藥檢所講義2015年11月22日

1990年~1998年本科（5年★1998年~至 十分了解行業(yè)現狀 ★2003年8月~2004年2月承蒙單 ★如口服固體制劑仿制藥研發(fā)要求連續(xù)三批、每批10萬片★在有針對性的溶出度試驗條件下，批批樣品多條溶出曲線均與原研品一致（有關物質的“錦上添花”）★今后市 只抽“多條溶出曲線掌握了藥物各劑型關鍵評價指標與檢測即藥品質量不僅可以生產出來，也可以/能否“一針見血、切中要害”，這也是我們藥檢工作中應不懈追求的！從而指導我們如何更科學有效地開展工（口服固體制劑關鍵性評價指標——多條溶出曲線列舉各劑型關鍵性評價片劑/硬膠囊多條溶出曲線/釋放曲線、崩解注射用粉末表面層次指標：有關物質、溶液顏色、溶液澄清、水分、pH值、無菌、熱原/內毒素和不溶復溶/溶解時 該國彼時情況與我國現今極為相似，采進行了與原研品一致性的再評價工作”。（該國注射劑仿制藥很少，無必要進行）A/B

療效療效兩者為什么會有差異

頭 FDA1997年頒布的《口服速釋制劑體主成分從藥片中釋放出來（決定性★療效才是硬道★生物利用度與體外溶出度試驗 ！ 待雜質、看待安全性療優(yōu)關關鍵：工業(yè)制劑學的成敗決定一切仿制藥研發(fā)的必 →“殊途同歸生物利體外多條溶出原研制劑處方/輔料/制劑工原研制劑

相相不仿制制劑企業(yè)界仿制制劑

生物利體外多條溶出處方/輔料/制劑工 ★是該品種的 圖譜”是原研制劑的“一根筋”！將其提煉！溶出度試驗占據口服固體制劑90%含金這里所指的溶出度/釋放度是指：在多pH值☆該測定已成為“剖析”和“要；成為固體制劑內在品質呈現于外在的一種“表象”、“”與“載體”。1.蠕動強 2.pH不同制劑的溶出度試驗曲線不同患者體內生物利用度的關系——引申至轉速比A藥廠產 B藥廠產溶 度

槳板法、100

槳板法、75

槳板法、50 利 度

0 Time%%50

0

AAB Time

不相

ConcentrationConcentration

Capsule Time%%0 Time

ABAB胃酸胃酸缺乏者的比例 1989-1995-0 （學者2001的統(tǒng)計數據 （學者2001的統(tǒng)計數據內消化道 消化道 胃 1.2-表面張力 35-胃液體積 5-十二指 3.1-收縮壓 <3-小 5.2-膽汁酸 0-液體流速 0-溶出度 預測體內血藥濃度 實測體內血藥濃度pH

0

420 6

6543210 TimeTime6pH700

Time

420 Time

43210 Time.A藥廠產

.B藥廠產體內一致、即BE 所以說：(1)現今的BE試驗根本不是“金?除非該實驗采” 段、 手都要抓、兩手都要硬”的技術要求——針對 ?“實踐是檢驗真理的唯一標準”、溶出度試 在3.0~6.8介質溶出曲線一致否

否體體內研★2014年2月， 國家藥審中 ?體內不一致、即BE結論：提升口服固體仿制制劑——現階段唯有采用體外多條溶出曲只有通過體外溶出度試驗充分、多層次、角度，多方面的比對研究，才能使仿制藥企業(yè)深入研究制劑工藝與處方，從而使得仿制制劑內在品質無限趨近原研制劑。該法簡便易行、科學合理、便于重現、難以 ！了——不僅勞民傷財、且毫無意義！讓歷史來做出回答吧?。┖唵沃v 仿制那么，原研制劑什么樣的溶出曲線才有區(qū)分力、(2)有體內外相關性如去驗證，對于仿制藥企業(yè)可能會勞民財。為此，根據最具制劑難度的五大類藥物本人給出直截了當的曲線形態(tài)，這些溶出曲線都是針對大量已上市的此類原研制劑和本人在 學習體會的經驗總結所得。這些曲線已基本包括以上2點(1(1pH值依賴性藥物制劑0時間pHpHpHpH?pH1.0介質釋放太快、pH6.8介質釋放太快、pH3.0介質、45-60min達到85%以上，釋放速度適中pH4.5介質、90-120min達到85%以上，釋放速度適中難溶性藥物制劑如沒有一條曲線能在0in5，則可適當放寬試驗條件（以原研制劑樣品批內/速 表面活性劑）、且無突釋和拐點這樣的曲線通常被認為是最具體內外相關性，也是最理想的曲線。研不同、則無需強求體外溶出行為一致。此時的驗或 E實驗來驗證仿制制劑處方與工藝的合理性，資將很大！歐美與我國允許“殊途同歸 (3緩控釋制劑：前提/pH1.2(槳板法/50rpm)、測試

