偶聯(lián)反應(yīng)在醫(yī)藥工業(yè)上的應(yīng)用

Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)在醫(yī)藥工業(yè)上的應(yīng)用韓碩2014/10/21Suzuki-MiyauraCoupling一、反應(yīng)通式：二、反應(yīng)機(jī)理三、Suzuki-MiyauraCoupling在醫(yī)藥工業(yè)中的應(yīng)用實(shí)例1.BoronicAcidandArylChlorideCoupling2.BoronicAcidandArylBromideCoupling3.BoronicAcidandArylIodideCoupling4.BoronicAcidandAlkenylTriflateCoupling5.BoraneandArylHalideCoupling6.BoraneandAlkylHalideCoupling7.BoronicEsterandArylHalideCoupling8.BoronicEsterandAlkylHalideCoupling9.BorateComplexes1.BoronicAcidandArylChlorideCoupling1、最初的三步合成路線：化合物1氨基先用乙?；Ｗo(hù)，然后與苯硼酸偶聯(lián)，最后脫保護(hù)得到化合物5。2、改進(jìn)后工藝：化合物1的氨基做成亞胺保護(hù)，然后直接與苯硼酸偶聯(lián)，最后在后處理時(shí)用鹽酸（3N）脫保護(hù)得到化合物5。co-workersatPfizer1、Pd2(dba)3[三(二亞芐基丙酮)二鈀],P(t-Bu)3,KF，THF，無(wú)水條件，無(wú)產(chǎn)物2、更換溶劑如二氧六環(huán)，堿如Cs2CO3,CsF,orK3PO4，也無(wú)產(chǎn)物3、發(fā)現(xiàn)水能促進(jìn)反應(yīng)，Pd2(dba)3,P(t-Bu)3,andNa2CO3inTHF/H2O4、

對(duì)反應(yīng)條件充分的研究發(fā)現(xiàn)Dimrothrearrangement在溶劑DMAc,MeCN和EtOH中很快,但在1,4-dioxane,THF和2-MeTHF中很慢；5、溶劑水的用量也是關(guān)鍵,水比例太大會(huì)促進(jìn)重排副產(chǎn)物的生成，水太少會(huì)降低反應(yīng)速率。ResearchersatMerckChungandco-workersatMerck類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和牛皮癬候選藥物(16)2、改進(jìn)工藝：采用兩相反應(yīng)體系，硼酸(14)1.25equiv,Na2CO3a.q.—toluene/Pd(OAc)2(1mol%),PPh3(3mol%),KCl(0.1equiv),n-Bu4NCl(0.1equiv)，90℃,2.0-2.5，Y=91%(EtOAc重結(jié)晶)。3、研究員們發(fā)現(xiàn)制備苯硼酸時(shí)殘留的副產(chǎn)物i-PrOH會(huì)促進(jìn)偶聯(lián)反應(yīng)的進(jìn)行，從而進(jìn)一步改進(jìn)工藝：1.1equivofboronicacid，Pd(OAc)2(1mol%),PPh3(2mol%),andNa2CO3ini-PrOH1、最早偶聯(lián)條件:PdCl2(dppf)/toluene/reflux,硼酸(14)2.0-2.5equiv。該條件下苯硼酸14使用的當(dāng)量大。2.BoronicAcidandArylBromideCoupling1、Pd(PPh3)4催化，價(jià)格高，Pd殘留量大(40-80ppmofPd)。2、Pd/C易得，價(jià)格便宜，易清除。3、Pd/C(1.2mol%)，Na2CO3，1:1MeOH/H2O，refluxSmithKlineBeechamPharmaceuticals治療抑郁癥候選藥物1、最初偶聯(lián)催化劑為PdCl2(dppf)，

反應(yīng)效果好，但偶聯(lián)產(chǎn)物32重金屬殘留嚴(yán)重超標(biāo)Pd(3500ppm)、Fe(1160ppm)。2、優(yōu)化后工藝催化劑為2.6mol%Pd/C，K2CO3

