關(guān)于抗腫瘤藥物超說明書用藥

關(guān)于抗腫瘤藥物超說明書用藥的幾點(diǎn)思考新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院藥學(xué)部

藥品說明書法律效力包含藥品的安全性、有效性的數(shù)據(jù)、結(jié)論和信息醫(yī)師開具處方、藥師審核處方的依據(jù)法律法規(guī)文件------藥品說明書中華人民共和國藥品管理法中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定化學(xué)藥品和治療用生物制品說明書規(guī)范細(xì)則預(yù)防用生物制品說明書規(guī)范細(xì)則1.說明書的法律效力2.界定了藥品說明書的責(zé)任人超說明書用藥（off-labeluse）的定義我國無官方統(tǒng)一定義美國醫(yī)院藥師協(xié)會(ASHP)的定義：即指藥品使用的適應(yīng)癥、年齡群、劑量、給藥方法不在批準(zhǔn)范圍內(nèi)的情況國內(nèi)各省市的解釋：廣東省“藥品使用的適應(yīng)癥、給藥方法或劑量不在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的說明書之內(nèi)的用藥行為”超說明書用藥的具體現(xiàn)象超適應(yīng)癥用藥超禁忌癥用藥超用法用量用藥超適應(yīng)癥用藥柳氮磺胺吡啶：用于強(qiáng)直性脊柱炎鹽酸二甲雙胍：用于多囊卵巢綜合癥普奈洛爾：用于偏頭疼超禁忌癥用藥硫酸沙丁胺醇：用于先兆流產(chǎn)（說明書中孕婦禁用）甲硝唑：孕婦的陰道感染（FDA妊娠B類）超用法用量用藥給藥途徑：甲硝唑口服劑型用于陰道給藥給藥劑量：

泰嘉（說明書：每日一次，每次2片50mg）波立維（每日一次，一次75mg）氯吡格雷目前的情況----國外報(bào)告指出，全球有21％已批準(zhǔn)藥物存在超說明書用藥情況。其中，在成人用藥中占7.5％－40％，在兒科用藥中的比例高達(dá)50％－90％。歐洲五國兒科病房的調(diào)查：46％的處方中存在超適應(yīng)癥用藥的情況。涉及藥物（尤為常見）：抗精神病藥物、抗感染藥物、抗腫瘤藥物美國1991:1/3腫瘤患者存在超說明書用藥。1997:60%的醫(yī)師有開具說明書之外的行為目前的情況----國內(nèi)中國循證醫(yī)學(xué)中心主任李幼平的一項(xiàng)調(diào)查也顯示，2010年，四川大學(xué)華西第二醫(yī)院98％的住院患兒接受過超說明書用藥。常見原原因威脅人人類生生命的的疾病病—腫腫瘤疾病特特點(diǎn)新藥審審批滯滯后于于臨床床實(shí)踐踐：-對于于新適適應(yīng)癥癥的研研究需需要時(shí)時(shí)間，，此時(shí)時(shí)就出出現(xiàn)了了說明明書內(nèi)內(nèi)容與與臨床床實(shí)踐踐脫節(jié)節(jié)-企業(yè)業(yè)因素素：對于于藥品品上市市后相相關(guān)研研究（（瘤種種、給給藥劑劑量、、給藥藥間隔隔、方方案））其目目的：：擴(kuò)大大市場場而非非注冊冊；制制定不不同人人群的的個體體化方方案而而非注注冊。。