病因研究 第六版課件

StudyValidityandCausalInference研究的真實(shí)性與因果推斷1/112主要內(nèi)容2/112第九章3/112研究結(jié)果的變異性第一節(jié)4/112表9-1變異性的水平和來(lái)源變異性Variability

描述性和分析性數(shù)據(jù)（指標(biāo)）的變動(dòng)或波動(dòng)5/112二、群體水平的變異性（群體內(nèi)每個(gè)個(gè)體間的變異）來(lái)源個(gè)體間遺傳變異環(huán)境變異測(cè)量誤差

特點(diǎn)變異程度常常大于個(gè)體的變異也受到測(cè)量誤差的影響可確定“正常值”范圍7/112三、樣本水平的變異性定義

不同樣本的研究所得結(jié)果的差異性來(lái)源抽樣方式樣本大小測(cè)量誤差分類描述性結(jié)果的樣本變異性分析性結(jié)果的樣本變異性

8/112

圖9-2膳食與藥物預(yù)防心機(jī)梗死的樣本變異性示例分析性結(jié)果的樣本變異性9%6%9%6%11/112第二節(jié)研究的真實(shí)性12/112一內(nèi)部真實(shí)性（internalvalidity）定義研究結(jié)果與實(shí)際研究對(duì)象本身真實(shí)情況的符合程度，回答一個(gè)研究本身是否真實(shí)或有效。改善措施限制研究對(duì)象類型限定研究的環(huán)境條件限定干預(yù)措施的場(chǎng)景14/112二外部真實(shí)性（external

validity）

研究結(jié)果與推論對(duì)象真實(shí)情況的符合程度，又稱普遍性，回答一個(gè)研究能否推廣應(yīng)用到研究對(duì)象以外的人群15/112研究誤差（真實(shí)性的反面）

概念：研究結(jié)果與客觀實(shí)際之間的差別（測(cè)定值與真實(shí)值之差）分類：系統(tǒng)誤差：有固定方向和固定大小，來(lái)自對(duì)象選取、測(cè)量和統(tǒng)計(jì)分析等方法學(xué)缺陷。隨機(jī)誤差：沒(méi)有固定方向和大小，一般呈正態(tài)分布，來(lái)自于隨機(jī)抽樣，測(cè)量環(huán)節(jié)等。17/112舉例：用動(dòng)脈血壓計(jì)測(cè)量某人血壓（實(shí)際值為80mmHg），各次讀數(shù)的均值為100mmHg，系統(tǒng)誤差和隨機(jī)誤差可用以下圖示隨機(jī)誤差80100舒張壓（mmHg）系統(tǒng)誤差發(fā)生頻數(shù)圖3血壓計(jì)法測(cè)量舒張壓值的分布18/11219/112第三節(jié)研究的偏倚20/112

偏倚的定義

在研究或推論過(guò)程中所獲得的結(jié)果系統(tǒng)地偏離其真實(shí)值。即偏倚是在流行病學(xué)調(diào)查研究設(shè)計(jì)或?qū)嵤╇A段，由于某種或某些因素的影響，使得研究或推論的結(jié)果與真實(shí)的情況存在系統(tǒng)誤差。特點(diǎn)具有單方向性可高于真值，也可低于真值分類選擇偏倚、信息偏倚、混雜偏倚

21/112一選擇偏倚

（selectionbias）

由于選擇研究對(duì)象的方法錯(cuò)誤，而導(dǎo)致選入對(duì)象與未選入的對(duì)象間，出現(xiàn)某些系統(tǒng)誤差。常見(jiàn)種類控制方法

22/112

入院率偏倚（admissionratebias）利用醫(yī)院就診或住院病人作為研究對(duì)象時(shí)，由于入院率或就診機(jī)會(huì)不同而導(dǎo)致的偏差（Berkson偏倚）

現(xiàn)患-新發(fā)病例偏倚（prevalence-incidencebias）

又稱奈曼偏倚，凡因現(xiàn)患病例與新病例的構(gòu)成不同，只調(diào)查典型病例或者現(xiàn)患病例的暴露情況，致使調(diào)查結(jié)果出現(xiàn)的系統(tǒng)誤差都屬于本類誤差24/112

