兒童再生障礙性貧血診療規(guī)范(2019年版)

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兒童再生障礙性貧血診療規(guī)范（2019年版）一、概述再生障礙性貧血（Aplasticanemia，AA）是一組以骨髓有核細胞增生減低和外周兩系或三系（全血）血細胞減少為特征的骨髓衰竭性疾病，屬于骨髓造血衰竭marrowfailure,萬人口，可發(fā)生于各年齡組，男、女發(fā)病率無明顯差異。BFM分為先天性和獲得性兩大類。先天性BFMFanconi（FA（DC、Shwachman-Diamond綜合征SDDiamond-Blackfan貧血（DBA）和先天性無巨核細胞性血小板減少癥（CAMT）BMF原發(fā)性BMF主要包括：1）的BM，如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿Paroxysmalnocturnalhemoglobinuria,PNH）（Myelodysplasticsyndrome,MDS（2）自身免疫介導(dǎo)的BMF，其中又包括細胞免疫介導(dǎo)的BMF（AA）和自身抗體介導(dǎo)的BMF（3）意義未明的血細胞減少（ICUS［包括非克隆性ICU、意義未明克隆性血細胞減少CCU以是某特定疾病的過渡階段，可發(fā)展MDS也可能是尚未認知的某疾病。繼發(fā)性BMF造血系統(tǒng)腫瘤，如毛細胞白血?。℉C、T細胞型大顆粒淋巴細胞白血病T-LGL、多發(fā)性骨髓瘤M）其他系統(tǒng)腫瘤浸潤骨髓；）骨髓纖維化；））急性造血功能停滯；）腫瘤性疾病因放化療所致骨髓抑制等；）藥物、放射損傷、病毒感染等。二、適用范圍AA三、診斷（一）臨床表現(xiàn)表現(xiàn)。一般無肝、脾、淋巴結(jié)腫大。（二）實驗室檢查血常規(guī)檢查：白細胞計數(shù)及分類、紅細胞計數(shù)及形態(tài)、血紅蛋白水平、網(wǎng)織紅細胞百分比和絕對值、血小板計數(shù)（2）多部位骨髓穿刺：首選髂骨骨髓穿刺，如髂骨不能診斷可進行胸骨骨髓穿2cm（髂骨）標(biāo)本用以評估骨髓增生程度、各系細胞比例、造血組織分布（有無灶性CD34+細胞分布等）情況，以及是否存在骨髓浸潤、骨髓纖維）流式細胞術(shù)檢測骨髓CD34）CMV及免疫固定電泳檢查。6）血清鐵蛋白、葉酸和維生素B12）流式細胞術(shù)檢測PNH（CD55CD59、Flae。T細胞亞群（CD4CD8Th1、Th2Treg）及細胞因子（如IFN-γIL-4IL-10自身抗體和風(fēng)濕抗體、造血干細胞及大顆粒淋巴細胞白血病相關(guān)標(biāo)志檢測。de5q3de20、+8等］以及遺傳性疾病篩查（兒童或有家族史者推薦做染色體斷裂試驗基因檢查：高度懷疑為先天性BMF性家族史者建議進行先天性骨髓衰竭性疾病相關(guān)的基因檢查。（11）檢查（如胸部X線或CT等常。（有條件的醫(yī)院可開展以下項目骨髓造血細胞膜自身抗體檢測；）端粒長度及端粒酶活性體細胞基因突變檢測）血TPO水平測定；）單核苷酸多態(tài)性芯片核型分析檢測染色體不平衡缺陷。（三）診斷標(biāo)準(zhǔn)血常規(guī)檢查：紅細胞、粒細胞和血小板減少，校正132g／L；②血小板＜100×109／L；③中性粒細胞絕對值＜1.5×1L2髓穿刺檢查：骨髓有核細胞增生程度活躍或減低，骨髓小粒造血細胞減少，非造血細1骨髓活檢：骨髓有核細胞增生減低，巨核細胞減少或缺如，造血組織減少，脂肪和(或)非造血細胞增多，無纖維組織增生，網(wǎng)狀纖維染色陰性，無異常細胞浸潤。如骨髓困難可行骨髓凝塊病理檢查。。