長(zhǎng)春花類生物堿構(gòu)效關(guān)系介紹課件

長(zhǎng)春花類生物堿

美國(guó)TalonTherapeutics公司開(kāi)發(fā)的抗腫瘤藥Marqibo實(shí)為長(zhǎng)春新堿微丸，而Alocrest則是該公司開(kāi)發(fā)的長(zhǎng)春瑞濱重酒石酸鹽的脂質(zhì)體注射液，二者皆屬于長(zhǎng)春花類生物堿。長(zhǎng)春花類生物堿是由長(zhǎng)春花中分離或衍生得到的一類化合物，有單吲哚類和雙吲哚類，目前應(yīng)用的抗腫瘤化合物都是雙吲哚類，現(xiàn)在臨床應(yīng)用的有四種：長(zhǎng)春堿，長(zhǎng)春新堿，長(zhǎng)春瑞濱和長(zhǎng)春地辛，前二者是天然分離得到，后兩者由結(jié)構(gòu)改造中人工半合成得到。此類化合物特異性作用于細(xì)胞分裂中期微管蛋白的聚合，對(duì)其他時(shí)期無(wú)明顯影響。對(duì)成骨肉瘤，腺肉瘤755，白血病P1534，黑素瘤B-16，Gardner淋巴肉瘤有抑制作用

長(zhǎng)春新堿（VCR）：vincristine長(zhǎng)春堿（VLB）：vinblastine異長(zhǎng)春堿：Leurosidine環(huán)氧長(zhǎng)春堿：vinleurosine天然存在的幾種重要的長(zhǎng)春花類生物堿

長(zhǎng)春氟寧長(zhǎng)春瑞濱（NVB）：vinorelbine長(zhǎng)春地辛（VDS）：vindesine人工半合成的幾種重要長(zhǎng)春花類生物堿：

上面部分：卡蘭他丁下面部分：維妥寧結(jié)構(gòu)組成：?jiǎn)捂I相連命名：卡蘭他丁部分以數(shù)字’表示，分別為A’,B’,C’,D’環(huán)

維妥寧部分以數(shù)字表示，分別為A,B,C,D,E環(huán)結(jié)構(gòu)改造目的：提高抗腫瘤活性，降低細(xì)胞毒性對(duì)卡蘭他丁部分的改造：

1.A’環(huán)的改造長(zhǎng)春堿對(duì)A’環(huán)的改造不多，多集中于12’位，有合成11’-OH，12’-OH，13’-OH，但無(wú)活性報(bào)道12’-Br、12’-I據(jù)報(bào)道有活性，但無(wú)進(jìn)一步報(bào)道總結(jié)：對(duì)長(zhǎng)春堿或長(zhǎng)春新堿A’環(huán)的結(jié)構(gòu)改造不多，未得到更好的抗腫瘤活性11’-NO2,13’-NO2,活性均下降長(zhǎng)春新堿

對(duì)卡蘭他丁部分的改造：2.B’環(huán)的改造9’-NO2長(zhǎng)春新堿細(xì)胞毒性降低，但未見(jiàn)進(jìn)一步報(bào)道總結(jié)：對(duì)B’環(huán)的改造不多，也未取得突破性進(jìn)展9’-Br長(zhǎng)春堿

對(duì)卡蘭他丁部分的改造：3.C’環(huán)的改造縮環(huán)為八元環(huán)，長(zhǎng)春瑞濱活性更高，毒性更低C’縮環(huán)為八元環(huán)同時(shí)去掉D’環(huán)的取代，細(xì)胞毒性增加擴(kuò)展為十元環(huán)，失活

對(duì)卡蘭他丁部分的改造：4.D’環(huán)的改造4’-脫羥基化合物長(zhǎng)春吡啶與微管蛋白結(jié)合能力增強(qiáng)，但毒性也強(qiáng)，曾上臨床，但因毒性被終止環(huán)氧長(zhǎng)春堿，較大量存在于長(zhǎng)春花葉子中，但未能成為藥物7’-羥基環(huán)氧長(zhǎng)春堿據(jù)報(bào)道無(wú)毒性

對(duì)卡蘭他丁部分的改造：4.D’環(huán)的改造活性和毒性都下降毒性比長(zhǎng)春瑞賓低在對(duì)4’位和20’位的改造中，長(zhǎng)春氟寧脫穎而出，其體內(nèi)活性比其它化合物都好活性較好US.Pat.:4029633對(duì)絕對(duì)構(gòu)型的考察

長(zhǎng)春堿：2’R-4’S-18’S異長(zhǎng)春堿：2’R-4’R-18’S有活性2’S-18’S/2’S-18’-R/2’R-18’R均無(wú)活性4’-螺環(huán)-2’R-18’S有活性4’-螺環(huán)-2’S-18’R失活2’S-18’S有活性，但不及2’R-18’-S2’R-18’R無(wú)活性小結(jié)：18’位絕對(duì)構(gòu)型對(duì)活性至關(guān)重要，2’位R優(yōu)于S，4’絕對(duì)構(gòu)型不是活性必須Tetrahedron,1998,54,15739

對(duì)維妥寧部分的改造：

1.多集中在3位和4位的改造其中3-甲酰胺-4-羥基VLB即長(zhǎng)春地辛，為更優(yōu)于VLB的藥物2.另外3位酰肼取代zaiRigewayosteogenicscacoma和Gardner淋巴肉瘤方面活性比長(zhǎng)春堿強(qiáng)3.4位乙?；黄渌鶊F(tuán)取代，有一定活性，能延長(zhǎng)P1542白血病小鼠生命N-1位從甲基變成甲酰基，即天然產(chǎn)物長(zhǎng)春新堿，神經(jīng)毒性較大US.Pat.3,392,173;US.Pat.3,387,001US.Pat.4,166,810;BelgianPat.837,390對(duì)維妥寧部分的改造：

17-NO2長(zhǎng)春新堿活性下降4位氧化成羰基，在其他位置保持原取代或者換為其他任何取代，未見(jiàn)活性更優(yōu)報(bào)道6,7-二氫VLB，未見(jiàn)活性更優(yōu)報(bào)道US.Pat.3,352,868

A’引入OH，NO2活性下降，引入鹵素有活性，但無(wú)進(jìn)一步報(bào)道，推測(cè)結(jié)果也不好9’引入硝基，毒性降低，但活性差，引入鹵素結(jié)果也不好C’九元環(huán)換成八元環(huán)活性提高毒性降低，但成八元環(huán)的同時(shí)去掉D’環(huán)取代基毒性增加，開(kāi)環(huán)或成十元環(huán)失去活性7’位引入OH毒性明顯降低4’-脫羥基活性和毒性都增加，成環(huán)氧有一定活性，4’-位的兩個(gè)取代基可變?yōu)槠渌榛驓?，改變與微管蛋白的結(jié)合能力。4’位引入螺環(huán)活性保持，3’位引入叔丁基活性下降D’成七元環(huán)活性保持，開(kāi)環(huán)則失活另：18’位絕對(duì)構(gòu)型對(duì)活性至關(guān)重要，2’位R優(yōu)于S，4’絕對(duì)構(gòu)型不是活性必須以CHO取代甲基，活性增加，神經(jīng)毒性增加17位引入NO2，活性下降雙鍵還原，未提高活性3位酯基可換成酰胺或酰肼，活性更好，4位可換成OH，活性更好，但OH被氧