尼膜同針劑幻燈-從國際研究解讀抗CVS藥物的規(guī)范化使用20130106課件

L.CN.GM.01.2013.0506****醫(yī)院神經(jīng)外科****教授目錄循證醫(yī)學(xué)對于當(dāng)今臨床實(shí)踐的重要意義從國際循證解讀抗腦血管痙攣藥物的規(guī)范化使用從國內(nèi)循證反思抗腦血管痙攣藥物的使用現(xiàn)狀總結(jié)Evidence-BasedMedicineEBM何為循證醫(yī)學(xué)？“Evidence-basedmedicine(EBM)istheintegrationofbestresearchevidencewithclinicalexpertiseandpatientvalues”簡言之，循證醫(yī)學(xué)就是遵循證據(jù)的臨床實(shí)踐過程ContinEducAnaesthCritCarePain(2006)6(4):148-151.

ContinEducAnaesthCritCarePain(2006)6(4):148-151.值得紀(jì)念的循證醫(yī)學(xué)先驅(qū)循證醫(yī)學(xué)的創(chuàng)立者之一DavidSackett提出經(jīng)典定義科克倫之父ArchibaldLemanCochrane(1909-1988)循證醫(yī)學(xué)發(fā)展史為什么我們需要循證醫(yī)學(xué)？相同的研究，不同的結(jié)果，相互矛盾的結(jié)論令人無所適從醫(yī)學(xué)知識飛速更新，不斷挑戰(zhàn)傳統(tǒng)與權(quán)威需要多中心聯(lián)合起來，經(jīng)過大規(guī)模的隨機(jī)對照研究，經(jīng)科學(xué)的設(shè)計(jì)和質(zhì)量控制，嚴(yán)格評價(jià)，科學(xué)分析，最終得出一個(gè)結(jié)論循證醫(yī)學(xué)應(yīng)運(yùn)而生循證醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)等級/collections/ebm/pyramid.cfm/ebp/ebptools.html低高目錄循證醫(yī)學(xué)對于當(dāng)今臨床實(shí)踐的重要意義從國際循證解讀抗腦血管痙攣藥物的規(guī)范化使用從國內(nèi)循證反思抗腦血管痙攣藥物的使用現(xiàn)狀總結(jié)美國心臟協(xié)會(AHA)和美國卒中協(xié)會(ASA)所有aSAH患者都應(yīng)口服尼莫地平（Ⅰ類，A級證據(jù)）其他鈣離子拮抗劑無論是口服還是靜脈使用，效果尚不確定

Stroke.2012Jun;43(6):1711-37加拿大神經(jīng)外科學(xué)會所有動脈瘤性SAH患者均應(yīng)使用鈣拮抗劑尼莫地平進(jìn)行治療

CanJNeurolSci.1997;24(2):161-170.《YoumansNeurologicalSurgery》第5版推薦應(yīng)用口服或靜脈尼莫地平治療aSAH后的腦血管痙攣意大利卒中防治指南處理蛛網(wǎng)膜下腔出血患者腦血管痙攣的一個(gè)重要原則是使用尼莫地平，療程為21天H.RichardWinn.YoumansNeurologicalSurgery.5thedition,2004.

