環(huán)孢素微乳課件

hust周晨希張素馨Neoral

環(huán)孢素

Novartis

1藥物簡介2藥效學

Neoral環(huán)孢素3藥代動力學6SMDDS的其它臨床應用5制備方法4新山地明的優(yōu)勢2藥理作用注意事項適應癥及用法用量藥物相互作用特殊人群用藥化學名稱分子式分子量性狀規(guī)格藥物簡介introduction藥物簡介introduction性狀規(guī)格本品為軟膠囊，內容物為黃色至淡黃棕色的澄清液體。10mg;25mg;50mg;100mg【化學名稱】環(huán)(E)-(2S，3R，4R)-3-羥基-4-甲基-2-(甲基氨基-6-辛烯基-L-α-氨基丁酰-N-甲基甘氨酰-N-甲基-L-白氨酰-L-纈氨酰-N-甲基-L-白氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-白氨酰-N-甲基-L-纈氨?！痉肿邮健緾62H111N11O12【分子量】1202.625藥物簡介introduction6藥理作用Pharmacologicalaction抑制細胞介導的反應發(fā)生，包括同種異體免疫、遲發(fā)性皮膚過敏、實驗性過敏性腦脊髓炎、移植物抗宿主疾病以及T細胞依賴性抗體的產(chǎn)生可阻斷細胞周期G0或G1期的休止淋巴細胞，并抑制抗原激活的T淋巴細胞產(chǎn)生的包括白細胞介素2在內的淋巴因子的生成和釋放。特異而可逆地作用于淋巴細胞，與細胞抑制劑不同，不引起骨髓抑制，不影響造血及巨噬細胞的吞噬功能。并且與其它細胞抑制劑比較應用環(huán)孢素的患者其感染發(fā)生率較低。作用抑制機理優(yōu)點類風濕性關節(jié)炎器官移植骨髓移植內源性葡萄膜炎腎病綜合征適應癥銀屑病Indicationandusage藥效學

pharmacodynamics藥物包裹在軟膠囊中的油滴中口服后遇體液在胃腸蠕動下(通常37℃)，載體吸收胃腸道內水分,使含藥油相迅速微乳化，自發(fā)分散成O/W型微乳微乳的存在大大增加了藥物與胃腸道的接觸面積,可通過轉運蛋白、被動擴散、細胞旁路等方式增加藥物吸收。一般認為處方中的脂質會促進乳糜微粒在腸細胞內的形成,進而促進脂溶性藥物經(jīng)淋巴循環(huán)吸收12SMEDDS優(yōu)點(1)在胃腸道條件下自發(fā)形成微乳，促進藥物吸收。(2)對難溶性或脂溶性藥物具有較高的增溶能力;(3)能夠過濾除菌,可作為靜脈給藥制劑.(4)較高的物理穩(wěn)定性;(5)填充到硬膠囊或軟膠囊中,制備工藝簡單,容易大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)14SMEDDS質量評價1、偽三元相圖確定能形成微乳的區(qū)域,可用目測判斷微乳的形成并用甲基藍染色法判斷微乳的類型。2、自微乳效率指自微乳濃縮液自發(fā)形成穩(wěn)定微乳或分散相粒徑均一的乳滴的能力,可通過自微乳速率和粒徑來評價自微乳效率。

自微乳速度可通過散射光強度變化引起的濁度變化、目測濁度變化對自微乳平衡時間分級或特定波長吸收值變化評價。3、粒徑、濁度、Zeta電位也是體系穩(wěn)定性的指標。粒徑越小,油水界面積越大,穩(wěn)定性越好。粒子極性與乳化劑HLB值有關,可用藥物的油/水分配系數(shù)衡量。15SMEDDS影響因素包括處方因素和生理因素

粒徑、荷電性、粘度、自微乳效率和胃腸狀況,

特別是胃腸內酯解作用,都影響藥物吸收。

胃腸狀況受食物及個體影響很大

粒子極性、稀釋或溫度引起的相轉化也影響藥物釋放。助表面活性劑量大時,稀釋易引起相轉化導致藥物析出,稀釋后粒徑及Zeta電位也會改變。

Pharmacokinetics

藥代動力學治療濃度范圍內。而且新山地明吸收更迅速，平均達峰時間提早1小時，平均峰濃度提高59%，平均生物利用度提高29%。新山地明與劑量的線性關系較好，受進食和晝夜節(jié)律的影響較山地明小，其谷濃度與AUC的相關性極好。以1:1由山地明（非乳化型環(huán)孢素）轉換為新山地明（乳化型環(huán)孢素軟膠囊）后，患者前后的環(huán)孢素全血谷濃度相似，仍維持在希望的吸收大部分環(huán)孢素分布于血液外，血漿含33-47%，淋巴細胞含4-9%，粒細胞含5-12%，紅細胞含41-58%。在血漿中，約90%的藥物與血漿蛋白結合，其中大部分為脂蛋白。

環(huán)孢素廣泛地轉化為約15種代謝產(chǎn)物，但無單一的主要代謝途徑。因測試對象不同而有很大的差異，可由6.3小時(健康志愿者)至20.4小時(嚴重肝病患者)其終末半衰期可CsA的排泄僅占消除的極小部分,尿排出量<1%,96五尿中僅排出給藥量的6%。CsA主要消除途徑是膽道系統(tǒng),膽汁中的濃度遠高于周圍血。口服劑量的6%經(jīng)尿液排出，僅0.1%以原型經(jīng)尿液排出分布代謝排泄16新山地明優(yōu)點advantages