pH5.0(槳板法/50rpm)、測試例（共9(3緩控釋制劑：前提/pH7.5(槳板法/50rpm)、測試

水(槳板法/50rpm)、測試例(3緩控釋制劑：前提/pH7.51.0%吐溫-(槳板法/50rpm)、測試

pH7.5(槳板法/100rpm)、測試例(3緩控釋制劑：前提/pH7.5(槳板法/200rpm)、測試例(3緩控釋制劑：前提/pH7.5(籃法/100rpm)、測試 pH7.5(籃法/200rpm)、測試例體外溶出曲線比對的附加要求(Ⅱ)、彌補BE試驗不☆為防止劑量傾瀉（dose- ）現象發(fā)<>在最具區(qū)分力的溶出介質中，還要增加100或200<>在最具區(qū)分力的溶出介質中，增加5%、20% 添加不 時的溶出曲添加不 (4(4應同緩控釋制劑：在各轉速下/各介質均應進行比較（和“添加消化酶試驗”）劑溶出行為一致，藥有效性和安全性。溶出度工作量確實較大，但值得且應該(5 （5） 請注意：延遲釋放 請注意：延遲釋放目前國產仿制藥的質量★為什么不同廠家生產的同一制劑、甚至同一廠家生產不同批號 服用后都會有不同療效 個要素精準控制，充分QbD理念，確完完美制劑的完美表達0.1mol/L鹽酸1000ml、60min、70中國藥典（2015年版）：槳板法、150)國家藥品評價性抽驗工作（2008年起按目前質量標準檢驗幾乎皆合格，而臨床目的力爭通過“探索性研究”，找到我國已上 摘錄如下：因此，仿制藥與原研藥相比，質量存本人的專業(yè)解讀難溶性藥物制劑緩控釋制劑pH值依賴型制劑原研品3個批— 完美制劑的完美表達 ★投入巨資后藥品品質依舊差強人意。其中緣由何在？請允許本人作個比喻：“做藥好比做饅頭”、“GMP比廚房和制作饅頭的工藝”。我國的現狀是：“用五星級”。★(4系統(tǒng)學習了《ICHQ回國后所做的主要工作二、2009年伊始，在國內知名藥學——丁香園止5擔任國家食品藥品監(jiān)督管理局市場監(jiān)督 顧問，“ 評價性抽驗工作中全面引入了體外多條溶出曲線這一檢測 ，收到顯著效。四、2010年，為國家藥品審評中心翻譯了橙皮書——近700個品種的溶出曲線數據庫》。 工作中一定要注重思考，帶著問題去學習、有的 守舊。 “2015界兩會代表委員座談會“上，國家副局長吳湞蒞臨座談會現場。吳發(fā)言內當前藥品的問題最 問題是什么？是一個好的問題，絕對不是行業(yè)關心的快而會關心藥品質量好。整個社會的藥品水平大踏步提高，但是與發(fā)達國家比我們有差距還有何時獲批，制劑一致呢？（其實這不是企業(yè)責任、是/另一方面解決中國的健康問題，降低醫(yī)么我們離創(chuàng)新就是一步之遙?！军c評】 此 對創(chuàng)新藥只字未提 別小看仿制藥。一個藥做的好不好誰大家要社會公認，而且要國際公認。?！军c評】■在國內銷售好的藥，品質不一定好（吳也知曉了，呵呵~~）；■吳的實事求是精神、贊一個！中國的優(yōu)勢在哪里？我們藥品是有優(yōu)勢的勵大家走出去?！军c評】■想脫穎而出的企業(yè)，目前的辦法唯有走出去、曲線！■國家應對這些品 【點評】：■目前只能“崇 ”■有本事市場，即便再苦、再累、再煩！■總之：提升仿★無獨有偶 、辦工作的指導意見”。其中有這樣兩條：■優(yōu)先考慮在歐盟、、等發(fā)達國家（地區(qū)）上市銷售情況優(yōu)先采購達到國際水平的仿制藥■對創(chuàng)新藥只字未提（呵呵~）★總之：勸慰那 雄厚 上市的 國”——拿到國家發(fā)改委的差別定價，保仿制藥研發(fā)中雜質研究思路法國人樂了，因為到法國旅游，基本不看名勝古跡，一味★英國人樂了，因中國藥品研發(fā)爭前恐后去該國藥典會★人也樂了，因為中國藥品研發(fā)為研究雜質，花費幾十萬、甚至數百萬去一臺造分析儀器，讓★而國人仍在苦悶中：為什么拿出愚公移山的精神與雜質 2012年本人看 我生病了，帶到醫(yī)院以便打點滴。打點滴？在挪威，只有快要死去的才打點滴；而，得個感冒都要打點滴，還不止1瓶液體，而是5瓶以上。MyGod!