易感性偏倚（susceptibilitybias）選擇研究對(duì)象時(shí)，由于各比較組對(duì)所研究疾病的易感性有差異，從而可能夸大或縮小了暴露因素與疾病間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，導(dǎo)致兩者間的虛假聯(lián)系。

無(wú)應(yīng)答偏倚（non-respondentbias）

調(diào)查研究中那些因各種原因不回答或不能回答所提出問(wèn)題的人、不依研究設(shè)計(jì)接受治療者人稱為無(wú)應(yīng)答者，由此而導(dǎo)致的偏倚。25/112使用雌激素陰道出血醫(yī)院檢查早期癌癥研究病例研究對(duì)照偏倚檢出征候偏倚（detectionsignalbias）27/112

時(shí)間效應(yīng)偏倚（timeeffectbias）

許多慢性?。ㄈ鐞盒阅[瘤、冠心?。┳越佑|有效暴露（內(nèi)、外環(huán)境的危險(xiǎn)因素）之日起至出現(xiàn)臨床癥狀止，其間經(jīng)過(guò)一段漫長(zhǎng)的潛隱過(guò)程；在此期間他們實(shí)際上是有暴露史但未出現(xiàn)癥狀，用現(xiàn)有檢測(cè)手段未能發(fā)現(xiàn)有癥狀的病人；但由于無(wú)明顯的癥狀，因此常被錯(cuò)誤地歸入健康對(duì)照組內(nèi)。28/112

排除偏倚（exclusivebias）

研究者在設(shè)計(jì)時(shí)除規(guī)定研究對(duì)象診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)外，還應(yīng)規(guī)定哪些個(gè)體不能選作研究對(duì)象，即規(guī)定排除標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)在實(shí)施期間不得更改，否則有可能出現(xiàn)排除偏倚。

志愿者偏倚（volunteerbias）

志愿參加觀察的研究者同非志愿者在關(guān)心健康、注意飲食衛(wèi)生及營(yíng)養(yǎng)食療、禁煙禁酒、堅(jiān)持鍛煉等方面有差異，因志愿者常被入選為觀察對(duì)象，而非志愿者常被落選，故這樣的觀察或研究結(jié)果肯定有選擇偏倚。29/112乙型肝炎表面抗原陽(yáng)性率調(diào)查30/112選擇偏倚控制方法了解整個(gè)研究中可能出現(xiàn)的選擇偏倚盡可能采用隨機(jī)抽樣嚴(yán)格審視研究對(duì)象納入排除標(biāo)準(zhǔn)取得研究對(duì)象合作，減少無(wú)應(yīng)答、失訪盡量采用多種對(duì)照

31/11232/112二信息偏倚（informationbias）在收集和整理有關(guān)暴露或疾?。ńY(jié)局）資料時(shí)所出現(xiàn)的系統(tǒng)誤差，主要發(fā)生在觀察、收集資料及測(cè)量等實(shí)施階段常見(jiàn)種類兩種結(jié)果控制方法33/112常見(jiàn)種類暴露懷疑偏倚診斷懷疑偏倚測(cè)量偏倚報(bào)告偏倚回憶偏倚誘導(dǎo)偏倚34/112

暴露懷疑偏倚（

exposuresuspicionbias）主要見(jiàn)于病例對(duì)照研究，研究者在收集并確定病例組的暴露比例時(shí)所具有的認(rèn)真、細(xì)致、深入程度同對(duì)照組相比有重大的系統(tǒng)差別（仔細(xì)調(diào)查病例組，漫不經(jīng)心調(diào)查對(duì)照組）35/112診斷懷疑偏倚（diagnosticsuspicionbias）

常發(fā)生在前瞻性研究中，在病例對(duì)照研究中也可發(fā)生，特別是診斷亞臨床病例，判斷藥物的毒副作用時(shí)，由于研究者已經(jīng)知道研究對(duì)象的暴露情況，從而對(duì)暴露和非暴露組采用不可比的態(tài)度，由此而產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差。例:冠心病危險(xiǎn)因素前瞻性研究，猝死病例36/112