-在在不不同同國國家家的的上上市市時(shí)時(shí)間間差差異異：：國國外外有有新新適適應(yīng)應(yīng)癥癥批批準(zhǔn)準(zhǔn)而而國國內(nèi)內(nèi)臨臨床床需需要要但但未未獲獲批批-臨臨床床試試驗(yàn)驗(yàn)投投入入成成本本高高，，對對國國內(nèi)內(nèi)高高發(fā)發(fā)腫腫瘤瘤企企業(yè)業(yè)實(shí)實(shí)力力有有限限-有有些些疾疾病病研研究究困困難難：：入入組組病病歷歷少，，，，，常見見原原因因說明明書書存存在在缺缺陷陷：：---說明明書書更更新新明明顯顯滯滯后后于于臨臨床床實(shí)實(shí)踐踐；；更新新需需要要時(shí)時(shí)間間及及成成本本（（需需要要提提出出申申請請；；提提供供新新適適應(yīng)應(yīng)癥癥--安安全全及及有有效效性性數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)----開開展展新新的的臨臨床床試試驗(yàn)驗(yàn)））特特別別是是對對已已過過專專利利期期的的藥藥品品----企企業(yè)業(yè)無無動動力力---同品品種種不不同同廠廠家家，，說說明明書書不不一一致致。。（不不同同時(shí)時(shí)間間、、審審批批原原則則標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)不不統(tǒng)統(tǒng)一一））---用用法法用用量量信信息息粗粗略略討論論與與思思考考國內(nèi)內(nèi)外外關(guān)關(guān)于于超超說說明明書書用用藥藥的的立立法法法律律界界對對超超說說明明書書用用藥藥的的說說法法超說說明明書書用用藥藥如如何何規(guī)規(guī)范范上海海““眼眼藥藥門門””事事件件2010年年5月月，，安安維維汀汀經(jīng)經(jīng)中中國國國國家家食食品品藥藥品品監(jiān)監(jiān)督督管管理理局局（（下下稱稱國國家家藥藥監(jiān)監(jiān)局局））批批準(zhǔn)準(zhǔn)上上市市，，用用于于轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移性性結(jié)結(jié)直直腸腸癌癌的的治治療療。。美國國或或中中國國的的藥藥監(jiān)監(jiān)部部門門，，均均未未批批準(zhǔn)準(zhǔn)安安維維汀汀對對于于眼眼科科的的適適應(yīng)應(yīng)癥癥。。醫(yī)師師被被停停6個個月月醫(yī)醫(yī)師師執(zhí)執(zhí)照照，，醫(yī)醫(yī)院院被被查查處處。。超說說明明書書用用藥藥是是不不合合理理用用藥藥嗎嗎？？合理理用用藥藥：：以以當(dāng)當(dāng)代代藥藥物物和和疾疾病病的的系系統(tǒng)統(tǒng)知知識識和和理理論論為為基基礎(chǔ)礎(chǔ)，，安安全全、、有有效效、、經(jīng)經(jīng)濟(jì)濟(jì)、、適適當(dāng)當(dāng)?shù)牡氖故褂糜盟幩幤菲烦f說明明書書用用藥藥：：并并不不違違背背合合理理用用藥藥中中安安全全、、有有效效、、經(jīng)經(jīng)濟(jì)濟(jì)、、適適當(dāng)當(dāng)?shù)牡?個個要要素素（（已已經(jīng)經(jīng)過過廣廣泛泛研研究究，，依依據(jù)據(jù)指指南南、、診診療療規(guī)規(guī)范范等等，，有有級級別別較較高高的的偱偱證證醫(yī)醫(yī)學(xué)學(xué)證證據(jù)據(jù)））討論論““超超說說明明書書用用藥藥””的的現(xiàn)現(xiàn)實(shí)實(shí)原原因因人們們法法律律意意識識的的提提高高醫(yī)患患矛矛盾盾的的升升級級患者者存存在在實(shí)實(shí)際際的的臨臨床床需需要要----治治病病、、治治愈愈醫(yī)師需要創(chuàng)創(chuàng)新來促進(jìn)進(jìn)醫(yī)學(xué)進(jìn)步步超說明書用用藥無法律律依據(jù)，存存在風(fēng)險(xiǎn)如何降低醫(yī)患風(fēng)險(xiǎn)，減少不合理用藥？