風濕病相關骨質(zhì)疏松與雙膦酸鹽應用

關于風濕病相關骨質(zhì)疏松與雙膦酸鹽應用第1頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六繼發(fā)骨質(zhì)疏松的常見結締組織疾病類風濕性關節(jié)炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡干燥綜合征皮肌炎強直性脊柱炎混合性結締組織病2005年，中國原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南第2頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六結締組織病引發(fā)骨質(zhì)疏松的因素細胞因子性激素水平制動作用應用糖皮質(zhì)激素治療ClinRheumatol(2003)22:213-217炎癥介質(zhì)因子參與所致的骨丟失可能比激素應用的影響更大

第3頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六Copyright?2006AmericanSocietyforClinicalInvestigationRoss,F.P.etal.J.Clin.Invest.2006;116:1140-1149Roleofcytokines,hormones,steroids,andprostaglandinsinosteoclastformation第4頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六RA和SLE通過多個途徑引起骨量的流失AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.破骨細胞：聚集、分化骨形成骨吸收OxidizedLDL明顯增高骨量丟失SLERAIL-17升高OPG下降對RANKL的活化TNF-α、IL-1對破骨細胞的直接作用破骨細胞成熟成骨細胞成熟活化

第5頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六結締組織疾病導致骨密度下降ClinRheumatol(2003)22:213-217第6頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六結締組織病人骨形成標志物

——血清骨鈣素下降ClinRheumatol(2003)22:213-217第7頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六強直性脊柱炎病人骨形成標志物

——骨保護素(OPG)水平下降TheJournalofRheunatology2004;31:11第8頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六類風濕性關節(jié)炎骨吸收標志物的升高骨代謝標志物類風濕性關節(jié)炎N=184健康對照組N=118P值吡啶諾林5243<0.002脫氧吡啶諾林1613<0.001N-端肽4437<0.009C-端肽I型膠原190151<0.024Rheumatology2000;39;742-744第9頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥(GIOP)1932年，美國神經(jīng)外科醫(yī)生HarveyCushing首次描述了內(nèi)源性皮質(zhì)醇增多癥導致的骨密度降低和骨折11954年（強的松開始用于類風濕性關節(jié)炎僅幾年），研究人員報道了外源性糖皮質(zhì)激素對骨骼的不良影響21.CushingH.BullJohnsHopkinsHosp1932,50:137–95.2.CurtisPH,etal.JAMA1954,156:467–9.3.HansenLB,etal.AmJHealth-SystPharm.2004,61:2637-56.第10頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥(GIOP)1999年在GardoneRiviera舉行的第一屆國際GIOP會議才真正對GIOP有了一個總體的重視GIOP是繼發(fā)性骨松中的第一位原因，在所有原因所致的骨松中排第三位。2006年10月在Napolis舉行的第五屆國際GIOP會議上，對GIOP的分子細胞機制，臨床表現(xiàn)特征、危險及治療做了一個全面的論述。第11頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六糖皮質(zhì)激素所致骨質(zhì)疏松的機理早期造成骨形成減少的機制:

激素使RANKL活性增加;

補骨素（OPG）水平的下降（抑制RANKL的作用）;

破骨細胞凋亡減少，骨吸收明顯增加；晚期造成骨形成減少的機制:

①通過對抗Wnt/β-catenin信號通路，保持糖原合成酶激酶β3（GSK-β3）處在活性狀態(tài)，達到抑制成骨細胞分化。②通過活化CCAAT擴增結合蛋白家族核因子及激活過氧化物酶體活性增殖γ2（PPARγ2），減少骨髓間質(zhì)細胞向成骨細胞轉(zhuǎn)化而誘導骨髓間質(zhì)細胞向脂肪細胞轉(zhuǎn)化。

③皮質(zhì)激素抑制胰島素樣生長因子，從而抑制成熟成骨細胞功能，促進成骨細胞和骨細胞的凋亡。第12頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六Copyright?2006AmericanSocietyforClinicalInvestigationKrishnan,V.etal.J.Clin.Invest.2006;116:1202-1209ElementsofWnt/{beta}-cateninsignaling第13頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六Copyright?2006AmericanSocietyforClinicalInvestigationKrishnan,V.etal.J.Clin.Invest.2006;116:1202-1209Wnt/{beta}-cateninsignalingregulatesosteogenesisthroughmultiplemechanisms第14頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六糖皮質(zhì)激素所致骨質(zhì)疏松的機理