改進了藥物在胃腸道的吸收彌散，不受食物如脂肪、膽汁及酸性物質的影響。與山地明相比，其血藥達峰時間短，峰濃度較高，濃度時間曲線下面積增加。AUC大大提高，故用藥量相對減少。吸收后的血藥濃度相對穩(wěn)定，個體差異較小，并具有較好的預見性，可減少血藥濃度檢測的及調整劑量的次數(shù)，方便臨床使用將環(huán)孢素A只在上消化道吸收改進為全胃腸道均能吸收，使用后吸收增加，所以很快達到穩(wěn)定的血藥濃度，且血藥濃度相對較高，從而相應地降低了檢驗、住院和藥物等的費用18制備工藝CapsuleContent熱力學穩(wěn)定體系按照合適的配方

油相、乳化劑、助乳化劑將各組分充分混勻便可自發(fā)形成均勻的、透明的穩(wěn)定的液體。關鍵：組成和適當?shù)臏囟?0自微乳處方選擇乳化劑

為親水親油平衡(HLB)值一般11-15的非離子型表面活性劑.Eg.吐溫、聚乙二醇甘油酯類、磺化琥珀酸二辛酯鈉、聚氧乙烯蓖麻油衍生物等。表面活性劑HLB值高,微乳存在區(qū)域大,藥物溶出較快而HLB值過高或濃度過高,藥物可能被包裹在形成的膠囊中,釋藥減慢。21自微乳處方選擇助乳化劑

SMEDDS大多需助乳化劑調節(jié)HLB值,和乳化劑形成復合界面膜,降低界面張力及電荷斥力,增加界面柔順性,促進微乳形成并增加穩(wěn)定性。Eg.中、短鏈醇如乙醇、丙二醇、二苷醇單乙醚

碳鏈較短的被吸附于乳化劑極性端；碳鏈較長的嵌入乳化劑碳鏈中間。

23制備工藝CapsuleContent油相：甘油酯化玉米油乳化劑：聚乙二醇甘油酯十二羥基硬脂酸聚氧乙烯氫化蓖麻油助乳化劑：乙醇丙二醇將各組分以適當比例混合封入膠囊。關鍵：組成和適當?shù)臏囟?4制備工藝CapsuleContentCOMPONENT(1)丙二醇COMPONENT(2)甘油酯化玉米油COMPONENT(3)聚氧乙烯氫化蓖麻油26制備工藝CapsuleShell處方改進：

膠囊內容物與膠囊外殼都含丙二醇，減少內容物中的丙二醇向膠囊外殼的轉移27制備工藝CapsuleShell軟膠囊的制備中存在的問題

在大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)中，丙二醇或山梨醇與明膠混合后粘度大，在冷卻筒中難以轉移到生產(chǎn)封裝的鑄模桶中。28制備工藝CapsuleShell工藝改進：提高冷卻效率降低粘度30制備工藝CapsuleShell工藝改進：提高冷卻效率降低粘度

明膠在接觸冷卻筒時的溫度大約為65攝氏度，利用這個裝置可以比空氣冷卻有更好的效果。冷卻性能從冷卻到20-22攝氏度提升至15-20攝氏度。這個裝置使得明膠粘度不那么大，溫度降低到20攝氏度一下，容易從冷卻筒中移出。31SMEDDS待解決問題1、非離子表面活性劑毒性低,口服安全性好,但長期使用對胃腸道黏膜的刺激可能會引起黏膜滲透性的改變和對全身的慢性毒性,2、用作助乳化劑的醇也有一定的刺激性和藥理活性。3、處方中組分對結構、粒徑、表面荷電、體內行為等的影響仍不很清楚。4、長期放置,填充內容物的膠囊中水分向內容物的遷移可能導致囊殼脆裂,乳化劑與囊殼也可能反應。32SMEDDS其它臨床應用固體自微乳釋藥體系本系統(tǒng)是將與固體制劑相結合,由藥物、油相、非離子表面活性劑、助表面活性劑與適宜的固體材料（纖維素、多孔疏松的聚苯乙烯小球、殼聚糖）混合制成的固體制劑。常用的固化技術有噴霧干燥法、熱熔擠出法、擠壓滾圓法和固體載體吸收法等?？芍瞥傻膭┬陀衅瑒?、微丸、微球、固體分散體、納米粒、栓劑和植入劑等。本系統(tǒng)用于口服可減少胃腸道刺激性,減輕胃腸道不良反應,通過添加各種緩控釋固體輔料或采用包衣技術可制備緩控釋制劑,且給藥途徑不局限于口服,還可外用。33SMEDDS其它臨床應用過飽和自微乳體系本系統(tǒng)是在中添加促過飽和物質,使自微乳中析出的藥物在局部區(qū)域達到過飽和狀態(tài),減少表面活性劑的用量,提高臨床用藥的安全性,減輕不良反應。釋藥系統(tǒng)進入體內后,先經(jīng)乳化,藥物部分形成微乳,部分游離,體系中促過飽和物質如輕丙甲纖維素使分子態(tài)藥物或微乳在胃腸道內局部區(qū)域中達到過飽和狀態(tài),抑制藥物晶體析出,這樣可使體系中同時存在大量微乳和增溶的藥物分子,進而顯著增加藥物的生物利用度。常用的促過飽和物質有、聚乙烯毗咯烷酮等水溶性高分子物質。

34SMEDDS其它臨床應用正電荷自微乳釋藥系統(tǒng)

小腸細胞表面帶負電,而油和非離子表面活性劑組成的自乳化系統(tǒng),由于其中游離的脂肪酸使乳滴一般也帶負電,因此不利于吸收。正電荷自微乳釋藥系統(tǒng)即在處方中加入陽離子物質如硬脂酞胺、油胺、澳化十六烷基三甲按和殼聚糖