測(cè)量偏倚（detectionbias）

實(shí)驗(yàn)過(guò)程中由于實(shí)驗(yàn)的儀器和試劑質(zhì)量及操作人員的操作誤差造成的偏倚稱為測(cè)量偏倚。

報(bào)告偏倚（reportingbias）

研究對(duì)象的有意做假所造成，即有意的夸大或縮小某些信息而導(dǎo)致的偏倚，亦被稱作說(shuō)謊偏倚37/112

回憶偏倚（recallingbias）

調(diào)查對(duì)象在回憶以往發(fā)生的事件或經(jīng)歷時(shí)，由于記憶失真或不完整在準(zhǔn)確性和完整性上的差異所致的系統(tǒng)誤差。38/112

誘導(dǎo)偏倚（inducementbias）

調(diào)查者的詢問(wèn)技術(shù)不正確，或?yàn)楂@得陽(yáng)性結(jié)論誘使被調(diào)查者做一傾向性回答，往往表現(xiàn)為對(duì)病例組做誘導(dǎo)，而對(duì)對(duì)照組不做誘導(dǎo)或負(fù)誘導(dǎo)，由此只能作出虛假的結(jié)論。39/112

信息偏倚導(dǎo)致的兩種結(jié)果無(wú)差異性錯(cuò)誤分類暴露或結(jié)局的錯(cuò)誤分類同研究分組無(wú)關(guān)，各比較組間不存在差異；在多數(shù)情況下模糊了研究組的差異，使OR偏低。差異性錯(cuò)誤分類暴露或結(jié)局的錯(cuò)誤分類同研究分組有關(guān)，各比較組間存在差異；造成高估或低估效應(yīng)值40/11248/60=80%32/40=80%60/60=100%32/40=80%41/112

信息偏倚的控制方法明確資料收集方法和嚴(yán)格質(zhì)量控制盡可能采用盲法（單盲、雙盲）采用客觀指標(biāo)（如生物標(biāo)志物）采用調(diào)查技巧避免回憶偏倚42/11243/112

三混雜偏倚

指暴露因素與疾?。ńY(jié)局）發(fā)生的相關(guān)(關(guān)聯(lián))程度受到其他因素的歪曲或干擾。

混雜因素的特點(diǎn)：（混雜成立的條件）

1.與所研究的疾病有制約關(guān)系；

2.又與所研究的暴露因素相關(guān)；

3.不是暴露與疾病因果的中間環(huán)節(jié)；44/112

判定方法

專業(yè)知識(shí)分層分析比較混雜因素調(diào)控前后暴露因素的效應(yīng)估計(jì)值，如果存在顯著性差異，則認(rèn)為混雜存在。45/112M-H(Mantel-Haenszel)分層分析方法的步驟

對(duì)可能的混雜因素進(jìn)行分層判定層間RR或OR是否相等或相近得到控制混雜后的調(diào)整RR或OR

再將調(diào)整RR或OR與分層前的粗RR或粗OR（cRR或cOR）進(jìn)行比較46/112混雜情況研究類型層1層2未分層無(wú)混雜隊(duì)列研究4.004.004.00無(wú)混雜病例對(duì)照1.831.831.83有混雜隊(duì)列研究1.011.034.00有混雜隊(duì)列研究3.003.001.00有混雜病例對(duì)照0.830.831.83混雜判斷實(shí)例（OR/RR）47/1121.繼發(fā)關(guān)聯(lián)2.直接因果關(guān)聯(lián)的歪曲CEDDEFDEF（1）繼發(fā)關(guān)聯(lián)（2）直接因果關(guān)聯(lián)的歪曲（3）直接因果關(guān)聯(lián)的歪曲圖8-4混雜偏倚引起假關(guān)聯(lián)？？？混雜導(dǎo)致的結(jié)果假因果關(guān)聯(lián)48/112黃色瘤D喝茶E高血清膽固醇C吸煙C胰腺癌D冠心病E？？例：混雜導(dǎo)致繼發(fā)關(guān)聯(lián)實(shí)例49/112HIV感染D性淫亂F靜脈吸毒E？例：直接因果關(guān)聯(lián)的歪曲50/112