Bone.2001;29(6):498-505

Bone.2001;29(6):498-505糖皮質(zhì)激素性激素合成和分泌鈣重吸收↓PTH↑PTH敏感性↑鈣吸收↓吞噬↑代謝↓增殖↓增殖↑骨吸收↑骨質(zhì)疏松第15頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六GIOP的骨骼內(nèi)機制：抑制成骨細胞介導的骨形成AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.糖皮質(zhì)激素成骨細胞增殖分化凋亡基質(zhì)形成骨鈣素

BMP-2Cbfa1

Bcl-2Bax膠原Iβ-1整合素

膠原酶3BMP-2：骨形態(tài)形成蛋白-2Cbfa1：核心結合因子Bcl-2：B細胞白血病/淋巴瘤-2凋亡調(diào)節(jié)因子Bax：Bcl-2相關X蛋白糖皮質(zhì)激素通過對成骨細胞的功能及生命周期的作用，影響骨骼的形成骨形成骨吸收骨量丟失第16頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六GIOP的骨骼內(nèi)機制：促進破骨細胞介導的骨吸收AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.糖皮質(zhì)激素破骨細胞細胞聚集分化骨骼表面結合能力糖皮質(zhì)激素對骨吸收作用的具體機制研究尚不如對骨形成作用的研究那么明確骨形成骨吸收骨量丟失第17頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六GIOP的骨骼內(nèi)機制：對骨骼局部因子的調(diào)節(jié)AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.骨骼局部因子IGF：胰島素樣生長因子；IGFBP：IGF結合蛋白；IGFBP-rPs：IGFBP相關蛋白；HGF：肝細胞生長因子RANKL：細胞核因子κB受體活化因子配基；CSF-1：集落刺激因子-1；OPG：護骨素PGE2：前列腺素E2；PGHS-2：前列腺素合成酶-2生長因子細胞因子前列腺素類

IGF-1IGF-II受體

IGFBPs-3,4,5IGFBP-rPsHGF骨粘連蛋白(osteonecti)

PGE2

RANKLCSF-1OPG

PGHS-2糖皮質(zhì)激素通過影響局部生長因子、細胞因子及前列腺素的合成、釋放或受體結合能力，從而影響骨形成和骨吸收糖皮質(zhì)激素骨形成骨吸收骨量丟失第18頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六GIOP的骨骼外機制：對體內(nèi)鈣代謝的影響腸鈣吸收尿鈣排泄負鈣平衡繼發(fā)性甲旁亢

（iPTH）骨鈣丟失AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.長期應用糖皮質(zhì)激素導致腸鈣吸收降低、尿鈣排泄增加以及血清甲狀旁腺激素升高，導致骨量丟失糖皮質(zhì)激素第19頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六GIOP的骨骼外機制：對體內(nèi)激素的影響1.Alesci

S,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.2.HansenLB,etal.AmJHealth-SystPharm.2004,61:2637-56.3.張秀珍.主編上?？萍冀逃霭嫔?2003。P61.性激素是骨代謝的重要調(diào)節(jié)因素，性腺機能減退與骨質(zhì)疏松的形成密切相關1糖皮質(zhì)激素可降低垂體促性腺激素水平和抑制腎上腺雄激素的合成2，3促黃體生成素（LH）促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）雌二醇睪酮雄烯二酮睪酮雌酮糖皮質(zhì)激素第20頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六糖皮質(zhì)激素通過多個途徑引起骨量的流失成骨細胞：分化、增殖、凋亡影響骨骼局部因子合成腸鈣吸收尿鈣排泄PTH性激素合成AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.破骨細胞：聚集、分化骨形成骨吸收糖皮質(zhì)激素骨內(nèi)主要途徑骨外主要途徑骨量丟失第21頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六主要內(nèi)容風濕病相關OP的發(fā)生機制及流行病學GIOP防治指南解讀及防治現(xiàn)狀分析雙磷酸鹽進化與應用評價第22頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六糖皮質(zhì)激素治療的常見并發(fā)癥AnnRheumDis.2002Jan;61(1):32-6.

