轉(zhuǎn)錄因子SOX2在常見腫瘤研究中的新進展

轉(zhuǎn)錄因子SOX2在常見腫瘤研究中的新進展張廣杰【期刊名稱】《重慶醫(yī)學》【年(卷),期】2012(041)021【總頁數(shù)】3頁(P2221-2223)【關(guān)鍵詞】性別決定區(qū)Y框蛋白2;腫瘤;腫瘤干細胞;靶向治療【作者】張廣杰【作者單位】重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科,400016【正文語種】中文Y2（SOX2）SOX（ESCs）、胚胎性癌細胞中表達，而隨著這些細胞的分化其表達下調(diào)。SOX2SOX2ESCs育潛能受限的細胞中SOX2不表達。另外，SOX2的表達表現(xiàn)出嚴格的時空限制性，如SOX2在小鼠神經(jīng)干細胞中的過表達可阻礙其分化，但缺失又會導致其過早分化為神經(jīng)元。SOX2腫瘤的發(fā)生是多種因素復雜作用的結(jié)果，越來越多的研究表明干細胞和多種腫瘤具有共同的調(diào)節(jié)機制，多個干細胞維持因子和信號轉(zhuǎn)導通路在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用，且這些干細胞標記物的表達與腫瘤的分化程度、預后相關(guān)。SOX2是維持胚胎干細胞自我更新能力和分化潛能的重要因子。研究發(fā)現(xiàn)SOX2在多種惡性腫瘤中的異常表達可能促進腫瘤的發(fā)生和進展。SOX2Ⅰ（humanpepsinogensⅠ，PGⅠ）蛋白（A）PGⅡ蛋白（C）在這兩個時期中的表達均無明顯變化，這就使胃癌患者的可作為胃癌早期診斷的良好指標。Tani［1］研究發(fā)現(xiàn)，SOX2基因在胃癌組織中的表達下調(diào)對基因CAPGⅠ／PGⅡPGⅠ／PGⅡ比值的減小與SOX2基因表達的下調(diào)有關(guān)。SOX2SOX2下調(diào)。（1）SOX2SOX2（2）mir-126RNA（miRNA），SOX2mRNA3′端SOX2（PLAC1）表達發(fā)生改變，從而導致胃癌的發(fā)生。Li［3］SOX2SOX2SOX2SOX2在人類胃上皮細胞分化和胃癌形成中發(fā)揮作用。SOX2［4］SOX2mRNA其他肝癌細胞系及正常肝細胞系中均不表達；SOX2mRNA在肝癌組織表達率明顯SOX2mRNASOX2mRNATNMⅠ期的肝癌患者中，SOX2mRNATNMⅡ～Ⅲ期的患者中無此相關(guān)性。由此推斷，SOX2SOX2TNMⅠ期肝癌患者術(shù)后的預后預測指標。國內(nèi)學者把復發(fā)性肝細胞癌來源的細胞進行培養(yǎng)得到Hep-12細胞，發(fā)現(xiàn)其可表達SOX2［5－6］。100個這種細胞就足以引發(fā)腫瘤生長，且所有的單克隆Hep-12在免疫缺陷的小鼠中都是致癌的。除此之外，Hep-12細胞與肝癌對化療藥物的敏感性和抵抗性有關(guān)，它們多數(shù)對紫杉醇是敏感的，但對阿霉素、順鉑、羥喜樹堿卻是抵抗的［7］?？梢奡OX2的表達與否與肝癌復發(fā)及其對化療藥物的敏感性之間存在一定的聯(lián)系。SOX2SOX2的表達。在肺的發(fā)育和支氣管的形成過程中，SOX2［7］SOX2SOX212～34表達SOX2的小鼠有肺癌生長，這些腫瘤組織表達鱗癌的標志物-Trp63（p63），該作者還發(fā)現(xiàn)，SOX2在人類肺鱗癌和一小部分腺癌中有過度表達。SOX2Sholl［8］SOX2（34肺癌、小細胞肺癌）中的表達，并與傳統(tǒng)指標進行對比。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，91%的鱗癌21SOX29412%的腺癌中有SOX2和p63的共同表達，但彌漫性表達SOX2的腺癌者p63卻都是陰性的。在非小細胞肺癌中，SOX2＋／p6323%的低分化和72%的高分化神經(jīng)內(nèi)分泌瘤中有SOX2的強表達。表明在大部分鱗癌中，SOX2p63基因復制是很多原癌基因活化的機制，3q26.3是肺鱗癌的基因復制位點，而SOX2正包含于此。SOX2在由正常支氣管上皮發(fā)展至不典型增生以致原位癌、浸潤性鱗癌的過程中均發(fā)揮著重要的作用。另外，20%的肺鱗癌細胞中有SOX2DNA的擴增現(xiàn)象，而肺腺癌中卻沒有一例。因此或許可以認為，SOX2就是肺鱗癌的致癌基因，同時也是導致肺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的驅(qū)動基因。這也可為肺鱗癌和腺癌的鑒別提供新的診斷指標。SOX2SOX2其向惡性轉(zhuǎn)化的一個標志。3qSOX2Lengerke［9］9528%44SOX2SOX2者，SOX2型中，SOX2SOX2SOX2SOX2SOX2［10］，并且其表達量與腫瘤的體積成正比。體外實驗中，通過基因敲除技術(shù)使SOX2失活并不能影響培養(yǎng)的黑SOX2SOX2但其是否可促進黑色素瘤細胞的增殖還有待于進一步的驗證。SOX2SOX2［11］SOX2［12］β－轉(zhuǎn)化生長因子的信號傳導通路可使成膠質(zhì)SOX2SOX2應因子將成為惡性膠質(zhì)瘤治療的理想新靶點。SOX2與睪丸生殖細胞腫瘤通常根據(jù)細胞形態(tài)將睪丸生殖細胞腫瘤分為精原細胞瘤和非精原細胞性生殖細胞腫瘤（包括胚胎癌、卵黃囊瘤、畸胎瘤、絨毛膜癌）SOX2［13］。已有研究表明，SOX2Nonaka［14］通過檢SOX2SOX2SOX2殖細胞腫瘤之間的鑒別提供新的診斷方法。近來，Sonne等［15］首次證明SOX2mRNA在人睪丸生殖細胞腫瘤原位癌中的表達，并且認為轉(zhuǎn)錄后的SUMO修飾很有可能是限制SOX2活化的機制。SOX2下咽癌、食管癌、胰腺癌、前列腺癌的關(guān)系。值得注意的是，不同實驗者所得出的SOX2DNA、mRNA進行調(diào)控。深入評估SOX2在這3個水平的表達是必須的，也是很重要的。