ItalianGuidelinesforstrokePreventionandManagement.2005,March.英國卒中國家指南（第2版）

鈣拮抗劑能減少SAH后的腦缺血，但已被證實(shí)能提供長久益處的僅有尼莫地平(Ⅰa)。

一旦被確診，必須立即給予口服尼莫地平60mg,每4小時(shí)一次，除非有特殊的禁忌癥（A級證據(jù)）

NationalClinicalGuidelinesforStroke:SecondEdition.尼莫地平是國際指南唯一推薦的抗CVS藥物從國際循證看尼莫地平的規(guī)范化使用規(guī)范化使用三原則早期足程足量SAH后早期即存在廣泛的微血管痙攣正交極化光譜成像（orthogonalpolarizationspectralimaging）可以定性和定量分析大腦皮層微循環(huán)可研究術(shù)中大腦的微循環(huán)狀態(tài)微動脈多節(jié)段串珠狀改變SAH：蛛網(wǎng)膜下腔出血TCD：經(jīng)顱多普勒超聲Neurosurg2003.52(6):1307-1317在SAH早期（夾閉術(shù)之前），就有55.4%的血管已經(jīng)發(fā)生了節(jié)段性微血管痙攣，血管直徑減小多達(dá)75.1%(30.1±15.0%)，由此引起臨床癥狀，并最終影響臨床轉(zhuǎn)歸而腦血管造影和TCD此時(shí)尚無法檢測出來2003年《Neurosurgery》早期應(yīng)用藥物（尼莫地平）最重要的證據(jù)早期預(yù)防性使用尼莫地平的薈萃分析Meta-AnalysesJNeurosurg,1996,84:405–414JNeurosurg,1996,84:405–414JNeurosurg,1996,84:405–4147項(xiàng)試驗(yàn)1202例SAH患者預(yù)防性應(yīng)用尼莫地平序號預(yù)后終點(diǎn)1良好預(yù)后與其他預(yù)后相比2良好預(yù)后及一般預(yù)后與其他預(yù)后相比3總死亡率4血管痙攣及DID導(dǎo)致的神經(jīng)功能障礙及死亡率5血管痙攣及DID導(dǎo)致的死亡率6CT掃描評估的腦梗塞率7再出血導(dǎo)致的神經(jīng)功能障礙及死亡率8再出血導(dǎo)致的死亡率支持尼莫地平早期使用的有力循證薈萃分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)參與患者數(shù)尼莫地平用藥方法確診后開始用藥時(shí)間治療持續(xù)時(shí)間Allen等1983年116口服96小時(shí)內(nèi)21天Philippon等1986年70口服72小時(shí)內(nèi)21天Messeter等1987年20腦池滴注，靜脈72小時(shí)內(nèi)9天Mee等1988年75腦池滴注，口服72小時(shí)內(nèi)21天Petruk等1988年154口服96小時(shí)內(nèi)21天Pickard等1989年554口服96小時(shí)內(nèi)21天Ohman等1991年213靜脈，口服72小時(shí)內(nèi)21天JNeurosurg,1996,84:405–4147個(gè)試驗(yàn)中均在確診蛛血后72h-96h內(nèi)使用與對照組相比，均獲得滿意療效。早在15年之前的薈萃分析中，就肯定了尼莫地平（靜脈和口服）早期預(yù)防性使用的重要性指南對用藥時(shí)間的推薦如何？尼莫地平規(guī)范化使用國際循證證據(jù)規(guī)范化使用三原則早期足程足量新英格蘭雜志：蛛網(wǎng)膜下腔出血的治療指南NEnglJMed2006;354:387-396尼莫地平口服60mgq4h療程21天尤曼斯神經(jīng)外科學(xué)：最新第5版處理血管痙攣患者的一個(gè)重要原則是使用尼莫地平，療程為21天YoumansNeurologicalsurgery.5thedition,2004.默克診療手冊：全世界最廣泛使用的醫(yī)學(xué)參考書薈萃分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)參與患者數(shù)尼莫地平用藥方法確診后開始用藥時(shí)間治療持續(xù)時(shí)間Allen等1983年116口服96小時(shí)內(nèi)21天Philippon等1986年70口服72小時(shí)內(nèi)21天Messeter等1987年20腦池滴注，靜脈72小時(shí)內(nèi)9天Mee等1988年75腦池滴注，口服72小時(shí)內(nèi)21天Petruk等1988年154口服96小時(shí)內(nèi)21天Pickard等1989年554口服96小時(shí)內(nèi)21天Ohman等1991年213靜脈，口服72小時(shí)內(nèi)21天JNeurosurg,1996,84:405–4147個(gè)試驗(yàn)中有6個(gè)的療程均為標(biāo)準(zhǔn)的21d與對照組相比，均獲得滿意療效。