部 （詳見所附資料……1、過度醫(yī)療探因：患者熱衷輸液醫(yī)院搞創(chuàng) 17:29央視）（來自21世紀經濟2013-09- 報） 導致藥物不良反應發(fā)生的因素摘自ICH通用技術文件M4E(R1)：療效（模塊2-和臨床概述；模塊5-臨 ★劑 ★給藥方★療程 ★總劑 ★其他基礎特征，如腎功能狀★人口統(tǒng)計學特征，例如 ，種族★伴隨用 ★藥物濃度（如提供了數據 質差異相關，與雜質無關 ★開展合理用藥宣傳教育不但不能治病，還會影響身體健康。輕則可能增加痛苦、提高醫(yī)療費用，重則可能使致殘甚至?！锿瑫r 了《用藥十大原則》，其中第二條為：用口服不肌注，能肌注不輸液的原則。 本人臆斷產生以上現象的原因未能從制藥 全局和高度理解專業(yè)問題：藥化→藥分→工業(yè)藥劑→藥分→生物藥劑→藥理/藥物代謝→對廣大患者的臨床有效性（這才是重點、也是終點）。僅片面強調其中某一環(huán)節(jié)的技術要素，如此就會造成以偏概全的專業(yè)思維最終“用 打蚊子”，并將“技術做成了藝術”！ ★具體試驗時，已陷“刻舟求劍、緣木求魚”的學 想為行業(yè)發(fā) 、想為眾人工作撥云見日 令人欣慰的是 無獨有偶：歷經2年多籌備、萬眾期待 心(CDER)屬下的藥品質量(OPQ)于2014年10月正式成立，該部門、華裔科學家余煊強博士也撰文：新部門成立后的主要點就是“方向上改變，和連在一起。今后，質量高不高，不是看標準高不高，而是看對的效果”發(fā)達國家向非發(fā)達國家“發(fā)射的三枚煙一枚是有關物質：為引入歧為這是最為的評價法：不會評價，就不知做出潛在雜質/毒性雜質：我們研究時一定要把握本行業(yè)的“四高性”（高科技、高端制造業(yè)）決定了：★全世界都公開的就一定不是高科技，看不著的才高科技★所以，很多品種的各國藥典、進口質量標準等收載的檢測法要么是“煙霧彈（有關物質）”、要么是（）”（述，并列舉品種案例）★因此，我們決不能囿于其中便沾沾自喜、夜郎自析與解讀其關鍵指標，如此才能科學合理地指導自我仿制藥的研發(fā)與品質評價?；蚋邼舛缺砻婊钚詣┗蚋呷芙庑越橘|分力的溶出度試驗條件國外公開的質量標準檢測原研制劑樣IC驗的指導原則，而雜質研究卻有多個指導原則，因為他們早已不再生產原料藥，達國家套上了技術枷鎖！ ★ FDA的CDER部門屬下的仿制藥審評（OGD）于ModelQualityOverallforanextendedreleasecapsule(PDF-foranimmediatereleasetablet(PDF- 煙霧彈：進口質量標準擬定雜質情★鹽酸 煙霧彈：進口質量標準擬定雜質情吡美莫司乳膏進口質量標準中擬定了8個，含雜質0.125mg（總雜限度2.5%）； 快解決藥品雜質：切勿陷入越小越好的誤區(qū)只要在質量標準規(guī)定的限度下，雜質對如：各國藥典均規(guī)定某一雜質限度含量也是如此：只要合格，即可；無多雜質：切勿陷入越小越好的誤區(qū)只要在ICH指導原則規(guī)定的鑒定限或質量標準中制訂有關物質檢查項的原★闡述原料藥質量標準中必須擬定有關物質的原★闡述制劑質量標準中可不擬定有關物質的當原料0天制至效期，兩個環(huán)節(jié)有關物質▲但注射劑必須擬定。（因前幾年的“藥害事件”）采用逆向工程法仿制藥的開發(fā)）→2、仿制原料藥雜質譜3、仿制制劑雜質譜切記與原研原料藥雜質譜無關譜條件的建六類仿制藥研發(fā)——解讀既有質量標查詢所有制劑與原料藥質量標準。（著重看制劑量標準，原料藥質量標準僅是參考不要想獲得雜質對照品、且無需獲得。 .1%以下，此乃“自斷后路”!用既有質量標準中羅列的所有已知雜質來驗證既有質量標準色譜條件的系統(tǒng)適用性（毫無必要！可采用以下方法）★直接沿用既有質量標準色譜條件，因耐受性已良好★僅采用質量標準中與主成分最難分離的那1~2驗證分離度，雜質峰間無需強求。因為（以上三法酌情選用其一★色譜條件微調辦法盡可能使用25cm長色譜柱適當減少有機相比例主成分出峰時間至少15min以后（流速梯度洗脫可適當延長時間或增大比例目標雜質的分離。（間體、精制前的粗品、或是針對性雜質的分離效能）研發(fā)時勿苛求完美請不要對潛在雜質疑神疑鬼、患得患失。從規(guī)?；蚍治觥芯繚撛陔s質”，就會陷入永無止境的境地中。上在制劑鑒定限以下，不會給臨床帶來任何安全性問題倘若較大，通過驗證。