第23頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六糖皮質(zhì)激素提高骨質(zhì)疏松的發(fā)病率徐勝前等，臨床內(nèi)科雜志，2004，21，11.第24頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六糖皮質(zhì)激素應用者BMD低于同齡和

同性別人群的預計值（薈萃分析）GC使用者的BMD占

預計值百分比（%）vanStaaTP,etal.OsteoporosInt,2002,13:777–87.(50項研究,

n=2305)(37項研究,

n=1955)(15項研究,

n=591)第25頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六糖皮質(zhì)激素治療導致骨量流失vanStaaTP,etal.OsteoporosInt,2002,13:777–87.AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.BolingEB.ClinicalTherapeutics,2004.26(1):1-14.多項縱向研究顯示：糖皮質(zhì)激素在治療數(shù)星期后骨量開始流失，最初數(shù)月骨量流失迅速，1年后流失率達到5-15%1,2長期接受糖皮質(zhì)激素治療（1年以上）的患者骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率高達30-50%3<10mg/天>10<20mg/天>20mg/天腰椎BMD流失(%)1210864200369121518212427303336(月)最初6個月，劑量越大越明顯第26頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六骨折發(fā)生率與糖皮質(zhì)激素用量成正比0.991.551.772.592.275.180123456髖骨椎骨骨折危險系數(shù)<2.5mg/日2.5-7.5mg/日≥7.5mg/日JBoneandMinerRes,2000;15(6):993～1000第27頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六必須重視GIOP的防治糖皮質(zhì)激素治療1年以上的骨質(zhì)疏松發(fā)生率達30-50%糖皮質(zhì)激素治療患者的骨折發(fā)生率比不接受糖皮質(zhì)激素治療者高倍然而：接受糖皮質(zhì)激素長期治療的患者中只是部分接受了骨質(zhì)疏松癥的預防同時，多種潛在的慢性疾病也會加重骨骼的破壞BolingEB.ClinicalTherapeutics,2004.26(1):1-14.第28頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六中國GIOP診治指南中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會.糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥診治指南(討論稿).中華醫(yī)學會第4次全國骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病學術會議論文匯編.2006年5月.對于長期應用糖皮質(zhì)激素治療的病人應每6-12月檢測BMD一般措施：盡量減少糖皮質(zhì)激素用量、更換劑型或給藥途徑；充足營養(yǎng)和足夠的飲食鈣攝入，適當?shù)呢撝伢w育活動、戒煙、忌酒基礎藥物治療：鈣劑和維生素D聯(lián)合使用藥物治療：必要時應給予抗骨質(zhì)疏松藥物治療骨吸收抑制劑：雙膦酸鹽、HRT、降鈣素第29頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六美國風濕病學會(ACR)GIOP防治建議治療≥3個月改善生活方式（禁煙、減少飲酒量）適當負重體育運動補充鈣劑和維生素D處方二膦酸鹽（絕經(jīng)前婦女慎用）長期治療改善生活方式（禁煙、減少飲酒量）適當負重體育運動補充鈣劑和維生素D性激素替代治療（如果存在性腺功能障礙或有其他臨床使用指征）檢測腰椎和/或髖部BMDBMD異常（T值<-1），處方二膦酸鹽（絕經(jīng)前婦女慎用），禁忌或不耐受二膦酸鹽者采用降鈣素BMD正常，隨訪并每年或每兩年檢測BMDAmericanCollegeofRheumatologyAdHocCommitteeonGlucocorticoid-InducedOsteoporosis.ArthritisRheum,2001,44:1496–1503.正在應用糖皮質(zhì)激素（劑量相當于強的松≥5mg/d）治療的患者第30頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六英國GIOP防治指南BoneandToothSociety,NationalOsteoporosisSociety,RoyalCollegeofPhysicians(2002)Glucocorticoid-inducedosteoporosis:guidelinesforpreventionandtreatment.RoyalCollegeofPhysicians,London脆性骨折的定義40歲后因輕微創(chuàng)傷引起的骨折，包括前臂、腰椎、髖部、肋骨和骨盆一般措施盡量降低糖皮質(zhì)激素劑量如果可能，考慮采用非糖皮質(zhì)激素治療，如硫唑嘌呤考慮應用其它糖皮質(zhì)激素給藥途徑保持充足營養(yǎng)，特別是充足的鈣和維生素D攝入規(guī)律的負重鍛煉保持體重戒煙、忌酒如果可能，評估跌倒危險和給予相應的建議1脆性骨折史患者的進一步檢查：全血細胞計數(shù)（FBC）、血沉（ESR）骨骼和肝臟功能檢查（鈣、磷、堿性磷酸酶、白蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶/γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（ALT/γGT））血清肌酐血清促甲狀腺激素（TSH）如果需要：腰椎和胸椎側(cè)位X線檢查血清副蛋白和尿BenceJones蛋白檢驗同位素骨掃描女性：如果激素狀態(tài)不明，檢測血清促卵泡素（FSH）男性：檢測血清睪酮、黃體生成素（LH）、性激素結合球蛋白（SHBG）血清25（OH）D和PTH如果需要，檢查BMD2根據(jù)年齡和骨折可能性采取合適的治療3