控制混雜方法限制進(jìn)入配比隨機(jī)化分配分層分析多因素分析研究設(shè)計(jì)階段資料分析階段51/11252/112第十章53/112

病因概念的發(fā)展病因模型病因的研究步驟因果推斷的邏輯方法統(tǒng)計(jì)關(guān)聯(lián)到因果關(guān)聯(lián)病因判定的標(biāo)準(zhǔn)54/112鬼神、上帝、天意人金木水火土氣人活的傳染物人病原物環(huán)境宿主生理社會(huì)物化Lilienfeld病因定義機(jī)體迷信階段樸素唯物主義生物學(xué)病因的萌芽輪狀模式三角模式病因概念的發(fā)展

現(xiàn)代流行病學(xué)病因概念55/11256/11257/112

Lilienfeld的定義：那些能使人群發(fā)病概率升高的因素，就可認(rèn)為是病因，其中某個(gè)或多個(gè)因素不存在時(shí)，人群疾病頻率就會(huì)下降。

LilienfeldAM.（1920-1984）約翰.霍普金斯大學(xué)流行病學(xué)教授61/112病因模型

用簡(jiǎn)潔的概念關(guān)系圖表達(dá)病因與疾病的關(guān)系，給人們提供因果關(guān)系的思維框架。62/112

主要病因模型生態(tài)學(xué)模型疾病因素模型病因網(wǎng)絡(luò)模型63/112

生態(tài)學(xué)模型將機(jī)體與環(huán)境作為一個(gè)整體來(lái)考慮分類流行病學(xué)三角（圖8-5）輪狀模型（圖8-6）64/112宿主環(huán)境動(dòng)因生物環(huán)境社會(huì)環(huán)境遺傳內(nèi)核宿主理化環(huán)境

圖8-5流行病學(xué)三角圖8-6輪狀模型65/112社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素生物學(xué)因素環(huán)境因素心理、行為因素衛(wèi)生保健因素醫(yī)學(xué)生物學(xué)因素（機(jī)制）疾病疾病因素模型66/112特點(diǎn)病因分類操作性強(qiáng)較強(qiáng)的實(shí)踐指導(dǎo)意義沒(méi)有動(dòng)因確定的困難層次外圍的遠(yuǎn)因致病機(jī)制的近因67/112

病因網(wǎng)絡(luò)模型按生態(tài)學(xué)模型或疾病因素模型提供的框架尋找多方面的病因，這些病因相互存在聯(lián)系，串起來(lái)構(gòu)成一條病因鏈，多個(gè)病因鏈交錯(cuò)聯(lián)接起來(lái)就形成一張病因網(wǎng).68/112高血壓動(dòng)脈硬化冠心病腦卒中肥胖喝酒高鹽遺傳腎臟工作壓力吸煙肺癌慢支肺氣腫糖尿病環(huán)境污染肝硬化肝癌69/112分析性研究描述性研究病因推斷二、驗(yàn)證假設(shè)一、建立假設(shè)三、因果推斷隊(duì)列研究流行病實(shí)驗(yàn)病例對(duì)照研究橫斷面研究疾病監(jiān)測(cè)生態(tài)學(xué)研究

病因推斷標(biāo)準(zhǔn)流行病學(xué)病因研究的步驟70/112

假設(shè)演繹法Mill準(zhǔn)則（消除歸納法）因果推斷的邏輯方法71/112

一假設(shè)演繹法（hypotheticdeductivemethod）推理過(guò)程(1)因?yàn)榧僭O(shè)H,所以推出證據(jù)E(演繹推理)(2)因?yàn)楂@得證據(jù)E,所以反推假設(shè)H(歸納推理）72/112假設(shè)H:乙肝病毒感染導(dǎo)致肝癌推理證據(jù)E1:肝癌病例的乙肝病毒感染率高于對(duì)照推理證據(jù)E2:乙肝病毒感染隊(duì)列肝癌發(fā)生率高于對(duì)照推理證據(jù)E3:控制乙肝病毒感染后肝癌發(fā)生率下降病例對(duì)照隊(duì)列研究人群干預(yù)演繹推理過(guò)程73/112證據(jù)E1:肝癌病例的乙肝病毒感染率高于對(duì)照證據(jù)E2:乙肝病毒感染隊(duì)列肝癌發(fā)生率高于對(duì)照證據(jù)E3:控制乙肝病毒感染后肝癌發(fā)生率下降假設(shè)H:乙肝病毒感染導(dǎo)致肝癌歸納推理過(guò)程74/112二Mill準(zhǔn)則(Mill’scannon)