再著手亦不對于于主成分峰的雜質，一般可通過二極管陣列辦法予以探明；對于含量不斷增加的雜質，自會在穩(wěn)定性考核（加 實際工作中，出現以上三種情形的概率均是極少的因我國合成高手實在太多測定原研制劑雜質譜（無需測定原研原料藥第一法：取批原研制劑，進行加速試驗6清雜質分類。（一般三個月便可初現端倪）厘清雜質分類。（知己知彼、百戰(zhàn)不殆?。y定仿制原料藥雜質 通過加速試驗6個月 測定仿制制劑雜質譜通過原料藥制成0天制劑和0清結構式與來源。ICH對制劑中雜質研究的報告限要這是雜質研究的“度-ICH對制劑中雜質研究的鑒定限要解讀：小于該限度值的雜質無需鑒定結構，因含●這是雜質研究的“度-2”主成分每日攝0.1%或2mg/日（取低者100mg~0.2%或2mg/日（取低者10mg~0.2%或2mg/日（取低者1~0.5%或20μg/日（取低者1.0%或5μg/日（取低者ICH對制劑中雜質研究的限度要解讀：超過該限度值的雜質必須對其進行毒理研以確定此種給藥途徑時該雜質對于臨床的限度值。于仿制藥研發(fā)，與原研制劑共有的降解雜質限度借鑒既有質量標準即可。100mg~0.2%或3mg/日（取低者10mg~1~1.0%或50μg/日（取低者1.0%或50μg/日（取低者ICH對原料藥中雜質研究的限度要≤2g/0.101.0mg/（取低者0.151.0mg/（取低者＞2/解讀ICH設定的雜質控制“三限報告限： 會在臨帶來安全性問題；大于該限度的雜質應進行動物測定注意事項對所有樣品的積分限度采用原料藥報告限0.05%小數點后2位即可，切不可多，如0.25%、0.08%行（樣品置于冰箱冷藏）。順便采用DAD檢測器測定一下主成分純原研制劑“雜質譜”測定結AABCD雜質A不斷增加：0.150.50%（限度雜質B不斷增加：0.200.68%（限度雜質C不增加：始終保持在0.43雜質D不增加：始終保持在0.06仿制原料藥和仿制制劑“雜質譜”測定雜質A不斷增加：0.12%→0.48%（限度雜質B不斷增加：0.180.66%（限度雜質C不增加：始終保持在0.41%雜質D雜質E不增加：著重講述……雜質F增加：著重講述…… 針對共有的不增加雜質當原研制劑中的該雜質含量大于制劑鑒定限時，仿制制針對仿制品中特有雜質對仿制制劑與仿制原料藥的要★針對共有的不增加雜質（如雜質C限（如0.2%）仿制品中可存在，含量不超出原研制劑即可；且6個月穩(wěn)定性考核結果、含量無變化。限（如0.2%）仿制品中可存在，含量也可超過原研制結論：質量標準中無需單獨控制，籠統(tǒng)要求即可對仿制制劑與仿制原料藥的要★針對原研制劑中特有的未知雜質，含量對仿制制劑與仿制原料藥的要★針對原研制劑中不斷增加的雜質（如雜質A和借鑒既有質量標準限度值（因為共有降解雜質） 便超出原研制劑量亦可（通過縮短有效期）但現今仿制品效期不允許短于原研品，故該雜質降解速度不能快于原研品，效期也不能短于原研制劑了。對仿制品中報告限以上的特有雜質如何★針對原研制劑中不存在、仿制品中特有的成 。來構式，最低要求：含量不得過制劑鑒定限（籠統(tǒng)法測定或制劑質控限（準確法測定），且加速試驗不增加。究、推算限度，證明自身產品雜質量小于該限度的“鉆牛角尖”作法！將此類雜質做到制劑鑒定限以下是評價合成技術水平的考核指標！結論：質量標準中無需單獨控制，籠統(tǒng)要求即可 第1步：僅積分報告限0.05% 第4步：質量標準擬定：限度不過原料藥質控限0.15%近來“極為時髦” 毒性雜質研究歐盟：高于鑒定限雜質才要研究以排 毒性風險：高于界定限雜質才要研究以排 毒性風險：口服的、沒那么多疑神疑鬼的雜質中國：高于報告限雜質就要排 毒性風險 質量標準擬定法：雜質定量★雖雜質對照品法最為準確，但對照品的獲得與驗證令人！（自行酌情定奪……）樂于采用“相對保留時校正因子雜質對照品僅用于研究時驗證校正因子（如何驗證和系統(tǒng)適用性試驗用（講述如何配制該溶液。如通過文獻可獲得校正因子，可無需雜質對照品（不要認為此種方式會被耐受性與固定色譜柱型號無關雜質校正因子的測定（主要針對降解雜質如文 值已翔實確鑿，則可直接采用 質結構式，隨后從國外藥典會或 （必須有純度值），測得該雜質?；蛲ㄟ^自我合 →結構式確認→獲得純度→測得校正因子（單點法即可）質量標準擬定(3)采用最難分離的雜質642064206420