維生素D和鈣通常作為輔助治療。激素替代治療在女性指雌激素替代治療、男性則指睪酮治療。（L）指該藥物被批準用于GIO治療年齡≥65歲脆性骨折史或糖皮質(zhì)激素治療期間發(fā)生骨折進一步檢查1T值>0T值0～－1.5T值≤-1.52確定一般措施的實施一般措施一般措施建議治療方案3：阿侖膦酸鹽（L）阿法骨化醇降鈣素骨化三醇氯屈膦酸鹽依替膦酸鹽（L）激素替代治療帕米膦酸鹽利塞膦酸鹽（L）無需重復檢查BMD，除非需要使用非常高劑量的糖皮質(zhì)激素如果長期服用糖皮質(zhì)激素，每隔1-3年檢查1次BMD年齡＜65歲使用或計劃口服糖皮質(zhì)激素≥3個月無脆性骨折史BMD檢查(DXA掃描，髖部±椎骨)第31頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六日本骨和礦物質(zhì)研究學會GIOP診治流程NawataH,etal.JBoneMinerMetab,2005,23:105-9.一般措施按照原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥所推薦的生活方式、營養(yǎng)調(diào)整及運動隨訪觀察定期（每6個月或1年）進行BMD檢查和胸椎、腰椎的X線檢查藥物治療

1.二膦酸鹽為一線治療藥物

2.活性維生素D3和維生素K2為二線治療藥物1YAM：年輕人（20-44歲）平均骨密度2

使用≥10mg劑量激素的骨折危險性高，即使骨密度較高（閾值,％YAM90）3

老年人的骨折危險更高使用或計劃口服糖皮質(zhì)激素≥3個月脆性骨折史或治療期間發(fā)生骨折否是BMD占YAM1比例≥80％BMD占YAM比例＜80％激素劑量相當于強的松龍<5mg/d激素劑量相當于強的松龍≥5mg/d2一般措施＋隨訪3一般措施＋治療第32頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六ACR和Hoc委員會防治GIOP指導原則開始用激素治療（強的松或相當與強的松劑量≥5md/d）并且預計療程≥3月

1改變生活習慣，去除骨質(zhì)疏松發(fā)生的危險因素；戒煙和限制飲酒

2參加負重鍛煉

3開始補鈣

4開始補充維生素D（活性或無活性形式）

5在醫(yī)師指導下用二磷酸鹽（慎用于絕經(jīng)前婦女）

第33頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六ACR和Hoc委員會防治GIOP指導原則長期接受激素治療（強的松或相當與強的松劑量≥5md/d）的患者

1~4同前

5如果性激素不足或臨床需要，可進行性激素替代治療

6測量腰椎和/或髖骨BMDBMD不正常者（T值＜1）應在醫(yī)師指導下應用二磷酸鹽；不能耐受或有禁忌者可用降鈣素作為二線藥

BMD正常者，每年或每2年測量一次BMD第34頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六主要內(nèi)容繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的概要風濕病相關OP的發(fā)生機制及流行病學GIOP防治指南解讀及防治現(xiàn)狀分析雙磷酸鹽進化與應用評價第35頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六主要內(nèi)容繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的概要風濕病相關OP的發(fā)生機制及流行病學GIOP防治指南解讀及防治現(xiàn)狀分析利塞膦酸鹽應用評價第36頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六依替膦酸－第一個上市的雙磷酸鹽1977年正式上市，用于治療骨質(zhì)疏松癥、惡性腫瘤高鈣血癥和Paget’s病不足：抗骨吸收活性弱；需要大劑量，接近其抑制正常骨礦化的劑量；長期使用導致骨軟化。FleischH,etal.scinece1969;165(899):1262-1264第37頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六雙膦酸鹽的研發(fā)方向抗骨吸收活性更強；劑量更小，不良反應更少；給藥更方便。