薈萃分析中納入的研究，在尼莫地平的使用上不僅早期，而且做到了全程對鈣拮抗劑治療aSAH的系統(tǒng)性綜述科克倫(Cochrane)循證中心全球最具權(quán)威性的循證醫(yī)學(xué)中心提供最客觀的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)其薈萃分析結(jié)果是制定各種診療指南的基礎(chǔ)臨床療效研究證據(jù)的基本來源和最好來源2007年Cochrane循證醫(yī)學(xué)中心薈萃分析主題口服尼莫地平在科克倫薈萃分析中的結(jié)果CochraneDatabaseSystRev.2007Jul18;(3):CD0002772007科克倫循證中心的薈萃分析結(jié)論口服尼莫地平顯著改善aSAH患者的預(yù)后，其他鈣拮抗劑的療效無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義口服尼莫地平顯著減少繼發(fā)性腦缺血的發(fā)生尼莫地平有降低死亡率的趨勢尼莫地平不會增加再出血的風(fēng)險(xiǎn)CochraneDatabaseSystRev.2007Jul18;(3):CD000277尼莫地平是防治腦血管痙攣的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物科克倫納入的尼莫地平研究9項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對照的尼莫地平試驗(yàn)CochraneDatabaseSystRev.2007Jul18;(3):CD000277除了兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)外，所有研究尼莫地平的給藥治療周期均為21天。有一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的治療周期至少是9天，在另一項(xiàng)臨床研究中，其治療時(shí)間是30天。為什么要求根據(jù)體重劃分劑量尼莫地平對鈣通道的阻滯作用呈劑量依賴性，不同體重的人其血容量及血管平滑肌鈣通道數(shù)量均不同，足量使用才能充分發(fā)揮抗痙攣療效在一定劑量范圍內(nèi)，尼莫地平改善腦缺血損傷呈劑量依賴性足量應(yīng)用尼莫地平才能充分發(fā)揮抗痙攣療效不同的劑量，不同的療效0.2-0.4mg/hn=60.5-0.8mg/hn=121-2mg/hn=12尼莫地平半衰期很短，為1.1-1.7小時(shí)，進(jìn)入體內(nèi)后快速消除，靜脈使用時(shí)需要持續(xù)滴注以維持有效的血藥濃度持續(xù)靜脈滴注血藥濃度為什么尼莫地平注射液要持續(xù)24小時(shí)靜脈滴注？循證薈萃支持：尼莫地平應(yīng)足量使用2009年針劑與片劑療效比較的隨機(jī)臨床試驗(yàn)2007年針劑與片劑藥代動力學(xué)比較研究2007年科克倫薈萃分析尼莫地平注射液1-2mg/h持續(xù)靜脈滴注科克倫納入的尼莫地平研究9項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對照的尼莫地平試驗(yàn)CochraneDatabaseSystRev.2007Jul18;(3):CD000277在5個(gè)臨床試驗(yàn)中采用尼莫地平口服給藥，每4小時(shí)一次，每日總劑量達(dá)360mg（一共有593例治療組患者，其中包括246例已經(jīng)接受過7至10天尼莫地平連續(xù)靜脈滴注之后再進(jìn)行口服給藥的患者）。符合片劑足量使用要求2007年《Neurosurgery》：足量、規(guī)范研究中的用藥劑量：每日最大劑量24-48mg，持續(xù)靜脈滴注（參考血壓情況）2007年《EurJClinPharmacol》在急性SAH患者中經(jīng)胃腸道與靜脈途徑給予尼莫地平的早期藥代動力學(xué)－預(yù)試驗(yàn)EurJClinPharmacol(2007)63:355–361一項(xiàng)關(guān)于尼莫地平胃腸道與靜脈途徑給藥治療急性SAH患者療效比較的研究研究方法隨機(jī)、對照研究17例aSAH患者在出血24h內(nèi)接受