應(yīng)用用于分析流行病學(xué)研究分類

求同法求異法同異并用法共變法剩余法75/112（一）求同法（methodofagreement）辨別某類事件或?qū)傩缘谋匾獥l件的方法推理形式

事件（病例,A）

有關(guān)（暴露）因素

A,B,C

--------a,b,c

A,D,E

--------a,d,e

A,F,G

--------a,f,g

……--------……

所以，a

是A的必要條件76/112HBsAg+抽煙缺鈣多動(dòng)貧血焦慮肥胖肝癌患者1肝癌患者2肝癌患者3HBsAg+HBsAg+肝癌患者nHBsAg+77/112∵肝癌病例（A）中發(fā)現(xiàn)均有或相當(dāng)部分有乙肝病毒感染標(biāo)記（a）∴乙肝病毒是肝癌的必要條件78/112（二）求異法（methodofdifference）辨別某類事件或?qū)傩缘某浞謼l件的方法推理形式

事件（對(duì)照,非A）

有關(guān)（暴露）因素

B,C

---------------(a不出現(xiàn)),b,c

D,E

---------------(a不出現(xiàn)),d,e

F,G

---------------(a不出現(xiàn)),f,g

（病例）

A,H,I---------------(a出現(xiàn)）a,h,i

…-----------------……

所以，a

是A的充分條件79/112

例∵非肝癌病例（對(duì)照,非A）中發(fā)現(xiàn)均無(wú)或相當(dāng)部分無(wú)乙肝病毒感染標(biāo)記(非a)∴乙肝病毒是肝癌的充分條件81/113（三）同異并用法（jointmethodofagreementanddifference）辨別某類事件或?qū)傩缘谋匾页浞謼l件的方法推理形式為：

(1)求同部分

并且

(2)求異部分 所以，a

是A的必要且充分條件81/112

例∵肝癌病例中發(fā)現(xiàn)均有或相當(dāng)部分（統(tǒng)計(jì)地）有乙肝病毒感染標(biāo)記非肝癌病例（對(duì)照）中發(fā)現(xiàn)均無(wú)或相當(dāng)部分（統(tǒng)計(jì)地）無(wú)乙肝病毒感染標(biāo)記∴乙肝病毒是肝癌的必要且充分條件82/112（四）共變法（methodconcomitantvariation）應(yīng)用條件

有關(guān)（暴露）因素是等級(jí)或定量的并與事件（結(jié)局）效應(yīng)成量變關(guān)系推理形式

事件（效應(yīng),A）

有關(guān)（暴露）因素

A1,B,C

--------a1,b,c

A2,D,E

--------a2,d,e

A3,F,G

--------a3,f,g

……--------……

所以，a

是A的必要條件83/112

例∵吸煙劑量（等級(jí)）增加，肺癌的OR或RR也增加呈劑量-反應(yīng)關(guān)系∴吸煙為肺癌的病因84/112

（五）剩余法（methodofresidues）

復(fù)合結(jié)局事件（A,B,C）有關(guān)（暴露）因素在特定的范圍內(nèi)（a,b,c），b說(shuō)明B，c說(shuō)明C，那么剩余的a必定說(shuō)明A推理形式

結(jié)局事件

有關(guān)（暴露）因素

A,B,C

--------a,b,c

B

--------b

C--------c

所以，剩余a

是A的必要條件85/112一統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)（association）狹義分類資料的相關(guān)廣義等同于相關(guān)，即是有關(guān)聯(lián)二因果關(guān)聯(lián)有時(shí)間先后的相關(guān)關(guān)系統(tǒng)計(jì)關(guān)聯(lián)到因果關(guān)聯(lián)86/112暴露E與疾病D有統(tǒng)計(jì)關(guān)聯(lián)否有偏倚否有時(shí)間先后否提出假設(shè)排除偶然排除虛假前因后果因果關(guān)系判斷過(guò)程因果判斷標(biāo)準(zhǔn)結(jié)論87/112