VWD1A,Wavelength=280nm VWD1A,Wavelength=280nm VWD1A,Wavelength=280nm

質量標準中雜質擬定法分類擬★質量標準中如何制訂雜質與限度 A不得過0.7%（根據既有質量標準）B不得過1.0%（根據既有質量標準）0.5%（和既有質量標準擬定）0.2%（根據ICH對制劑未知雜質鑒1.5（根據既有質量標準）舉例：鹽酸克索片（規(guī)格0.25mg）舉例：復方制劑有關物質研究 三類仿制藥的研發(fā)——查詢文獻，建立色譜條件；同時采用原料藥合成驗證色譜條件的系統(tǒng)適用性1批原研制劑（ 不來、研發(fā)休眠進行原研品6個月的加速試驗和長期試驗解讀原研品，獲得“雜質譜”回到上述思路：其中降解雜質的限度設定是難點★查詢文獻★依 效期的原研制劑雜質量來推★進行加速試驗★迫不得已采用雜質的毒理試驗深度解讀探求藥物內在穩(wěn)定性的四級 （按由弱到強順序其他諸多方面 強破壞試驗的★研究主成分的雜質譜、降解途徑和幫助建立有關★可知曉主成分易受何條件影響，從而來指導處方★雜質產生5~15%最佳強破壞試驗的深度剖★對該理念產生的歷史背景試驗結論：基本上沒有既有色譜條件，實際是破壞方法：沒有統(tǒng)一規(guī)定、自己辦★一定要賦予二極管陣列檢測器檢測主峰