第38頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六雙膦酸鹽的發(fā)展進程第一代：不含氮雙膦酸鹽依替膦酸、氯屈膦酸、替魯膦酸第二代：含氮雙膦酸鹽帕米膦酸、伊班膦酸第三代：具雜環(huán)結構的含氮雙膦酸鹽：阿侖膦酸、利塞膦酸、唑來膦酸T.JohnMartin,etal.Bisphosphonates–mechanismsofaction.AustPrescr2000;23:130–2第39頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六雙膦酸鹽的化學結構決定活性強度OHR1OHR2OHPCPOOHOP-C-P結構是雙膦酸鹽發(fā)揮作用的基礎結構側(cè)鏈R1為OH時，雙膦酸鹽與骨親合力顯著加強R2—決定了雙膦酸鹽的抗骨吸收活性T.JohnMartin,etal.AustPrescr2000;23:130–2BoisserSetal.CancerRes.1997;57(18):3890-3894第40頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六三代雙膦酸鹽抑制骨吸收活性比較

（BP體內(nèi)效力與其在體外的效力具有相關性）GreenJR,etal.JBoneMinerRes,1994;9:745-51高鈣血癥小鼠體內(nèi)相對抑制強度體外相對抑制強度100101102103104105106100101102103唑來膦酸抑制骨吸收的活性最強伊班膦酸鹽帕米膦酸鹽氯屈膦酸鹽R=0.97氯屈膦酸的16,700倍帕米膦酸的850倍伊班膦酸的44倍羥乙二膦酸鹽利塞膦酸鹽第41頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六DrugPMOGIO(Women,Men)MenPreventionTreatmentPreventionTreatmentEstrogen

AlendronatePO

RisedronatePO

IbandronatePO

IbandronateIV

ZoledronateIV

CalcitoninIN

RaloxifenePO

TeriparatideSC

雙磷酸鹽是FDA批準具有預防和治療糖皮質(zhì)激素骨質(zhì)疏松藥物GraphiccourtesyofDr.E.M.Lewiecki.第42頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六風濕性疾病患者骨質(zhì)疏松癥的診療流程

——分類分級治療風濕性疾病患者骨質(zhì)疏松危險因素及相關骨折咨詢絕經(jīng)后女性及≥50歲的男性絕經(jīng)前女性及<50歲的男性FRAX高危中危低危藥物治療無論是否使用GC1開始或正在使用GC2根據(jù)GC使用情況酌情治療1.NationalOsteoporosisFoundation.Clinician’sguidetothepreventionandtreatmentofosteoporosis.Washington(DC):2010.2.GrossmanJM,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.無脆性骨折史有脆性骨折史藥物治療證據(jù)不足第43頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六風濕科常規(guī)GC治療均可能增加骨質(zhì)疏松風險沒有“安全”劑量或用法可以避免使用GC引起的骨量下降1即便是使用相當于潑尼松劑量2.5-7.5mg/d也會增加椎體和非椎體骨折風險2組別劑量（mg/d）適應證小劑量≤7.5多種風濕病的維持治療中等劑量>7.5~30風濕病的初始治療大劑量>30~100亞臨床型風濕性疾病的初始治療超大劑量>100急性加劇或有生命危險的風濕病的初始治療沖擊劑量≥250(1次或連續(xù)多日)危重或有生命危險的風濕病治療糖皮質(zhì)激素（以潑尼松為例）的治療劑量分組及適應證3ACR：美國類風濕學會1.

GourlayM,etal.ClinRheumatol.2007,26:144–1532.GrossmanJM,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.3.薛愉,等.上海醫(yī)藥.2012,33(19):25-31.第44頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六45GCs在各種疾病中的應用25.821.417.216.17.35.94.83.43.21.30.5051015202530COPD哮喘RA風濕性多肌痛IBD器官