做堿，溶劑10:1(v/v)DMF/H2O，80C,中間體32收率85-92%，重金屬殘留18-80ppmofPd。MerckYatesandco-workersatEliLilly抗腫瘤活性化合物（41）關(guān)鍵中間體40的制備：1、最初反應(yīng)條件：Pd(OAc)2/PPh3。該條件缺點(diǎn)：反應(yīng)重現(xiàn)性差，溴化物38的質(zhì)量差異對(duì)反應(yīng)影響大，重金屬殘留難以控制（Pdlevelsvaryingfrom20to>1000ppm）。2、5%Pd/C，t-BuOH；重金屬殘留低（低于20ppm），產(chǎn)物易分離。ResearchersatMerck（默克）骨質(zhì)疏松類藥藥物（44）1、最先路線采采用化合物42與Boc保護(hù)的43偶聯(lián)。反應(yīng)條條件：5mol%PdCl2(dppf).CH2Cl2,Na2CO3,DMF/H2O,90℃。但后續(xù)脫脫除Boc時(shí)產(chǎn)生大量腈腈基水解為酰酰胺的雜質(zhì)45。2、篩選了鈀催催化劑(Pd2(dba)3,Pd(OAc)2,PdCl2(dppf).CH2Cl2)、膦配體、堿和和溶劑,發(fā)現(xiàn)不用Boc保護(hù)的43也能與42偶聯(lián)。反應(yīng)條條件：3mol%PdCl2(dppf).CH2Cl2,K2CO3,DMF/H2O,80℃.該條件下得到到44粗品中Pd和Fe殘留8000ppm，柱層析或是是用P(n-Bu)3簡(jiǎn)單處理無(wú)法法除去。3、重金屬的除除去。將44粗品溶于乙酸酸乙酯（其中中含20mol%PBu3）,然后用乳酸水水溶液處理，，水相Na2CO3堿化，乙酸乙乙酯萃取，粗粗品再用甲苯苯重結(jié)晶，Pd和Fe殘留<50ppm。聯(lián)苯（48）由2-氟苯硼酸(46)和溴苯（47）在[(allyl)PdCl]2(1.0mol%)、P(t-Bu)3(2.4mol%)(10%inhexane)、THF/H2O(3：1)、45-50℃條件件下反反應(yīng)2h制備而而得，，聯(lián)苯苯（48）用H2O/i-PrOH結(jié)晶純純化，，Y=85%,純度：：96.3%。Gauthierandco-workersatMerck（默克克）1、化合合物(60)和PhB(OH)2(2)的偶聯(lián)聯(lián)PdCl2(dppf).CH2Cl2(1mol%)toluene/H2O/DMF。用heptane/toluene體系重重結(jié)晶晶得到到中間間體(61)，收率率88%。ScientistsatBanyuPharmaceuticalandMerckreportedthepreparationof62（萬(wàn)有有&默克））二溴吡吡嗪(63)在Et3SiH,Pd(OAc)2,PPh3,Na2CO3,DME/EtOH/H2O，80℃條件件下還還原得得到單單溴吡吡嗪(60)。體系冷冷卻后后,加入苯苯硼酸酸(2)、Na2CO3，體系系重新新加熱熱至80℃反應(yīng)應(yīng)2h。用heptane/toluene體系重重結(jié)晶晶得到到中間間體(61)，兩步步收率率87%。Liandco-workersatPfizer（輝瑞瑞）類風(fēng)濕濕性關(guān)關(guān)節(jié)炎炎治療療藥物物（66）1、PdCl2(dppf).CH2Cl2,CsF,K2CO3,2-MeTHF/H2O,70℃。2、CsF的加入入主要要為抑抑制苯苯硼酸酸（65）的去去硼化化副反反應(yīng)，，這種種多氟氟苯硼硼酸一一般容容易發(fā)發(fā)生去去硼化化反應(yīng)應(yīng)。3、產(chǎn)物物66重金屬屬殘留留嚴(yán)重重超標(biāo)標(biāo)[Pd(2100ppm)、Fe(3200ppm)]。研究究員認(rèn)認(rèn)為是是重金金屬與與化合合物中中顯弱弱堿性性的三三氮唑唑部分分螯合合導(dǎo)致致的重重金屬屬殘留留。于于是研研究員員們采采用了了堿性性更強(qiáng)強(qiáng)的堿堿（如如TEA）在異異丙醇醇中與與產(chǎn)物物一起起回流流處理理，重重金屬屬殘留留低于于10ppm。ResearchersatAbbottincorporated（雅培培）通過(guò)Suzuki偶聯(lián)制制備一一種手手性苯苯甲酸酸（74）反應(yīng)條條件：：PdCl2(dbpf),K2HPO4,K3PO4,DME/H2O/EtOHatrtfor4h.2-arylpyrrole73wasisolatedaftercrystallizationfromMeOHin73%yield.Merifieldandco-workersatAstraZeneca(阿斯利利康.英國(guó))治療發(fā)發(fā)炎性性或過(guò)過(guò)敏性性哮喘喘和鼻鼻炎候候選藥藥物（（78）1、最初初的反反應(yīng)條條件由由藥化化組提提供，，Pd(PPh3)4,Na2CO3,EtOH/H2O.2、反應(yīng)應(yīng)條件件的篩篩選Pd(OAc)2/P(p-tolyl)3為最佳佳催化化體系系，Ethanol,methanol,orIMS為最佳佳溶劑劑，脫脫氣以以抑制制苯硼硼酸的的自身身偶聯(lián)聯(lián)3、最終終方案案首先處處理催催化劑劑，將將1mol%Pd(OAc)2和5mol%P(p-tolyl)3在IMS中室溫溫?cái)嚢璋?