超說明書用用藥的立法法----國際難題國際：立立法-分別為美美國、德德國、意意大利、、荷蘭、、新西蘭蘭、印度度和日本本。除印度，，其余六六國均允允許合理理的超說說明書用用藥。印度禁止止超說明明書用藥藥：其國國內(nèi)對這這種行為為存在較較大爭議議英國和愛愛爾蘭明明確規(guī)定定了超說說明書處處方權(quán)。。在明確超超說明書書用藥責(zé)責(zé)任的國國家中，，主要責(zé)責(zé)任仍由由醫(yī)務(wù)人人員承擔(dān)擔(dān)。各國關(guān)于于說明書書的文獻(xiàn)獻(xiàn)類型國外立法法中的特特點(diǎn)超說明書書用藥前前提（倫倫理原則則）和規(guī)規(guī)程為法法律中規(guī)規(guī)定最詳詳細(xì)的內(nèi)內(nèi)容處方權(quán)（（英國和和愛爾蘭蘭）：規(guī)規(guī)定了資資質(zhì)（醫(yī)醫(yī)師、牙牙醫(yī)），，英國（（經(jīng)醫(yī)療療機(jī)構(gòu)批批準(zhǔn)的藥藥師、護(hù)護(hù)士、放放射科醫(yī)醫(yī)師）規(guī)程：內(nèi)內(nèi)容上””患者知知情同意意“及““超說明明書用藥藥的相關(guān)關(guān)依據(jù)””最多，，倫理委委員會的的批準(zhǔn)，，記錄超超說明書書用藥原原因及療療效；監(jiān)監(jiān)測不良良反應(yīng)規(guī)定了超超說明書書用藥的的保險(xiǎn)支支付超說明書書用藥的的法律依依據(jù)---國內(nèi)內(nèi)執(zhí)業(yè)醫(yī)師師法在注冊執(zhí)執(zhí)業(yè)范圍圍內(nèi)，進(jìn)進(jìn)行醫(yī)學(xué)學(xué)檢查、、疾病調(diào)調(diào)查、醫(yī)醫(yī)學(xué)處治治、出具具相應(yīng)的的醫(yī)學(xué)證證明文件件，選擇合理理的醫(yī)療療、預(yù)防防、保健健方案。處方管理理辦法醫(yī)師應(yīng)當(dāng)當(dāng)根據(jù)醫(yī)醫(yī)療、、預(yù)防保保健需要要，按照照診療規(guī)范范、藥品說明明書中適應(yīng)癥癥、藥理理作用、、用法用用量、禁禁忌癥、、不良反反應(yīng)和注注意事項(xiàng)項(xiàng)開具處處方。“超說明書用藥違法”—說法不妥當(dāng)國內(nèi)無立法超說明書書用藥的的法定界界限-相關(guān)專家家意見在醫(yī)患診診療護(hù)理理過程中中，對于于藥品適適用和使使用的范范圍，至至少有7條法定定界限。。違反反其中任任何一條條，即可可認(rèn)定此此藥適用用和使用用屬“超超說明書書用藥””，要受受到法律律處理超說明書書用藥的的法定界界限藥品標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)和制定定機(jī)構(gòu)有有界限研制新藥藥有界限限變更有界界限包裝與標(biāo)標(biāo)識有界界限宣傳推廣廣有界限限適應(yīng)證認(rèn)認(rèn)定有界界限藥品調(diào)劑劑有界限限藥品標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)和制定定機(jī)構(gòu)有有界限除非國務(wù)務(wù)院藥品品監(jiān)督管管理部門門依法修修改，否否則，藥藥典頒布布標(biāo)準(zhǔn)是是藥品使使用的最最基本界界限。