移植關節(jié)炎結締

組織病SLE結節(jié)病MS患者比例（%）COPD：慢性阻塞性肺病RA：類風濕性關節(jié)炎IBD：炎性腸病SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡MS：多發(fā)性硬化病美國健康管理組織（HMO）數(shù)據(jù)庫，3031例使用相當于強的松5mg以上的糖皮質(zhì)激素劑量至少90天的患者第45頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六2010ACRGIOP指南：對任何劑量、療程≥3個月GC治療的患者均需進行生活方式改善的建議和評估“因為不存在不增加骨質(zhì)流失和骨折風險的GC劑量，所以建議對任何劑量、預計療程超過3個月的患者進行生活方式改善的建議和評估”*：鈣和維生素D補充適用于任何療程激素使用患者，而不僅僅是療程≥3個月患者GrossmanJM,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.推薦內(nèi)容證據(jù)水平開始使用GC的建議和評估負重活動C戒煙C避免過量飲酒（>2次/d）C鈣和維生素D攝入的營養(yǎng)咨詢C跌倒風險評估C基線雙能X線吸收法（DXA）測量C血清25羥維生素D3水平C基礎身高C現(xiàn)行脆性骨折評估C對開始或現(xiàn)用潑尼松≥5mg/d考慮脊柱或椎體骨折放射學成像評估C鈣攝入（補充+飲食）1200-1500mg/d*A維生素D補充*AGC治療中的監(jiān)測考慮序列BMD檢測C考慮每年血清25-OH-D3測定C每年身高測量C突發(fā)脆性骨折評估C骨質(zhì)疏松藥物依從性評估CGIOP：糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松A級：數(shù)據(jù)來源于多個隨機對照研究（RCT）或Meta分析；B級：數(shù)據(jù)來源于單個RCT或非隨機對照研究C級：數(shù)據(jù)來源于共識、專家意見或病例研究第46頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六2010ACRGIOP指南：對預計療程≥3個月GC治療通常需要同時進行抗骨質(zhì)疏松藥物治療GrossmanJM,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.任何劑量GC≥3個月有脆性骨折史高危中危低危任何劑量和療程的GC≥5mgGC，1-3個月*；或任何劑量#，>3個月骨質(zhì)疏松藥物治療≥7.5mgGC≥3個月絕經(jīng)后女性及≥50歲的男性絕經(jīng)前女性及<50歲的男性有妊娠可能的女性，*1-3個月和#<7.5mgGC>3個月使用者的推薦尚無一致意見.第47頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六雙膦酸鹽類是預防和治療GIOP的一線藥物阿侖膦酸鈉是骨質(zhì)疏松治療金標準，具有最高級別循證抗骨吸收，對GCs引起的骨細胞和成骨細胞凋亡也起到一定的抑制作用1維生素D的補充是必要的但不足夠同時補充維生素D,可使阿侖膦酸鈉獲得更好的療效2單純補充維生素D不能提高骨密度1.MazziottiG,etal.TherAdvMusculoskeletDis.2009;1(1):27-34.2.朱漢民,等.中國實用內(nèi)科雜志,2012,32（8）増錄-9第48頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六對于任何需要抗骨松治療的患者，阿侖膦酸鈉均具有A類推薦證據(jù)對預期使用或已接受GC治療的絕經(jīng)后女性和大于50歲的男性的藥物治療推薦對具有脆性骨折史的絕經(jīng)前女性及<50歲的男性的藥物治療推薦推薦證據(jù)級別推薦證據(jù)級別低?；颊甙鲮⑺徕c，對于≥7.5mg/d潑尼松或利塞膦酸鈉，對于≥7.5mg/d潑尼松或唑來膦酸，對于≥7.5mg/d潑尼松A

A

B1-3個月糖皮質(zhì)激素無生育力阿侖膦酸鈉，如果接受潑尼松≥5mg/d或利塞膦酸鈉，如果接受潑尼松≥5mg/d或唑來膦酸，如果接受潑尼松≥7.5mg/d有生育力：（無充足數(shù)據(jù)支持推薦）A

A

B中?；颊甙鲮⑺徕c，對于任何劑量的糖皮質(zhì)激素或利塞膦酸鈉，對于任何劑量的糖皮質(zhì)激素或唑來膦酸，對于≥7.5mg/d潑尼松A

A

B≥3個月糖皮質(zhì)激素無生育力阿侖膦酸鈉，對于任何劑量或利塞膦酸鈉，對于任何劑量或唑來膦酸鈉，對于任何劑量或特立帕肽，對于任何劑量有生育力阿侖膦酸鈉，如果潑尼松≥7.5mg/d或利塞膦酸鈉，如果潑尼松≥7.5mg/d或特立帕肽，如果潑尼松≥7.5mg/dA

A

BBA

C

C高危患者阿侖膦酸鈉或利塞膦酸鈉或唑來膦酸或特立帕肽A

A

BBMazziottiG,etal.TherAdvMusculoskeletDis.2009;1(1):27-34.第49頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六長期使用GC的風濕病患者，

