聚賴氨酸(poly-L-lysine,PLL)和海藻酸鈉（sodiumalginate，Alg）對(duì)DCBead載藥微球表面進(jìn)行了修飾，使DCBead微球表面呈正負(fù)荷，實(shí)現(xiàn)了載負(fù)電荷蛋白質(zhì)藥物的可能［32-33］。2.2.2雙重載藥微球聯(lián)合治療是采用多種治療方式，并提高整體抗腫瘤效果，現(xiàn)廣泛應(yīng)用于各種癌癥的治療策略。特別是對(duì)于HCC，TACE聯(lián)合其他類型的治療方式被認(rèn)為是一種良好的治療策略。然而，近期靶向藥物與TACE聯(lián)合治療效果不理想，且不良反應(yīng)率相對(duì)較高，提示口服靶向藥物作為TACE聯(lián)合治療具有一定的局限性［34］。因此，需要一種可控的方法來(lái)生成具有多種特性的藥物載體來(lái)包封和釋放聯(lián)合化療藥物。常規(guī)的載藥微球?yàn)閱问逸d體，只能載一種藥物，JianhongXu團(tuán)隊(duì)、YuboFan團(tuán)隊(duì)及KimDH團(tuán)隊(duì)等均創(chuàng)新性地制備了具有雙室的載藥微球［35］。KimDH團(tuán)隊(duì)制備的Janus微載體由聚己內(nèi)酯(polycaprolactone,PCL)和PLGA組成，PLGA室分別含有疏水的瑞戈非尼和親水的阿霉素。利用磁各向異性，Janus微載體的旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)被磁場(chǎng)控制，這使得雙重化療藥物