研制新藥藥有界限限研制新藥藥要經(jīng)過過審批，，不經(jīng)審審批使用用屬于越越界，構(gòu)構(gòu)成違法法研制新藥藥可進(jìn)行行臨床試試驗(yàn)但需需要批準(zhǔn)準(zhǔn)-------《藥藥品管理理法》《藥品管管理法實(shí)實(shí)施條例例》“藥藥物臨床床試驗(yàn)機(jī)機(jī)構(gòu)進(jìn)行行藥物臨臨床試驗(yàn)驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)當(dāng)事先告告知受試試者或者者其監(jiān)護(hù)護(hù)人的真真實(shí)情況況，并取取得其書書面同意意變更有界界限《藥品管管理法實(shí)實(shí)施條例例》“變變更研制制新藥、、生產(chǎn)藥藥品和進(jìn)進(jìn)口藥品品已獲批批準(zhǔn)證明明文件及及其附件件中載明明事項(xiàng)的的，應(yīng)當(dāng)當(dāng)向國務(wù)務(wù)院藥品品監(jiān)督管管理部門門提出補(bǔ)補(bǔ)充申請請；國務(wù)務(wù)院藥品品監(jiān)督管管理部門門經(jīng)審核核符合規(guī)規(guī)定的，，應(yīng)當(dāng)予予以批準(zhǔn)準(zhǔn)。包裝與標(biāo)標(biāo)識有界界限藥品包裝裝上有法法定界限限?！端幩幤饭芾砝矸ā匪幬锸褂糜帽仨毟鶕?jù)其包包裝上的的適應(yīng)證證，否則則，此用用法就超超本界限限。藥品標(biāo)識識上有界界限，即即藥品使使用須按按照藥品品標(biāo)識規(guī)規(guī)定的界界限來使使用?！俺f明明書用藥藥”而言言，沒有有根據(jù)藥藥品標(biāo)識識的界限限使用，，就存在在違法的的可能。。宣傳推廣廣有界限限《藥品管理理法》藥品廣告告的內(nèi)容容必須真真實(shí)、合合法，以國務(wù)院院藥品監(jiān)監(jiān)督管理理部門批批準(zhǔn)的說說明書為為準(zhǔn)，不不得含有有虛假的的內(nèi)容。藥品廣廣告不得得含有不不科學(xué)的的表示功功效的斷斷言或者者保證；；不得利利用國家家機(jī)關(guān)、、醫(yī)藥科科研單位位、學(xué)術(shù)術(shù)機(jī)構(gòu)或或者專家、、學(xué)者、、醫(yī)師、、患者的的名義和和形象作作證明。。非藥品品廣告不不得有涉涉及藥品品的宣傳傳。”因因此，不不能對超適應(yīng)應(yīng)證用法法進(jìn)行宣宣傳推廣廣，否則則就超過過本界限限構(gòu)成違違法。適應(yīng)證認(rèn)認(rèn)定有界界限藥品如果果存在““超說明明書用藥藥”，則則有被當(dāng)當(dāng)作“假假藥”、、“按假假藥論處處”和““按劣藥藥論處””這三種種處理情情形。在此要強(qiáng)強(qiáng)調(diào)，““超說明明書用藥藥”是否否要被認(rèn)認(rèn)定為““假藥””、“按按假藥論論處”和和“按劣劣藥論處處”問題題上，根根據(jù)法律律規(guī)定，，并不需需要藥品品檢驗(yàn)結(jié)結(jié)果?！端幤饭芄芾矸ā贰穼鴦?wù)務(wù)院藥品品監(jiān)督管管理部門門規(guī)定禁禁止使用用，或所所標(biāo)明的的適應(yīng)證證或者功功能主治治超出規(guī)規(guī)定范圍圍的藥物物，藥品調(diào)劑劑有界限限藥師在藥藥品的處處方調(diào)劑劑上是有有否定界界限制約約的。《藥品管理理法》第十九條條第一款款規(guī)定：：“藥品品經(jīng)營企企業(yè)銷售售藥品必必須準(zhǔn)確確無誤，，并正確確說明用用法、用用量和注注意事項(xiàng)項(xiàng)；調(diào)配配處方必必須經(jīng)過過核對，，對處方方所列藥藥品不得得擅自更更改或者者代用。。