2展望iPSiPSSOX2SOX215016SOX2SOX2／腫瘤干細胞的靶生長，如靶向藥物使DNA甲基化和組蛋白修飾從而影響基因的表達［17－19］，破壞腫瘤干細胞的致癌性。這一設(shè)想已經(jīng)在做臨床前的甚至臨床試驗。另外，用不同的方法誘導分化腫瘤干細胞，使其失去干細胞的特性，也是一種有潛力的治療策略。由于許多癌癥患者的早期癥狀不明顯，往往到中晚期才得到確診，這樣就使患者錯過了最佳治療時期，導致預后不良。識別腫瘤早期發(fā)病機制中的關(guān)鍵驅(qū)動因素將有助于尋找可以預測腫瘤發(fā)生的分子生物學標志物，為新型分子靶向預防和治療策略提供依據(jù)?，F(xiàn)在人們對腫瘤的研究越來越集中在其早期發(fā)生發(fā)展的機制上，隨著對SOX2等多種基因與不同腫瘤的關(guān)系研究的不斷深入，越來越多的研究成果將會為癌癥的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療提供強有力的理論基礎(chǔ)。參考文獻：［1］TaniY，AkiyamaY，F(xiàn)ukamachiH，etal.TranscriptionfactorSOX2up-regulatesstomach-specificpepsinogenAgeneexpression［J］.JCancerResClinOncol，2007，133（4）：263-269.［2］OtsuboT，AkiyamaY，YanagiharaK，etal.SOX2isfrequentlydownregulatedingastriccancersandinhibitscellgrowththroughcell-cyclearrestandapoptosis［J］.BrJCancer，2008，98（4）：824-831.［3］LiXL，EishiY，BaiYQ，etal.ExpressionoftheSRY-relatedHMGboxproteinSOX2inhumangastriccarcinoma［J］.IntJOncol，2004，24（2）：257-263.［4］黃品助，元云飛.胚胎干細胞相關(guān)基因OCT4和SOX2評價肝細胞癌術(shù)后預后的意義［C］／／中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會.第十二屆全國肝癌學術(shù)會議論文匯編.北京，2009：60-61.［5］XuX，XingB，HuM，etal.Recurrenthepatocellularcarcinomacellswithstemcell-likeproperties：possibletargetsforimmunotherapy［J］.Cytotherapy，2010，12（2）：190-200.［6］XuXL，XingBC，HanHB，etal.Thepropertiesoftumorinitiatingcellsfromahepatocellularcarcinomapatient′sprimaryandrecurrenttumor［J］.Carcinogenesis，2010，31（2）：167-174.［7］LuY，F(xiàn)uttnerC，RockJR，etal.EvidencethatSOX2overexpressionisoncogenicinthelung［J］.PLoSOne，2010，5（6）：e11022.［8］ShollLM，LongKB，HornickJL.Sox2expressioninpulmonarynon-smallcellandneuroendocrinecarcinomas［J］.ApplImmunohistochemMolMorphol，2010，18（1）：55-61.［9］LengerkeC，F(xiàn)ehmT，KurthR，etal.ExpressionoftheembryonicstemcellmarkerSOX2inearly-stagebreastcarcinoma［J］.BMCCancer，2011，11（11）：42-48.［10］HaeberleH，F(xiàn)ujiwaraM，ChuangJ，etal.MolecularprofilingrevealssynapticreleasemachineryinMerkelcells［J］.ProcNatlAcadSciUSA，2004，101（40）：14503-14508.［11］GangemiRM，GrifferoF，MarubbiD，etal.SOX2silencinginglioblastomatumor-initiatingcellscausesstopofproliferationandlossoftumorigenicity［J］.StemCells，2009，27（1）：40-48.［12］IkushimaH，TodoT，InoY，etal.AutocrineTGF-betasignalingmaintainstumorigenicityofglioma-initiatingcellsthroughSry-relatedHMG-boxfactors［J］.CellStemCell，2009，5（5）：504-514.［13］GopalanA，DhallD，OlgacS，etal.Testicularmixedgermcelltumors：amorphologicalandimmunohistochemicalstudyusingstemcellmarkers，OCT3／4，SOX2andGDF3，withemphasisonmorphologicallydifficult-to-classifyae］.ModPathol，200922（8）1066-1074.［14］NonakaD.DifferentialexpressionofSOX2andSOX17intesticulargermcelltumors［］.AmJClinPatho20091315）：731-736.［15］SonneSB，Perre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