鞘注甲氨喋呤致不良反應(yīng)(04-20)課件

鞘內(nèi)注射甲氨喋呤致發(fā)熱等不良

反應(yīng)11例急性白血病是常見的惡性腫瘤性疾病之一。目前，初治病人化療的完全緩解率已大大提高，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)是白血病細(xì)胞的主要庇護(hù)所之一，中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病是導(dǎo)致白血病髓外復(fù)發(fā)的主要原因，因此，采用鞘內(nèi)注射（鞘注）防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病是提高白血病患者長(zhǎng)期無病生存率的一個(gè)關(guān)鍵。

鞘內(nèi)注射化療藥物是預(yù)防和治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的有效方法，但鞘注化療藥可引起神經(jīng)毒性反應(yīng)，甚至死亡。

我院在2005年2月17日至3月3日臨床行鞘內(nèi)注射后，有11例出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛等不良反應(yīng)。對(duì)象11例患者，中位年齡13.5歲（3~55歲），其中男7例，女4例。全部病例根據(jù)臨床表現(xiàn)、血象、骨髓形態(tài)學(xué)、細(xì)胞化學(xué)、免疫學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)檢查證實(shí)為急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）7例，急性髓系白血?。ˋML）4例，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合MIC分型標(biāo)準(zhǔn)。給藥方法

5例兒童患者均為誘導(dǎo)緩解后，予大劑量甲氨喋呤進(jìn)行鞏固強(qiáng)化治療時(shí)，于甲氨喋呤給藥后1小時(shí)行三聯(lián)鞘內(nèi)注射。三聯(lián)藥物的劑量為甲氨喋呤10mg(例5為7.5mg)、阿糖胞苷30mg、地塞米松5mg6例成人患者是在誘導(dǎo)緩解治療期行鞘內(nèi)注射，其中2例為三聯(lián)鞘注，藥物劑量為甲氨喋呤10mg、阿糖胞苷50mg、地塞米松10mg，其余4例鞘注藥物為甲氨喋呤10mg加地塞米松10mg。年齡鞘注藥物臨床表現(xiàn)癥狀消失時(shí)間

頭痛體溫（℃）其他癥狀例1※男10MTX+Ara-C+DXM劇烈38.2伴腿痛、惡心，嘔吐二4日后次，為胃內(nèi)容物，不能進(jìn)食，可少量飲水例2※男6MTX+Ara-C+DXM中度39.5無2日后例3※女9MTX+Ara-C+DXM重度39.5畏寒伴輕度寒顫2日后例4※女5MTX+Ara-C+DXM中度38.2無1日后例5※女3MTX+Ara-C+DXM無39.2無1日后例6※男50MTX+DXM中度37.6

發(fā)熱持續(xù)3日，惡心，伴畏寒及寒顫3日后例7※男17MTX+Ara-C+DXM劇烈39.2惡心，伴畏寒及寒顫3日后例8男29MTX+DXM中度39.0無1日后例9女40MTX+DXM無38.2無1日后例10男33MTX+Ara-C+DXM中度38.5發(fā)熱持續(xù)3日6日后例11男35MTX+DXM中度40.0無1日后不良反應(yīng)處理

發(fā)熱：予物理降溫、退熱藥（如對(duì)乙酰氨基酚、激素）等對(duì)癥處理，并囑患者多飲水，1~3日后熱退。頭痛或伴嘔吐：用20%甘露醇快速靜滴，地塞米松（兒童3mg，成人5mg）靜脈推注后癥狀緩解。鞘內(nèi)注射化療藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒副作用

鞘內(nèi)注射化療藥物是預(yù)防和治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的有效方法，但鞘注化療藥可引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，甚至死亡。神經(jīng)毒性反應(yīng)根據(jù)臨床出現(xiàn)的時(shí)間分為急性、亞急性和遲發(fā)性三型，其中急性神經(jīng)毒性以急性蛛網(wǎng)膜炎多見，通常在鞘注后最初12小時(shí)內(nèi)發(fā)生，主要表現(xiàn)為頭痛、嘔吐和發(fā)熱等。有報(bào)道中推測(cè)，發(fā)生發(fā)熱的原因是由于鞘內(nèi)注射的化療藥物經(jīng)過腦脊液循環(huán)，在流經(jīng)第三腦室、第四腦室時(shí)對(duì)周圍組織刺激，特別是對(duì)丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞的影響，引起發(fā)熱；另外甲氨喋呤具有半抗原性，可與白蛋白結(jié)合成致熱原，亦可能引起發(fā)熱。對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒副作用的處理與體會(huì)

鞘注后出現(xiàn)急性中樞神經(jīng)毒性反應(yīng)如頭痛、發(fā)熱或嘔吐等臨床表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)立即給予處理，可予20%甘露醇快速靜點(diǎn)和靜脈推注地塞米松等，同時(shí)密切觀察生命體征改變，以進(jìn)行相應(yīng)的對(duì)癥處理。我院發(fā)生不良反應(yīng)的11個(gè)病例在予上述處理后，均恢復(fù)良好，無后遺癥。

在采用大劑量甲氨喋呤+鞘內(nèi)注射+甲酰四氫葉酸鈣解救方法的病例中，若經(jīng)處理后，毒性癥狀仍不減輕或有加重之勢(shì)，應(yīng)立即停止甲氨喋呤靜滴，同時(shí)給予足量甲酰四氫葉酸鈣解救。

本文報(bào)道的11個(gè)病例均是在操作順利、藥物劑量無誤情況下發(fā)生不良反應(yīng)，病例集中，且先前我院各臨床科室行鞘注時(shí)并未發(fā)現(xiàn)類似的不良反應(yīng)，遂考慮與藥物質(zhì)量有關(guān)。因?yàn)槭侨?lián)鞘注，首先考慮是阿糖胞苷的藥物問題，但單用甲氨喋呤后仍出現(xiàn)相同的不良反應(yīng)癥狀，因此懷疑不良反應(yīng)是由甲氨喋呤引起的。于是將正在使用的上海華聯(lián)制藥有限公司生產(chǎn)的批號(hào)為41101B的甲氨喋呤封存，改用同一廠家批號(hào)為040303C的甲氨喋呤。更換藥物批號(hào)后，各臨床科室行鞘內(nèi)注射均未見不良反應(yīng)的發(fā)生，因此可以確定本次不良反應(yīng)的發(fā)生與批號(hào)為041101B的甲氨喋呤相關(guān)。

為防止由藥物質(zhì)量問題引起的鞘注甲氨喋呤（MTX）的毒性反應(yīng)，我