固有免疫細胞及其應(yīng)答 醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第三版 龔非力課件

固有免疫生技13-1班

黃朝梅獲得性免疫(AcquiredImmunity)適應(yīng)性免疫(AdaptiveImmunity)特異性免疫(SpecificImmunity)固有免疫(InnateImmunity)天然免疫(NaturalImmunity)非特異性免疫(NonspecificImmunity)種系發(fā)育，進化形成生來具備，應(yīng)答迅速非特異性抗感染免疫也參與特異性免疫

固有免疫應(yīng)答，亦稱固有免疫（innateimmunity）、天然免疫（naturalimmunity）或非特異性免疫（nonspecificimmunity），是指機體在種系發(fā)生和進化過程中逐漸形成的一種天然免疫防御功能，構(gòu)成機體抵御病原生物入侵的第一道防線。

特點：其結(jié)構(gòu)由遺傳決定，個體出生時即具備；作用范圍廣，并非針對特定抗原，屬非特異性免疫；無免疫記憶性。皮膚粘膜屏障內(nèi)部屏障物理屏障化學(xué)屏障生物屏障血-腦屏障血-胎屏障血-胸腺屏障（一）屏障結(jié)構(gòu)（一）屏障結(jié)構(gòu)1.皮膚粘膜屏障（1）物理屏障：上皮細胞，腸蠕動，呼吸道上皮纖毛擺動，液體沖洗等（2）化學(xué)屏障:黏膜和皮膚的附屬器產(chǎn)生的含有多種殺菌和抑菌物質(zhì)的分泌液。（3）生物屏障:正常菌群的拮抗作用2.內(nèi)部屏障（1）血-腦屏障：由軟腦膜、脈絡(luò)叢的腦毛細血管壁和包在壁外的星形膠質(zhì)細胞所形成的膠質(zhì)膜共同組成。

結(jié)構(gòu)致密，能阻擋血液中病原微生物及其他大分子物質(zhì)進入腦組織及腦室，從而保護中樞神經(jīng)系統(tǒng).（2）血-胎屏障：由母體子宮內(nèi)膜的底蛻膜和胎兒絨毛膜滋養(yǎng)層細胞共同構(gòu)成，可阻止母體內(nèi)病原微生物進入胎兒，保護胎兒免遭感染。（二）固有免疫分子１.補體２.溶菌酶３.細胞因子４.抗菌肽：防御素（defensin）５.其他效應(yīng)分子：ＮＯ，ＲＯＩ，ＣＲＰ等補體活化的水解片段的生物學(xué)效應(yīng)1.C3b、C4b和iC3b均是重要的調(diào)理素。2.C3a、C5a和C5b67具有趨化作用。3.C3a和C5a與相應(yīng)受體結(jié)合后，可激發(fā)肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒，釋放組胺等生物活性介質(zhì)，產(chǎn)生致炎作用。防御素（defensin）最具代表性。主要作用于某些細菌和有包膜病毒。機制：1.破壞細菌胞壁或病毒包膜，導(dǎo)致細胞內(nèi)外物質(zhì)交換失控，病原體死亡。2.可誘導(dǎo)病原生物產(chǎn)生自溶酶，干擾DNA和蛋白質(zhì)合成。3.誘生細胞因子和趨化因子，發(fā)揮致炎和趨化作用增強吞噬細胞對病原生物的吞噬殺傷作用。

近期發(fā)現(xiàn)，防御素α某些壓型可阻止病毒復(fù)制（三）固有免疫細胞

固有免疫細胞主要包括吞噬細胞（中性粒細胞、巨噬細胞）、樹突狀細胞（DC）、NK細胞、固有免疫樣淋巴細胞（γδT細胞、NKT細胞和B-1細胞）、肥大細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、上皮細胞等。吞噬細胞phagocytes單核吞噬細胞系統(tǒng)（MPS）中性粒細胞Mononuclearphagocytesystem

neutrophils

單核細胞（Mon）巨噬細胞（Mφ）

monocytemacrophage

第一節(jié)吞噬細胞吞噬細胞包括中性粒細胞和單核-巨噬細胞，對入侵的微生物產(chǎn)生快速應(yīng)答．單核-巨噬細胞（普通光鏡）單核細胞體積較大，核蹄狀（透射電鏡）高爾基體發(fā)達、線粒體豐富，內(nèi)含溶酶體顆粒（掃描電鏡）巨噬細胞粘附于玻璃表面單核/巨噬細胞的生物學(xué)特征

1.黏附特性

單核/巨噬細胞可做變形運動，對玻璃和塑料表面有很強的黏附能力，且此特性體外培養(yǎng)細胞可將其與淋巴細胞分離。2.表面特征表面標(biāo)志：MHC分子、黏附分子等。參與細胞黏附、對顆?？乖臄z取和提呈、介導(dǎo)相應(yīng)配體觸發(fā)的跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等。表面受體：補體受體、Fc受體、細胞因子受體、模式識別受體（PRR）3.產(chǎn)生多種生物活性物質(zhì)