（四）分型診斷標(biāo)準(zhǔn)符合上述AA診斷標(biāo)準(zhǔn)者，根據(jù)骨髓病理及外周血細胞計數(shù)分型。AA(severeaplastic骨髓25％～5030％或有核細胞增生程度低于外周血象至少符合以下32項：①中性粒細胞絕對值＜0.5×109／L計數(shù)＜20×1；③網(wǎng)織紅細胞絕對值＜20×/正后的網(wǎng)織紅細胞＜1％。極重型AA(verysevereaplasticanemia，VSAA)：除滿足SAA條件外，中性粒細胞絕對值＜0.2×1／L。AA(non-severeaplasticanemia，NSAA)：SAAVSAA確定是否屬于“依賴輸血（五）鑒別診斷先天性BMFBMF范可尼貧血F、先天性角化不良D）和Shwachman-Diamond綜合征BFMFADCDCSDSAACBMF3AA存在內(nèi)臟畸形（如先天性心臟病、腎臟畸形等）BFMFAX起病急驟伴進展迅速者，多為獲得性。故需盡量病程。MDS的最基本形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)。因紅系病態(tài)造血及未成熟前體細胞異常定位（ALIP）AAMDS1/3MDSBMFBMFFISH檢測、骨髓病理及免疫組織化學(xué)染色協(xié)助診斷。原發(fā)性免疫性血小板減少癥（ITP：AA易被誤診為ITPAAITP的骨髓巨核細胞數(shù)量和狀態(tài)差異顯著，故應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行近期我ITPITPITPPNHCD55CD59，PNHAA或在病程中出現(xiàn)，故需要定期復(fù)查。B12缺乏，需在營養(yǎng)補充糾正后再行復(fù)查。各類溶血或自身免疫性疾?。壕性l(fā)疾病的特征性診斷依據(jù)，骨髓多呈明顯增生，罕見骨髓造血細胞明顯減(Wiskott-AldrichSyndroeWAS)：除血小板減少之外，WASA四、治療（一）對癥支持治療AAATG/ALGSMZcSAAVSAA粒細胞減少伴發(fā)熱”的治療處理。20006輸血技術(shù)規(guī)范》內(nèi)科輸血指南，紅細胞輸注指征為血紅蛋白<60g／L，但需氧量增加（如感染、發(fā)熱、疼痛等）時可放寬紅細胞輸注指征。預(yù)防性血小板輸注指征為血小板109／L，存在血小板消耗危險因素者可放寬輸注閾值。對嚴(yán)重出血者應(yīng)積極給予成分血輸注，使血紅蛋白和血小板達到HLA板輸注。強調(diào)成分血輸注，有條件時建議對血液制品進行過可應(yīng)用粒細胞集落刺激因子。>1000g／L疫苗接種：推薦免疫抑制治療(immunosuppressivetherapy，IST)期間及停藥半年內(nèi)避免接種一切疫苗。停用IST半年后，如免疫功能大部分恢復(fù)或基本恢復(fù)可接種必要的滅活或減毒疫苗。（二）造血干細胞移植治療AABMFHLA密切相關(guān)，應(yīng)嚴(yán)格掌握指征。適應(yīng)證：SAAVSAANSAAIST效的患者。SAA、VSAA1～29～10／10成供者體檢的SAA、VSAA患兒，可在接受不包括ATG的IST治療后直接進行造血干細胞移植；其余患兒在接受了包括ATGIST治療，應(yīng)盡可能選擇相合度高的非血緣或親緣相關(guān)的供者進行移植。造血干細胞的來源。（1SAA和VSAA患兒一經(jīng)確診應(yīng)盡早進行HLA（2）NSAA的移植策略同SAA（3）持VSAA因此，建議在具有相當(dāng)移植經(jīng)驗的醫(yī)院對患兒的疾病狀態(tài)進行嚴(yán)格的評估，并在取得家長積極配合的前提下進行。