對有配配伍禁忌忌或者超劑量的的處方，應(yīng)當(dāng)拒絕絕調(diào)配；；必要時(shí)時(shí)，經(jīng)處處方醫(yī)師師更正或或者重新新簽字，，方可調(diào)調(diào)配。””實(shí)踐中，，要判斷斷“說明明用法、、用量和和注意事事項(xiàng)”、、“有配配伍禁忌忌或者超超劑量””，藥師師常?？煽梢揽坎椴殚唭蓚€個權(quán)威、、方便的的標(biāo)準(zhǔn)：：藥品本本身附帶帶的“藥藥品說明明書”和和藥師身身旁的工工具書《藥典》。藥品說說明書應(yīng)應(yīng)當(dāng)符合合藥典規(guī)規(guī)定，藥藥典規(guī)定定就是藥藥品法定定標(biāo)準(zhǔn)的的法源。。所以，，超說明書書用藥存存在違反反“說明明用法、、用量和和注意事事項(xiàng)”之之規(guī)定，，即便處處方醫(yī)師師簽字，，藥師也也應(yīng)當(dāng)依依法拒絕絕調(diào)配。。超適應(yīng)癥癥用藥的的法律問問題----專專家意見見安全性與與有效性性不明確確：2010年上海使使用阿瓦瓦斯汀（（我國獲獲批：轉(zhuǎn)移性結(jié)結(jié)腸癌））用于治療療“老年年性黃斑斑變性””導(dǎo)致失失明-----超適應(yīng)癥癥用藥明確標(biāo)示示的適應(yīng)應(yīng)證范圍圍之外的的風(fēng)險(xiǎn)無無法嚴(yán)格格驗(yàn)證，，不能說說明其安安全性和和有效性性超適應(yīng)癥癥用藥的的法律問問題首先《執(zhí)業(yè)醫(yī)師師法》第二十六六條明確確提出醫(yī)醫(yī)師應(yīng)應(yīng)當(dāng)如實(shí)實(shí)向患者者或者其其家屬介介紹病情情，但但應(yīng)注意意避免對對患者產(chǎn)產(chǎn)生不利利后果。。醫(yī)師進(jìn)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)性臨床床醫(yī)療，，應(yīng)當(dāng)經(jīng)經(jīng)醫(yī)院批批準(zhǔn)并征征得患者者本人或或者其家家屬同意意。臨床醫(yī)生生在超適適應(yīng)證用用藥前應(yīng)應(yīng)告知患患者預(yù)后后情況及及可能出出現(xiàn)的危危險(xiǎn)。同同時(shí)讓患患者及其其親屬簽簽署知情情同意書書，以保保障患者者享有的的知情權(quán)權(quán)得以實(shí)實(shí)現(xiàn)。超適應(yīng)癥癥用藥的的法律問問題臨床醫(yī)生生用藥的的目的是是保證患患者的權(quán)權(quán)利，尤尤其指生生命健康康權(quán)，應(yīng)應(yīng)當(dāng)盡量量避免超超適應(yīng)證證用藥。。在特殊情情況下，，以符合合法規(guī)為為前提，，可按照照實(shí)驗(yàn)性性臨床醫(yī)醫(yī)療途徑徑與藥品品臨床試試驗(yàn)途徑徑進(jìn)行超超適應(yīng)證證用藥。。《侵權(quán)責(zé)任任法》第六十條條規(guī)定患患者有有損害因因下列列情形之之一的醫(yī)醫(yī)療機(jī)機(jī)構(gòu)不承承擔(dān)賠償償責(zé)任1患者或者者其近親親屬不配配合醫(yī)療療機(jī)構(gòu)進(jìn)進(jìn)行符合合診療規(guī)規(guī)范的診診療2醫(yī)務(wù)人員員在搶救救生命垂垂危的患患者等緊緊急情況況下已經(jīng)經(jīng)盡到合合理診療療義務(wù)3限于當(dāng)時(shí)時(shí)的醫(yī)療療水平難難以診療療前款款第一項(xiàng)項(xiàng)情形中中醫(yī)療療機(jī)構(gòu)及及其醫(yī)務(wù)務(wù)人員也也有過錯錯的，應(yīng)應(yīng)當(dāng)承擔(dān)擔(dān)相應(yīng)的的賠償責(zé)責(zé)任。