單核/巨噬細胞是體內(nèi)具有最活躍生物學(xué)活性的細胞之一，可產(chǎn)生、分泌100余種生物活性物質(zhì)。識別ROI系統(tǒng)RNI系統(tǒng)病原體等抗原性異物的消化和清除被殺死消化的病原體，在吞噬溶酶體內(nèi)多種水解酶對病原進一步消化降解，大部分降解產(chǎn)物通過胞吐作用排出胞外。

部分產(chǎn)物被加工為小分子肽段與MHC分子結(jié)合,被MΦ細胞提呈，啟動特異性免疫（適應(yīng)性免疫）。（2）免疫自穩(wěn)MΦ可吞噬和清除代謝過程中不斷產(chǎn)生的衰老、死亡或惡變細胞，從而維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。（3）抗腫瘤

活化的巨噬細胞在腫瘤形成的早期可殺傷腫瘤細胞并抑制腫瘤生長。單核巨噬細胞參與的免疫病理1.超敏反應(yīng)2.過度炎癥反應(yīng)導(dǎo)致機體損傷3.促進某些胞內(nèi)寄生菌與病毒感染4.腫瘤相關(guān)巨噬細胞的作用第二節(jié)樹突狀細胞

(DC)廣泛分布于腦以外的全身組織和臟器，數(shù)量極少，僅占外周血單個核細胞的1%。（分布廣、數(shù)量少）

樹突狀細胞(dendriticcell，DC)是由美國學(xué)者Steinman于1973年發(fā)現(xiàn)的，因其成熟時伸出許多樹突樣或偽足樣突起而得名。DC是目前所知的機體內(nèi)功能最強的抗原提呈細胞，最大的特點是能夠刺激初始T細胞(naiveTcell)進行增殖，與此相比，M、B細胞僅能刺激已活化的或記憶性T細胞?？捎晒撬柚兴铇痈杉毎土馨蜆痈杉毎只鴣恚譃樗柘礑C（MDC）、淋巴系DC（LDC）或漿細胞樣DC（pDC）。未成熟DC：高表達吞噬相關(guān)受體低表達MHCⅠ/MHCII類分子低表達協(xié)同刺激分子成熟DC：低表達吞噬相關(guān)受體高表達MHCⅠ /MHCII類分子和協(xié)同刺激分子DC的生物學(xué)特征（P84表8-3）攝取加工抗原能力強，提呈抗原，激活T細胞能力弱。攝取加工抗原能力弱，提呈抗原，激活T細胞能力強。DC細胞的主要生物學(xué)作用1.抗原的攝取、加工與提呈

DC是一大類重要的專職APC，雖在體內(nèi)的數(shù)量較少，但其抗原提呈能力遠強于M，B細胞等其他APC。2.免疫調(diào)節(jié)

DC可分泌多種細胞因子參與免疫功能調(diào)節(jié)，如人DC分泌IL-1、IL-1、IL-8、IFN-

、TNF-和GM-CSF等，DC還可分泌多種趨化因子，介導(dǎo)其他免疫細胞的趨化作用。3.參與誘導(dǎo)中樞與外周免疫耐受

參與胸腺內(nèi)T細胞的陽性選擇和陰性選擇、免疫耐受的誘導(dǎo)和免疫記憶的維持。第三節(jié).自然殺傷細胞（NK細胞）自然殺傷細胞(naturalkillercell)是一類無TCR和BCR（即無需抗原預(yù)先致敏）的能直接殺傷某些靶細胞、胞質(zhì)中含許多大的嗜苯胺顆粒的大顆粒淋巴細胞（largegranularlymphocyte,LGL）。來源：骨髓中淋巴樣祖細胞分布：主要分布于外周血和脾臟目前將CD3-、CD56+、CD16+淋巴樣細胞鑒定為NK細胞穿孔素/顆粒酶途徑顆粒Fas/FasL途徑顆粒酶穿孔素穿孔素形成的孔洞級聯(lián)反應(yīng)凋亡3.分泌TNF-α

TNF-α＋靶細胞（I型TNF受體）結(jié)合→形成TNF-R三聚體→胞漿內(nèi)的死亡結(jié)構(gòu)域相聚成簇→激活caspase8→導(dǎo)致靶細胞凋亡。4.抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒作用

（antibody-dependentcell-mediatedcytotoxity,ADCC）NK細胞（IgGFc受體、FcγRШ），識別殺傷與IgG抗體特異性結(jié)合的腫瘤或病毒感染細胞。2.分泌細胞因子

NK細胞具有強大的分泌細胞因子的能力，是機體IFN-γ的主要來源，還可大量分泌其他因子。3.免疫調(diào)節(jié)

活化的NK細胞通過殺傷效應(yīng)或分泌多種細胞因子而對免疫應(yīng)答發(fā)揮正負調(diào)節(jié)作用。NK細胞殺傷活性的調(diào)節(jié)活化性或激活性受體調(diào)控NK殺傷活性