阿侖膦酸鈉可顯著增加各部位骨密度SaagKG,etal.NEnglJMed.1998;339(5):292-299.48周、隨機、雙盲、安慰劑對照研究：477名需要接受相當于至少7.5mg潑尼松治療至少1年的17-83歲男性和女性患者，隨機接受阿侖膦酸鈉5mg或10mg或安慰劑治療48周，主要研究終點為治療48周后各組間腰椎骨密度自基線的變化百分率?P≤0.001，與基線比較；?P≤0.001，與安慰劑組比較；**P≤0.01，與基線比較；??P≤0.01，與安慰劑組比較第50頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六對長期使用GC治療的各類人群，

阿侖膦酸鈉均顯著增加其骨密度注：阿侖膦酸鈉兩治療組與安慰劑組和治療前均有顯著性差異AdachiJD,etal.ArthritisRheum.2001;44(1):202-11.治療2年腰椎骨密度自基線的變化率隨機、雙盲、安慰劑對照研究：為前述研究的延長研究，560名完成初始48周研究的患者且需繼續(xù)接受相當于至少7.5mg潑尼松治療的患者進入該研究，患者仍繼續(xù)雙盲隨機接受阿侖膦酸鈉或安慰劑治療1年第51頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六阿侖膦酸鈉對無長期激素使用史患者同樣有效

——顯著增加其骨密度腰椎骨密度，g/cm2隨機對照研究：將42例RA伴骨質(zhì)疏松或骨量減少，且無GC服用史的患者隨機分為2組，所有患者均服用甲氨蝶呤10mg/周、葉酸5mg/d和鈣爾奇D600mg/d，治療組加用阿侖膦酸鈉70mg/w，2組共服用6個月。許蓓,等.中國實用醫(yī)藥,2011,6(14):9-11.第52頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六無論何時介入，阿侖膦酸鈉同樣有效AdachiJD,etal.ArthritisRheum.2001;44(1):202-11.隨機、雙盲、安慰劑對照研究：為前述研究的延長研究，560名完成初始48周研究的患者且需繼續(xù)接受相當于至少7.5mg潑尼松治療的患者進入該研究，患者仍繼續(xù)雙盲隨機接受阿侖膦酸鈉或安慰劑治療1年治療2年腰椎骨密度自基線的變化率注：阿侖膦酸鈉兩治療組與安慰劑組和治療前均有顯著性差異第53頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六阿侖膦酸鈉對骨密度正常的高危人群同樣有效治療2年腰椎骨密度自基線的變化率隨機、雙盲、安慰劑對照研究：為前述研究的延長研究，560名完成初始48周研究的患者且需繼續(xù)接受相當于至少7.5mg潑尼松治療的患者進入該研究，患者仍繼續(xù)雙盲隨機接受阿侖膦酸鈉或安慰劑治療1年AdachiJD,etal.ArthritisRheum.2001;44(1):202-11.注：阿侖膦酸鈉兩治療組與安慰劑組和治療前均有顯著性差異第54頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六對于長期使用GC治療的患者，

阿侖膦酸鈉可顯著減少骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生隨機、雙盲、安慰劑對照研究：為前述研究的延長研究，560名完成初始48周研究的患者且需繼續(xù)接受相當于至少7.5mg潑尼松治療的患者進入該研究，患者仍繼續(xù)雙盲隨機接受阿侖膦酸鈉或安慰劑治療1年AdachiJD,etal.ArthritisRheum.2001;44(1):202-11.第55頁，共60頁，2022年，5月20日，15點58分，星期六阿侖膦酸鈉與維生素D3的復方制劑福美加?

療效較常規(guī)治療更顯著RalstonSH,BinkleyN,BoonenS,etal,RandomizedTrialofAlendronatePlusVitaminD3VersusStandardCareinOsteoporoticPostmenopausalWomenwithVitaminDInsufficiency.CalcifTissueInt.2011;88:485–494.治療12個月與基線相比改變的百分比（LS平均值，95%CI）一項多中心、國際性（24個國家的77個中心）的隨機對照試驗，患者隨機接受阿侖膦酸鈉70mg/維生素D35600IU片劑，每周1次或常規(guī)治療12個月。常規(guī)治療是指由患者所就診的醫(yī)生（不是研究者）自行選擇一種骨質(zhì)疏松治療方案。具體的方案有：單用藥物治療、單用補充劑治療和藥