也也就是說說，在現(xiàn)有的的治療方方法無法法達(dá)到應(yīng)應(yīng)有的治治療效果果的情況況下，如如果征得得患方同同意，允允許醫(yī)生生嘗試性性用藥所所造成成的損害害應(yīng)當(dāng)可可以免責(zé)責(zé)思考---如何規(guī)范范？臨床醫(yī)師在在開具處方方時(shí)應(yīng)對所所使用藥品品的適應(yīng)證證有深入、、細(xì)致、透透徹的了解解，從而進(jìn)進(jìn)行規(guī)范的的治療，規(guī)規(guī)避用藥風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)。其使用應(yīng)由由相關(guān)科室室提供可靠靠的科學(xué)理理論、權(quán)威威的學(xué)術(shù)資資料和臨床床實(shí)踐證據(jù)據(jù)，經(jīng)醫(yī)院院藥事委員員會討論、、研究、審審批和備案案。同時(shí)應(yīng)應(yīng)與患者及及家屬溝通通，告知情情況。思考---如何規(guī)范范？完善和規(guī)范范說明書審審批制定有效的的用藥規(guī)范范和指南鼓勵企業(yè)開開展臨床研研究，及時(shí)時(shí)更新說明明書加大上市后后的循證醫(yī)醫(yī)學(xué)研究醫(yī)師、藥師師、患者的的培訓(xùn)完善和規(guī)范范說明書審審批甲氨蝶呤：：最初僅用用于惡性腫腫瘤的化療療-----適應(yīng)癥癥擴(kuò)展為銀銀屑病-----類類風(fēng)濕關(guān)節(jié)節(jié)炎擴(kuò)增之前做為超說明書用藥：導(dǎo)致15例死亡及其他不良反應(yīng)環(huán)孢素：預(yù)預(yù)防腎、肝肝、心臟的的同種移植植后的排斥斥反應(yīng)------擴(kuò)展為類類風(fēng)濕關(guān)節(jié)節(jié)炎、銀屑屑病經(jīng)過5年時(shí)間，但目前對于Crohn‘s病仍然為超說明書用藥制定有效的的用藥規(guī)范范和指南說明書更新新滯后于臨臨床實(shí)踐，，-----對臨床床治療用藥藥選擇的影影響說明書的滯滯后使醫(yī)保保報(bào)銷存在在問題----患者者利益不能能保證因此需要制制定指南或或?qū)＜夜沧R識規(guī)范醫(yī)療療決策及臨臨床用藥行行為醫(yī)保報(bào)銷與指南關(guān)聯(lián)--美國成立專門的機(jī)構(gòu)對超說明書用藥的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)行評估，根據(jù)結(jié)果推薦是否可納入醫(yī)保報(bào)銷----英國注意：指南南-----不具有有法律效力力診療規(guī)范----具具有權(quán)威性性的、能被被業(yè)界公認(rèn)認(rèn)的鼓勵企業(yè)開開展臨床研研究，及時(shí)時(shí)更新說明明書管理部門的的從積極因因素著手促促進(jìn)企業(yè)開開展臨床研研究：專利利保護(hù)、調(diào)調(diào)整醫(yī)保政政策等國外對制藥藥企業(yè)超適適應(yīng)癥推廣廣的處罰力力度相當(dāng)大大，２００９年年，美國輝輝瑞因止痛痛藥Ｂｅｘｘｔｒａ等等四款藥物物“超適應(yīng)應(yīng)癥推廣””支付了２２３億美元元罰款，成成為美國司司法部歷史史上最大的的醫(yī)療保健健欺詐案和和數(shù)額最大大的罰款；；２０１２２年６月，，美國強(qiáng)生生公司因精精神病治