-5h。然后把把上述述催化化劑加加入苯苯硼酸酸(76)、溴代代噻吩吩(75)以及Na2CO3、H2O/IMS的混合合物中中加熱熱至回回流反反應(yīng)。。Frayandco-workersatPfizer（輝瑞瑞）治療疼疼痛藥藥物（（82）1、最初初反應(yīng)應(yīng)條件件：Pd(PPh3)4,H2O,高溫。。收率率低。。2、優(yōu)化化工藝藝Fray和同事事選用用富電電子、、空間間位阻阻大的的膦配配體發(fā)發(fā)展了了一系系列反反應(yīng)條條件，，最優(yōu)優(yōu)方案案為：：Pd2(dba)3,P(t-Bu)3.HBF4,KF,THF/H2O,20℃,1h.采用KF可以減減少酯酯的水水解和和2,3,5-三氯苯苯硼酸酸的分分解。。3.BoronicAcidandArylIodideCouplingThomsonandco-workersatPfizer（輝瑞瑞）中間體體93通過(guò)5-溴-2-碘甲苯苯(92)和苯硼硼酸(2)的Suzuki偶聯(lián)制制備，，然后通通過(guò)高高真空空減壓壓蒸餾餾分離離，收收率80%。Thesamebiaryl93hadbeenpreviouslypreparedbyadifferentgroupthroughtheSuzukicouplingofPhB(OH)2and4-bromo-2-methylphenyldiazoniumtetrafluoroborate,butonlyin48%yield.Magnusandco-workersatEliLilly（禮來(lái)）治療帕金森森氏癥候選選藥物（97）聯(lián)苯化合物物（96）由化合物物95與化合物23通過(guò)Suzuki反應(yīng)制備。。1、Pd(OAc)2/PPh3,Na2CO3,i-PrOH/H2O,refluxfor3h.生成的聯(lián)苯苯化合物（（96）很難過(guò)濾，，收率70%，純度<95%。2、Pdblack,K2CO3,MeOH/H2O(5:1v/v),refluxfor1h.收率88%(99%purity,<10ppmPd)用i-PrOH/H2O/AcOH重結(jié)晶后的的化合物96很好過(guò)濾。。1、以10%Pd/C(5mol%)為催化劑，，THF/H2O作溶劑,加入PPh3提高反應(yīng)速速率。2、研究員沒(méi)沒(méi)有提及底底物116發(fā)生雙偶聯(lián)聯(lián)的情況;但是,通過(guò)硅藻土土過(guò)濾后處處理、重結(jié)結(jié)晶可以得得到很高收收率的選擇擇性單偶聯(lián)聯(lián)產(chǎn)物117(收率94%)，純度>99%，重金屬殘殘留<10ppmPd.ResearchersatJohnson&JohnsonPRDinBelgiumandSolviasA.G.inSwitzerlandcollaboratedtopreparedrugcandidate118.4.BoronicAcidandAlkenylTriflateCouplingJacksandco-workersatPfizer(輝瑞)治療原發(fā)性性肺動(dòng)脈高高壓和充血性心力力衰竭藥物(123)1、苯硼酸（（120）由溴化物物（119）(n-BuLi,B(Oi-Pr)3,thenaqueousAcOH)制備而得，，不經(jīng)分離離直接投下下一步偶聯(lián)聯(lián)反應(yīng)。2、偶聯(lián)反應(yīng)應(yīng)條件：PdCl2(PPh3)2,PPh3,Na2CO3,THF/H2O/hexane,該條件所需需催化劑量量小(0.25mol%)。3、反應(yīng)完畢畢,加入2,4,6-trimercaptotriazine[三聚硫氰酸酸]清除殘留的的重金屬Pd。4、該條件下下完成了大大批量的制制備（79.5kg中間體122，Y=95%，Pd殘留<10ppm）。WinkleandSchaabatPfizerapotentialtreatmentofpulmonaryhypertension(129)1、Pd(PPh3)4(0.6mol%)，K2CO3，THF/H2O，50℃，4h。Y=91%。2、原來(lái)偶聯(lián)聯(lián)原料采用用硼酸126。由于126采購(gòu)成本高高，研究員員采用化合合物125a或125b與B(Oi-Pr)3制備126。制備過(guò)程程中發(fā)現(xiàn)有有大量的二二芳基硼酸酸（127）生成，通通過(guò)控制反反應(yīng)溫度（（-70~-5℃）或是是加大B(Oi-Pr)3的用量（2e.q.）也無(wú)法避避免。3、而另一方方面，把B(Oi-Pr)3的用量降低低至0.6e.q.