-尼莫地平片劑/混懸液60mgq4h-尼莫地平注射液2mg/h持續(xù)靜滴初次給藥后4h內(nèi)監(jiān)測血中尼莫地平濃度，在24h和72h行GC-MS分析EurJClinPharmacol(2007)63:355–361Hunt&Hess分級與尼莫地平的吸收SAH分級較好者：

5例經(jīng)胃腸道給藥患者中，有2例(40%)尼莫地平吸收的速度和程度很差SAH分級較差者：所有3例(100%)Hunt&HessIV級的患者，尼莫地平經(jīng)胃腸道吸收的速度和程度很差40%100%Hunt&HessI-III級Hunt&HessIV級尼莫地平經(jīng)胃腸道給藥吸收不佳的患者比例EurJClinPharmacol(2007)63:355–361研究結(jié)論對某些急性SAH患者，尼莫地平經(jīng)胃腸道給藥的吸收率和吸收程度較差尤其是意識水平下降的患者，尼莫地平經(jīng)胃腸道給藥的吸收率和吸收程度更差EurJClinPharmacol(2007)63:355–361對于急性SAH患者，尼莫地平注射液靜滴可提供更穩(wěn)定的血藥濃度。瑞典南部地區(qū)唯一的神經(jīng)外科學(xué)組織，在全球神經(jīng)外科研究領(lǐng)域具有極高學(xué)術(shù)地位，對于腦部、脊髓等疾病有較深入的研究。瑞典隆德大學(xué)附屬隆德大學(xué)醫(yī)院神經(jīng)學(xué)和神經(jīng)放射學(xué)科一項(xiàng)比較尼莫地平針劑與片劑療效的國際研究JNeurosurg.2009Jan;110(1):58-63尼莫地平口服或靜脈滴注治療蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的隨機(jī)對照研究Nimodipineinaneurysmalsubarachnoidhemorrhage:arandomizedstudyofintravenousorperoraladministration《美國神經(jīng)外科雜志》2009年1月發(fā)表JNeurosurg.2009Jan;110(1):58-63研究方法106例aSAH患者49例尼莫地平口服組連續(xù)治療至少10天，觀察DINDs發(fā)生率；TCD監(jiān)測大腦中動脈血流速度3個(gè)月后隨訪評估預(yù)后，進(jìn)行GOS結(jié)果評分，MR檢查大腦新發(fā)梗塞形成情況隨機(jī)分成尼莫地平口服組和靜滴組DINDs：遲發(fā)性缺血性神經(jīng)功能損害；GOS=GlasgowOutcomeScale，Glasgow結(jié)果評分57例尼莫地平靜滴組用法用量：60mg,q4h口服用法用量：2mg/h持續(xù)靜滴JNeurosurg.2009Jan;110(1):58-63口服和靜脈滴注給予尼莫地平防治腦血管痙攣療效比較兩組療效無顯著性差異腦血管痙攣的信號DIND：遲發(fā)性神經(jīng)功能損害JNeurosurg.2009Jan;110(1):58-63研究啟示證實(shí)尼莫地平針劑與片劑治療腦血管痙攣同樣有效。該研究中尼莫地平的使用方式給臨床提供了重要的參考價(jià)值。針劑2mg/小時(shí)持續(xù)靜滴片劑60mgq4hJNeurosurg.2009Jan;110(1):58-63片劑，60mg,q4h；口服針劑與片劑，該如何優(yōu)化組合？針劑，2mg/h,微泵持續(xù)靜滴片針劣勢：6次/天給藥影響患者睡眠；增加護(hù)理難度使用方便，無需每日多次給藥；迅速起效，更快達(dá)到有效血藥濃度口服靜脈尼莫地平標(biāo)準(zhǔn)用藥途徑：靜脈＋口服對難治性腦血管痙攣患者的備選途徑：腦池滴注腦池滴注國際循證/指南均支持尼莫地平規(guī)范化使用足程足量早期aSAH一旦確診，立即使用；尼莫地平針劑14d＋片劑7d：總療程21d尼莫地平針劑24-48mg/d，持續(xù)靜脈滴注；片劑60mgq4hNationalClinicalGuidelinesforStroke:SecondEdition中華醫(yī)學(xué)雜志.2008;88（31）:2161-2165目錄循證醫(yī)學(xué)對于當(dāng)今臨床實(shí)踐的重要意義從國際循證解讀抗腦血管痙攣藥物的規(guī)范化使用從國內(nèi)循證反思抗腦血管痙攣藥物的使用現(xiàn)狀總結(jié)國內(nèi)近十年尼莫地平使用現(xiàn)狀＊：動物試驗(yàn)、學(xué)位論文及關(guān)聯(lián)性小的疾病研究除外檢索網(wǎng)址：/采用“尼莫地平+腦血管痙攣”關(guān)鍵詞對2000～2010年發(fā)表的研究進(jìn)行檢索僅6%的研究遵循“早期、足程、足量”原則

如果尼莫地平規(guī)范化使用，是否能取得更好的療效？反思對于SAH這種死亡率極高的疾病

不規(guī)范化使用抗CVS藥物可能帶來嚴(yán)重后果眾多國際循證支持了足量的證據(jù)

而國內(nèi)用藥極其不規(guī)范國內(nèi)完全遵守“早期足程足量”原則來規(guī)范化使用尼莫地平的研究僅占6%其中，關(guān)于“足量使用”的問題最為嚴(yán)重2006年《Neurosurgery》

德國aSAH的治療現(xiàn)狀調(diào)查目的：評估德國破裂動脈瘤的臨床治療現(xiàn)狀方法：采用標(biāo)準(zhǔn)調(diào)研問卷，通過郵寄發(fā)放給130個(gè)神經(jīng)外科結(jié)果：100個(gè)神經(jīng)外科給予反饋（應(yīng)答率為77%）Neurosurgery58:137-145,2006手術(shù)方式：前循環(huán)動脈瘤：手術(shù)為主93%后循環(huán)動脈瘤：介入為主94%治療腦水腫：腦室外引流97%德國100個(gè)神經(jīng)外科

尼莫地平使用率高達(dá)96%Neurosurgery58:137-145,20064%術(shù)后使用尼莫地平比例目錄循證醫(yī)學(xué)對于當(dāng)今臨床實(shí)踐的重要意義從國際循證解讀抗腦血管痙攣藥物的規(guī)范化使用從國內(nèi)循證反思抗腦血管痙攣藥物的使用現(xiàn)狀總結(jié)影響因子：1.634最新評價(jià)：09年治療CVS藥物療效循證等級研究方法：查閱國立醫(yī)學(xué)圖書館關(guān)于腦血管痙攣藥物治療研究的英文文獻(xiàn)，約50多篇根據(jù)美國預(yù)防醫(yī)學(xué)工作組(PSTF)的循證醫(yī)學(xué)等級進(jìn)行分類，并對每一種治療腦血管痙攣的藥物療效進(jìn)