血液制品以減少移植失敗的幾率。（三）ISTISTAA方案包括抗胸腺／淋巴細胞球蛋白(antithymocyte)和環(huán)孢菌素ACyclosporin，Cs。ATG／AL（1）適應(yīng)證：①無HLA相合同胞供者的SAASAA標(biāo)準(zhǔn)的NSAAHLA--80gL以上和血小板20×10／L2）藥物劑型與劑量：臨床上ATG的應(yīng)用相對比ALG藥品制劑說明進行皮試和（或）靜脈試驗，試驗陰性方可接ATG/ALGATG/ALG3）不良反應(yīng)和注意事項：①ATG／ALG急性不良反應(yīng)包括超敏反應(yīng)、發(fā)熱、僵直、皮疹、高血壓或低mg(kg·d)或相應(yīng)劑量其他糖皮質(zhì)激素進行預(yù)防?；颊叽才詰?yīng)備氣管切開包、腎上腺素；②血清?。喊P(guān)節(jié)痛、肌痛、皮疹、輕度蛋白ATG／ALG115d，隨2（總療程4。出現(xiàn)血清病反應(yīng)者1次ATG/ALG療無效或復(fù)發(fā)患者2次治療可選擇HLA2次ATG/ALG22ATG/ALG，宜盡可能ATG/ALG過敏反應(yīng)和嚴(yán)重血清病風(fēng)險。Cs）ATALG治療的SAVSAA患兒；②NSAA（2）使用方法：一旦確診，應(yīng)盡早治療。5mg／(kg·d)，的應(yīng)用劑量一般較成人大，劑量范圍可以波動在5～10mg2300～400μg／L。療1210％～20％遞減，每3個月減量1次。減量期間密切觀察血象，如有波CsA3）不良反應(yīng)與處理：主要不良反應(yīng)為消極少數(shù)患兒可發(fā)生頭痛和血壓增高，但大多癥狀輕微或?qū)ΠYCsA其他IS（1）(HD-CTX[45mg／(kg·d)×4ATG/ALG聯(lián)合CsA治療失敗的AA（2）霉酚酸酯（MM：對于對難治性AA）普樂可復(fù)FK50：與CsA抑制TCsAAACD52CD52SAA，但仍缺乏大樣本的臨床研究來肯定該藥物療效，故目前僅推薦考慮作為二線方案，應(yīng)SAA（5）TCsAATG/ALGCsA基礎(chǔ)上加用雷帕霉素不能提高患者的治療反應(yīng)率。雷帕霉素CsA治療難治、復(fù)發(fā)AAATG/ALGCsA定期檢查以便及時評價療效和不良反應(yīng)（包括演變?yōu)榭寺⌒约膊∪鏟NHMDS。建議隨訪觀察點為ATG/ALG36911.52年、2.5年、33.5年、45年、10年。（四）刺激骨髓造血1.TPOTPO受體激動劑(也稱為TPOFDA型AAIST在初治的SAA22.G-CSFG-CSFAA血干細胞缺陷，而且在免疫抑制治療中加用G-CSFAACsAAA十一酸睪酮或達那唑，應(yīng)定期復(fù)查肝功能。（五）出現(xiàn)異常克隆AA患者的處理AA見有+8、+6、13AAIST常核型的AA患者應(yīng)該每隔1分析，異常分裂象增多提示疾病轉(zhuǎn)化。（六）伴有明顯PNH克隆的AA患者的處理患者。伴有明顯PNH克?。ǎ?0）及伴溶血臨床及生化指AAPNH但并不出現(xiàn)溶血。通常僅單核細胞和中性粒細胞單獨受累，患者。伴有明顯PNH克隆（＞50）及伴溶血臨床及生化指標(biāo)的AA患者慎用ATG/ALGAA-PNH或PNH-AAPNH為主，兼顧PNH（七）療效標(biāo)準(zhǔn)完全緩解（CR：中性粒細胞絕對值＞9／L血紅蛋白＞110＞100×109／L，脫離紅細胞及3部分緩解（PR：中性粒細胞絕對值＞9／L血紅蛋白＞80＞20×109／L，脫離紅細胞及血小板輸注，并維持3個月以