，可以生成成幾乎唯一一的產(chǎn)物二二芳基硼酸酸（127）。127難結(jié)晶純化化，不分離離直接用于于下一步偶偶聯(lián)。4、這類型的的反應(yīng)也進(jìn)進(jìn)一步拓展展了對(duì)Suzuki偶聯(lián)的認(rèn)識(shí)識(shí)，因?yàn)槿巳藗儗?duì)芳基基硼酸作為為Suzuki偶聯(lián)試劑的的關(guān)注一直直高于二芳芳基硼酸。。5.BoraneandArylHalideCoupling化合物137和硼烷138在Pd(OAc)2/dppf/K2CO3/THF/reflux條件下通過(guò)過(guò)suzuki偶聯(lián)得中間間體139，用2NHCl處理得到醛醛140，收率87%。KeenandcoworkersatMerckSharp&DohmeResearchLaboratoriesintheU.K.骨質(zhì)疏松癥癥治療候選選藥物(141)Liptonandco-workersatPharmaciaCorporation中樞神經(jīng)系系統(tǒng)候選藥藥物（145）溴苯142與硼烷143的偶聯(lián)1、polarvariantPd(PPh3)4(3.6mol%)，50%NaOH/THF.TBAB(35mol%)作相轉(zhuǎn)移催化化劑可以得到到好的轉(zhuǎn)化率率，收率90%。2、nonpolarvariantPd(PPh3)4(0.7mol%),K2CO3,H2O/toluene。TBAB(9mol%)作相轉(zhuǎn)移催化化劑，收率93%。6.BoraneandAlkylHalideCoupling中間體148由二異戊基硼硼烷146和3-氟卞氯(147)偶聯(lián)而得。硼硼烷146通過(guò)4-戊炔酸的鋰鹽鹽與Sia2BH[雙(二級(jí))異戊基硼烷]的硼氫化反應(yīng)應(yīng)制備,之后與卞氯147在Pd(OAc)2/PPh3條件下偶聯(lián)得得到中間體148。AgerandcoworkersatDSMPharma治療HIV先導(dǎo)化合物(手性內(nèi)酯149)7.BoronicEsterandArylHalideCouplingMenzelandco-workersatMerck（默克）治療發(fā)炎和疼疼痛藥物（165）研究員采用一一鍋法,完成兩步Suzuki-Miyauracoupling制備聯(lián)芳母核核164?；衔?60與聯(lián)硼酸頻哪哪醇酯(161)在PdCl2(dppf).CH2Cl2/KOAc/toluene/85℃條件下反應(yīng)應(yīng)得到硼酸酯酯162,162無(wú)需分離出來(lái)來(lái)，直接將反反應(yīng)液冷卻至至20℃,然后加入底物物163和1MK3PO4水溶液，重新新加熱進(jìn)行suzuki偶聯(lián)得中間體體164。Hanselmannandco-workersatRib-XPharmaceuticals治療細(xì)菌性感感染候選藥物物（173）1、側(cè)鏈172通過(guò)碘代苯170與硼酸酯171的Suzuki偶聯(lián)而得.2、起初,以K2CO3作堿,監(jiān)測(cè)到有超過(guò)過(guò)3%的雜質(zhì)174，雜質(zhì)由產(chǎn)物物胺172與CO2反應(yīng)生成。3、用K3PO4替換K2CO3作堿，能有效效控制雜質(zhì)174的生成。8.BoronicEsterandAlkylHalideCouplingWilkinsonandco-workersatGlaxoSmithKline（葛蘭素史克克）1、Pd2(dba)3[三(二亞芐基丙酮酮)二鈀](0.7mol%),Davephos[2-二環(huán)己基膦-2'-(N,N-二甲胺基)-聯(lián)苯](177)(1.2mol%),K2CO3,toluene/EtOH,reflux。一個(gè)很好的的選擇性與卞卞氯偶聯(lián)的例例子。2、如果用Pd(PPh3)4催化偶聯(lián)會(huì)產(chǎn)產(chǎn)生硼酸酯自自身偶聯(lián)以及及去硼化副產(chǎn)產(chǎn)物。9.BorateComplexesResearchersatNovartisandCambridge（諾華&劍橋）1、碘代烷烴180與t-BuLi/9-Ome-BBN[9-甲氧基-9-硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷]作用制備硼酸酸鹽復(fù)合物181，直接與化合合物182進(jìn)行偶聯(lián)得到到中間體183。2、粗品183用乙醇胺處理理除去殘留的的Pd，柱層析后再再用MeCN/heptane重結(jié)晶得到1.26kg中間體183。ResearchersatMerck（默克）1、硼酸鹽復(fù)合合物由4