全身性激素治療哮喘發(fā)作-zhou課件

全身糖皮質(zhì)激素在

支氣管哮喘急性發(fā)作中的應(yīng)用

中國哮喘聯(lián)盟

急性期(緩解)盡快緩解氣流阻塞糾正低氧血癥恢復(fù)肺功能預(yù)防病情進一步惡化或再發(fā)作防治并發(fā)癥

非急性發(fā)作期(控制)完全控制癥狀預(yù)防發(fā)作或加劇避免肺功能下降活動能力正常避免藥物的不良反應(yīng)預(yù)防哮喘猝死支氣管哮喘的治療原則嚴(yán)重程度的評價PEF持續(xù)<個人最佳值的80％（連續(xù)2d）或>70％而對支氣管舒張藥無反應(yīng)臨床特點：咳嗽、呼吸困難、喘息、胸悶、輔助呼吸肌的應(yīng)用及胸骨上窩的凹陷初始治療1h內(nèi)使用3次以上速效吸入型β2激動劑反應(yīng)良好（輕度）

若PEF>預(yù)計值或本人最佳值80％對β2激動劑的反應(yīng)持續(xù)4h可繼續(xù)使用β2激動劑24-48h，每3-4h1次反應(yīng)不佳（中度）

若PEF>預(yù)計值或本人最佳值60％-80％加用口服糖皮質(zhì)激素；加用吸入型抗膽堿能藥；繼續(xù)使用β2激動劑；請教臨床醫(yī)師反應(yīng)較差（重度）

若PEF>預(yù)計值或本人最佳值60％;加用口服糖皮質(zhì)激素；立即再使用一次β2激動劑；加用吸入型抗膽堿能藥；立即用救護車送住醫(yī)院急診室。與臨床醫(yī)師聯(lián)系，繼續(xù)治療緊急與臨床醫(yī)師聯(lián)系（當(dāng)天）治療問題去急診室家庭或門診治療工作流程快速緩解用藥速效吸入型2受體激動劑口服2受體激動劑抗膽堿能藥物甲基黃嘌呤全身性皮質(zhì)激素長期控制用藥吸入型糖皮質(zhì)激素吸入長效2激動劑抗白三烯藥物甲基黃嘌呤全身激素減量療法支氣管哮喘的藥物治療糖皮質(zhì)激素(GCS)的抗炎作用機制皮質(zhì)激素受體熱休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素反應(yīng)靶基因X細(xì)胞因子誘導(dǎo)型一氧化氮

合成酶環(huán)氧酶－2(COX-2)磷脂酶

A2NK2-受體內(nèi)皮素-1脂皮素-1-受體內(nèi)核酶中性肽鏈內(nèi)切酶GCSGRE

糖皮質(zhì)激素

反應(yīng)分子抑制炎癥反應(yīng)過程抑制過敏反應(yīng)，介質(zhì)釋放提高2受體功能降低血管通透性抑制M受體功能糖皮質(zhì)激素的平喘藥理臨床需要：

－中重度發(fā)作完全緩解，病情穩(wěn)定理論依據(jù)：－急性發(fā)作期：全身性＋氣道炎癥－全身激素：迅速－全身激素：有效控制氣道炎癥

全身性糖皮質(zhì)激素的必要性應(yīng)用指征：中重度哮喘發(fā)作輕度發(fā)作，經(jīng)初始吸入速效β2激動劑療效欠佳者長期口服GCS病情惡化者以往發(fā)作需全身用藥者有哮喘嚴(yán)重發(fā)作/死亡風(fēng)險者全身糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用常用平喘藥物：1.皮質(zhì)激素：琥珀氫化可的松地塞米松甲基強的松龍2.茶堿：氨茶堿、喘定3.?2受體激動劑：沙丁胺醇、叔丁喘寧4.抗膽堿能藥物：溴化異丙托品急性哮喘發(fā)作的治療哮喘急性發(fā)作治療推薦用：甲基強的松龍氫化可的松HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F糖皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)及變異HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氫化可的松HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3強的松龍強的松

O1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3FHO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3地塞米松CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3甲基強的松龍甲基強的松龍甲強龍的抗炎活性是氫化可的松的5倍甲強龍與氫化可的松CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氫化可的松提高抗炎活性減弱水鈉潴留----

細(xì)胞膜親水頭部疏水尾部琥珀酸鈉鹽電活性較弱溶易附著或穿透細(xì)胞膜磷酸鹽

帶有較強的負(fù)電荷限制了與細(xì)胞膜的相互作用甲強龍與地塞米松電活性甲強龍電活性弱，易穿透細(xì)胞膜HO1120O36191617OHC=OCH2OOP(ONa)2219CH3CH3地塞米松F氟基降低親脂性親脂性甲強龍親脂性強，易穿透脂肪組織CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OOCCH2CH2COONa219CH3CH3甲基增加親脂性甲基強的松龍甲強龍與地塞米松強的松O1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3甲強龍與強的松CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3無需肝臟轉(zhuǎn)化直接發(fā)揮抗炎作用強的松必須在肝臟轉(zhuǎn)化為強的松龍后才有抗炎作用甲基強的松龍甲強龍與強的松龍甲強龍具有更強的抗炎活性、起效更快CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3強的松龍增加親脂性,快速到達作用靶位增加組織滲透，靶器官濃度高甲基強的松龍皮質(zhì)激素抗炎強度等效劑量氫化考的松120強的松45強的松龍45甲強龍54氟羥強的松龍54貝他米松250.75地塞米松250.75糖皮質(zhì)激素抗炎作用比較皮質(zhì)激素激素結(jié)合蛋白白蛋白氫化考的松100100強的松668強的松龍5861甲強龍<174氟羥強的松龍<1-貝他米松<1>100地塞米松<1>100BaxterRousseau-Humanf?tallung糖皮質(zhì)激素的蛋白結(jié)合作用甲強龍的藥代動力學(xué)更能被預(yù)測,與血漿蛋白濃度不同所致的個體差異無關(guān)皮質(zhì)激素和肺部受體的親和力氫化考的松100強的松5強的松龍220甲強龍1190氟羥強的松龍190貝他米松710地塞米松540BaxterRousseau-Humanf?tallung甲強龍：最高的受體親和力甲強龍：起效更快達峰時間(分)肺部檢測到時間(分)起效時間(小時)氫化可的松60－>6強的松－－－甲強龍5<201地塞米松60(磷酸鹽)180(醋酸鹽)180－