KIRNCRMHCⅠ靶細胞—+不殺傷NK

KIRNCRMHCⅠ靶細胞—+殺傷NK固有免疫樣細胞（ILL）包括B-1細胞、T細胞和NKT細胞。1.γδT細胞γδT細胞是指表達γδ型TCR的T細胞，其成熟分化屬于胸腺非依賴途徑。γδT細胞主要分布于粘膜和上皮組織細胞間，在外周血也有少量分布。γδT細胞具有抗感染、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用。2.NKT細胞表達NK細胞譜系特異性標(biāo)志（NK1.1或CD56）和T細胞譜系特異性標(biāo)志TCR-CD3復(fù)合體的細胞稱NKT細胞。在胸腺中發(fā)育成熟，主要定居于肝臟和脾臟。其TCR缺乏多樣性、抗原識別譜窄，可識別不同靶細胞表面CD1分子提呈的脂類抗原和糖脂類抗原，且不受MHC的限制。主要生物學(xué)功能：非特異性殺傷腫瘤、病毒或胞內(nèi)寄生菌感染的靶細胞；分泌細胞因子如IL-4、IFN-γ、MCP-1α／β等參與免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)。3.B1細胞

B1細胞即細胞表面表達CD5分子的B細胞，來源于骨髓外，在個體發(fā)育過程中出現(xiàn)最早，分泌天然IgM的主要免疫細胞，不發(fā)生抗體類別轉(zhuǎn)換，無免疫記憶。第四節(jié)固有免疫樣細胞第5節(jié)其他免疫相關(guān)細胞嗜酸性粒細胞嗜堿性粒細胞肥大細胞第二節(jié)固有免疫應(yīng)答機制與特點

固有免疫不同于適應(yīng)性免疫的應(yīng)答機制和特點，主要表現(xiàn)為識別方式和效應(yīng)特點。固有免疫與適應(yīng)性免疫應(yīng)答特點（P133表13-1）識別方式：泛特異性模式識別效應(yīng)特點：泛特異性

無需增值分化；作用迅速

無免疫記憶

（一）固有免疫模式識別及其機制１.固有免疫的識別對象——分子模式病原相關(guān)分子模式（pathogen

associated

molecular

pattern，PAMP）：固有免疫可識別存在于病原微生物或其產(chǎn)物共有的、高度保守的可被模式識別受體識別結(jié)合的特定分子結(jié)構(gòu)，包括：脂多糖（LPS）、磷壁酸（LTA）、肽聚糖（PGN）、甘露糖、細菌DNA、雙鏈RNA和葡聚糖等。

由于PAMP僅來源于病原體，而宿主組織細胞并無此組分，固有免疫系統(tǒng)區(qū)別自我和非我的結(jié)構(gòu)標(biāo)志之一.損傷相關(guān)分子模式(damage

associated

molecular

patterns，DAMP）：DAMP系宿主體內(nèi)因組織損傷而產(chǎn)生的內(nèi)源性模式分子。2.固有免疫識別方式:模式識別模式識別受體(patternrecognitionreceptor,PRR)：主要指存在于固有免疫細胞表面的一類能直接識別結(jié)合病原微生物或宿主凋亡細胞表面的某些共有的特定分子結(jié)構(gòu)受體。PRR兩型：膜型，可溶型（分泌型）表13-3主要的PRR及其識別的PAMP巨噬細胞內(nèi)吞型PRR（1）甘露糖受體（MR）：識別細菌甘露糖、巖藻糖殘基，介導(dǎo)吞噬作用（2）清道夫受體(SR)：識別G-菌脂多糖、G+菌磷壁酸、凋亡細胞的磷脂酰絲氨酸，清除血循

環(huán)中的細菌（3）Toll樣受體（TLR）：

TLR聯(lián)接天然免疫和適應(yīng)性免疫PRR的生物學(xué)功能:介導(dǎo)吞噬和調(diào)理參與活化補體啟動細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo),促進細胞活化,誘生促炎細胞因子,表達相關(guān)膜分子參與抗感染參與超敏反應(yīng),自身免疫病及腫瘤發(fā)生等(二)固有免疫應(yīng)答的特點1.快速反應(yīng):即刻至96h內(nèi)2.非特異性與泛特異性3.無細胞增殖,分化與克隆擴增4.維持時間短且無免疫記憶第三節(jié)固有免疫的生物學(xué)意義一.固有免疫是機體抗感染的第一道防線固有免疫細胞分子在體內(nèi)分布廣泛且反應(yīng)迅速，抵御細菌、病毒及寄生蟲感染，在感染早期未形成特異性免疫的情況下尤為重要。也參與特異性應(yīng)答的效應(yīng)階段。二.固有免疫參與維持機體自穩(wěn)死亡或受損細胞所釋放的DAMP可誘發(fā)炎癥反應(yīng)。三.固有免疫參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的啟動1.參與特異性免疫應(yīng)答的啟動1)參與抗原加工與提呈：巨噬細胞和ＤＣ2)提供T細胞活化的第二信號3)產(chǎn)生細胞因子參與Th細胞活化、增殖和定向遷移。2.參與特異性免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段1)參與體液免疫效應(yīng)：補體活化，I型超敏反應(yīng)，抗體調(diào)理吞噬