關(guān)聯(lián)的分類關(guān)聯(lián)無(wú)統(tǒng)計(jì)意義的關(guān)聯(lián)（偶然關(guān)聯(lián)）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義關(guān)聯(lián)非因果關(guān)聯(lián)（選擇、測(cè)量或混雜偏倚）因果關(guān)聯(lián)（有時(shí)間先后）間接因果關(guān)聯(lián)（間接病因）直接因果關(guān)聯(lián)（直接病因）圖8-8關(guān)聯(lián)分類總結(jié)88/112

一病因推斷標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展

1.Henle-Koch原理（1882）

Henle（1809-1885）Koch(1852-1885）FriedrichGustavJacobHenle，猶太人，德國(guó)解剖學(xué)家和病理學(xué)者，首先提出感染的寄生病原論RobertKoch，德國(guó)19世紀(jì)著名細(xì)菌學(xué)家1905年獲得醫(yī)學(xué)諾貝爾獎(jiǎng)，Henle的學(xué)生,證實(shí)了Henle微生物學(xué)上的假設(shè)病因判定的標(biāo)準(zhǔn)89/112(1)

疾病患者中總是能檢出該病原體(2)其他疾病的患者中不能檢出該病原體(3)疾病患者中分離該病原體，傳代培養(yǎng)物能引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物患相同疾病(4)能從患該病動(dòng)物中分離到相同病原體Henle-Koch原理：90/112

2.1964年美國(guó)“吸煙與健康報(bào)告”委員會(huì)提出的病因推斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)關(guān)聯(lián)的時(shí)間順序(2)關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度(3)關(guān)聯(lián)的特異性(4)關(guān)聯(lián)的一致性或可重復(fù)性(5)關(guān)聯(lián)的連貫性或合理性91/1123.第4版《流行病學(xué)》8條標(biāo)準(zhǔn)：關(guān)聯(lián)的時(shí)間順序關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度劑量-反應(yīng)關(guān)系暴露與疾病分布的一致性關(guān)聯(lián)的合理性關(guān)聯(lián)的可重復(fù)性終止效應(yīng)關(guān)聯(lián)的“特異性”92/112二常用的因果推斷標(biāo)準(zhǔn)關(guān)聯(lián)的時(shí)間順序關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度關(guān)聯(lián)的可重復(fù)性關(guān)聯(lián)的合理性研究的因果論證強(qiáng)度93/112（一）關(guān)聯(lián)的時(shí)間順序

懷疑病因X→疾病Y，則X必須發(fā)生于Y之前實(shí)驗(yàn)和隊(duì)列研究＞病例對(duì)照和生態(tài)學(xué)研究＞橫斷面研究慢性病需注意X與Y的時(shí)間間隔94/112∵石棉暴露肺癌∴石棉暴露3年后發(fā)生肺癌非石棉引起15-20年例如95/112

（二）關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度越大，因果關(guān)聯(lián)的可能性就越大，而由于混雜因素所導(dǎo)致的概率較小。弱的關(guān)聯(lián)很可能是未知偏倚所致。注意特殊情況的存在（如多因素疾?。?6/112關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的測(cè)定(1)分類資料：OR、RR(2)等級(jí)或連續(xù)變量資料：各等級(jí)OR或RR，劑量-反應(yīng)關(guān)系，等級(jí)相關(guān)系數(shù)和積差相關(guān)系數(shù)等。(3)生態(tài)學(xué)相關(guān)系數(shù)：利用各生態(tài)群組資料計(jì)算相關(guān)系數(shù)，反映分布的一致性。97/112（三）關(guān)聯(lián)的可重復(fù)性

關(guān)聯(lián)可以在不同的人群、不同的地區(qū)和不同的時(shí)間重復(fù)觀察到特點(diǎn)實(shí)驗(yàn)性研究＞