甲強龍和美卓樂的藥代動力學(xué)40mgIV40mg片劑平均峰值濃度(ng/ml)1727357平均AUC(ng*h/ml)26122105平均達峰時間(min)5100美卓樂口服生物利用度約為甲強龍靜脈注射的80%激素血漿半衰期(分)生物半衰期(h)短效(8-12h)可的松氫化可的松30908-128-12中效(12-36h)潑尼松潑尼松龍甲強龍6020018012-3612-3612-36長效(36-54h)地塞米松倍他米松100-300100-30036-5436-54糖皮質(zhì)激素的半衰期中效糖皮質(zhì)激素(如甲強龍)是合適選擇皮質(zhì)激素對HPA軸的抑制作用HPA軸抑制時間(天)氫化考的松11.25–1.50強的松41.25–1.50強的松龍41.25–1.50甲強龍51.25–1.50氟羥強的松龍52.25貝他米松503.25地塞米松502.75糖皮質(zhì)激素對HPA軸的抑制8AM4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律隔天用美卓樂用地塞米松正常生物?18-36h生物?36-54h糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素活性氫化考的松2強的松2強的松龍1甲強龍0氟羥強的松龍0貝他米松0地塞米松0糖皮質(zhì)激素水鈉潴留作用潴鈉

高血壓

水腫

心衰排鉀

肌無力代謝性堿中毒等效劑量(mg)相當(dāng)抗炎作用受體親和力與白蛋白的親和力血漿半衰期(分)生物半衰期(小時)HPA抑制時間(天)鹽皮質(zhì)激素作用對糖代謝影響對蛋白質(zhì)代謝影響對神經(jīng)精神影響氫化可的松201.0100100908-121.25-1.502＋++強的松54.05686018-361.25-1.501＋+強的松龍54.02206120018-361.25-1.501＋+甲強龍45.011907418018-361.25-1.500+++去炎松45.0190－30012-362.250+++++++++倍他米松0.7525540>10020036-723.250+++++++++地塞米松0.7525710>100>30036-722.750+++++++++甲強龍：最佳的療效、安全比糖皮質(zhì)激素的比較糖皮質(zhì)激素-口服和靜脈用藥用于糖皮質(zhì)激素吸人治療無效者急性發(fā)作者應(yīng)早期口服糖皮質(zhì)激素，嚴(yán)重哮喘發(fā)作應(yīng)及早靜脈用藥短中效糖皮質(zhì)激素，如甲基強的松龍短療程病情控制后及時減量、停藥，減少全身不良反應(yīng)和皮質(zhì)類固醇依賴糖皮質(zhì)激素治療-存在的問題對中重度急性哮喘治療尚無共識:口服,靜脈激素的日劑量和療程靜脈、口服激素如何轉(zhuǎn)換糖皮質(zhì)激素治療-如何選擇選擇糖皮質(zhì)激素的種類和劑型,考慮因素:--起效,達峰時間--藥物半衰期,維持時間--醫(yī)療費用9個中心參與的隨機、開放、平行對照的臨床研究127例急性中重度哮喘的患者兩組：

觀察指標(biāo)：肺功能（PEFR）、哮喘癥狀和體征的改善不良事件發(fā)生率甲強龍/美卓樂序貫治療

急性中重度哮喘的臨床研究甲強龍(第1－2天)美卓樂(第3－7天)高劑量組80mgbid16mgbid低劑量組80mgbid8mgbid甲強龍/美卓樂顯著緩解患者四大癥狀喘息咳嗽痰量哮鳴音*:P

0.05：P

0.01

*治療前后癥狀評分迅速下降喘息分?jǐn)?shù)正常

+

++

+++

++++總有效率：96％甲強龍/美卓樂顯著改善喘息咳痰：總有效率－95％咳嗽：總有效率－94％甲強龍/美卓樂顯著改善咳嗽、咳痰高劑量

低劑量*******高、低劑量組治療前后PEFR評分P0.01總有效率：96％

PEFR在用藥第2天即有顯著增高，并在整個治療期繼續(xù)改善高、低劑量組間無顯著差異甲強龍/美卓樂顯著改善肺功能喘息改善率＝（治療后數(shù)值－治療前數(shù)值）/治療前數(shù)值

不同劑量組對喘息的改善率無差異高劑量；低劑量喘樂寧

同時合并平喘藥的用量分析氨茶堿

喘樂寧日用量減少40.4%.發(fā)生不良事件病例的情況組別癥狀例數(shù)開始時間持續(xù)時間與藥物關(guān)系高劑量胃部不適135有關(guān)高劑量失眠112無高劑量頭暈112無不良事件發(fā)生率為2.4％高、低劑量兩組之間