藥理學(xué)-化學(xué)治療藥物

PAGEPAGE4抗微生物藥AntimicrobialDepartmentof化學(xué)治療（chemotherapy，化療對病原體(微生物、)及腫瘤細(xì)Ehrlich1913年提出化學(xué)治療化療藥化療藥抗腫瘤

AntibacterialdrugsAntifungaldrugsAntiviraldrugsHistoryofAntibacterialTimelineof

esavailable

1940’s:PenicillinescommerciallyavailableandCephalosporinsare

HOSTHostmayRespondwith:ActivePassiveOvert

SelectiveEffectsonnon-pathogenicfloraKillor MicrobesmayRespondb.SecondaryproductsofbacterialdestructionPAGEPAGE8抗菌藥（antibacterial對病原菌有抑制和殺滅作用,用于細(xì)菌性疾病治療的藥物。包括抗生素和人工合成抗菌抗生素（antibiotics）：某些微生物(細(xì)菌、真抗菌譜（antibacterialspectrum）抗菌藥Narrow-spectrum僅對一種細(xì)菌或局限于某類細(xì)菌有抗菌作用的藥物.(isoniazid)抗菌藥(tetracycline,chloramphenicol，抑菌藥（bacteriostatic殺菌藥（bactericidalDrugDrug––killsusceptible–inhibitthegrowthandreplication,butdoesnotkill.抗菌活性（antibacterialTheabilitythatadrugkillsorsuppressesthegrowthofmicroorganisms.最低抑菌濃度（theminimalinhibitoryconcentration,最低殺菌濃度（theminimalbactericidalconcentration）化療指數(shù)（chemotherapeutic(>3-5)耐藥性 抗菌素后效首次首次接觸效應(yīng)（firstexpose如氨基苷MechanismsofantimicrobialMechanismsofantibacterial抑制細(xì)胞壁合（青霉素、頭孢霉素、萬古素影響DNA合（喹諾酮類

對氨苯甲 影響葉酸代（磺胺類抑制30s亞（四環(huán)素類、大觀霉素二氫葉影響RNA合（利福霉素類影響細(xì)胞膜通（多粘菌素、霉素、兩性霉素

SS SS

S

影響蛋白質(zhì)合成全過（氨基糖苷類抑制50s亞（紅霉素、氯霉素、素一 抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合InhibitionofcellwallG+：壁質(zhì)（黏肽、多糖肽）50%-

磷 青霉素結(jié)合蛋——Inhibitionofcellwallsynthesis—N磷霉素N-乙酰胞壁環(huán)絲氨酸↘消環(huán)絲氨酸↘

-內(nèi)酰胺↓合成酶N-乙酰胞壁

直鏈?zhǔn)?/p>

粘肽合成粘五肽復(fù)合 脂載體二糖復(fù)合

Inhibitionoffunctionsofcellular抗真菌的多烯類抗生制霉菌素、兩性霉素氨基糖細(xì)胞膜內(nèi)磷離子吸胞漿膜上固醇類物胞漿膜通透性增細(xì)菌體內(nèi)重要成分外細(xì)細(xì)Inhibitionofprotein四.抑制核酸合Inhibitionofnucleicacid喹諾喹諾酮類抑制DNA回旋酶↓利福平抑制依賴DNA的RNA多聚酶→轉(zhuǎn)錄受阻五.影響葉酸代——Inhibitionoffolicacidsynthesis對氨苯甲酸(PABA)磺胺

二氫蝶酸合成二氫蝶氨二氫葉甲氧芐

二氫葉酸還原四氫葉前 嘌呤、嘧啶核苷Mechanismsofantibacterial抑制細(xì)胞壁合（青霉素、頭孢霉素、萬古素影響DNA合（喹諾酮類

對氨苯甲 影響葉酸代（磺胺類抑制30s亞（四環(huán)素類、大觀霉素二氫葉影響RNA合（利福霉素類影響細(xì)胞膜通（多粘菌素、霉素、兩性霉素

SS SS

S

影響蛋白質(zhì)合成全過（氨基糖苷類抑制50s亞（紅霉素、氯霉素、素第三 耐藥性 種類 （固有耐藥性如鏈球菌對氨基糖苷；腸G-桿菌對青霉素 （獲得耐藥性如金葡菌產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶對β內(nèi)酰胺耐 MechanismsofMechanismsof產(chǎn)生滅活抗菌藥物靶位改降低細(xì)菌外膜通透細(xì)菌代謝途徑的改Mechanismsof Produceenzymesthatdestroythechemicalstructuresofdrugs.抗生 滅活氨基糖苷氯霉林可霉素

-內(nèi)酰胺氨基糖苷鈍化酶：乙?；疉ntibioticInactivating

CellCellInteriorInteriorofAntibioticEnzymesbindtoantibiotic

CellCellInteriorInteriorofAntibioticEnzymesdestroyantibioticsorpreventbinding

Antibioticbinding

CellCellInteriorInteriorofMechanismsof Structurallymodifiedantibiotic改變結(jié)合位點(diǎn)，使其不能與抗生素結(jié)如鏈球菌對青霉素耐↑靶蛋白數(shù)量，維持細(xì)菌正常形態(tài)和如腸球菌對內(nèi)酰胺類耐產(chǎn)生新靶蛋白，使其與抗生素親合力如耐甲氧西林金葡菌（MRSA）產(chǎn)生PBP-InteriorInteriorofCellAntibioticsnormallybindtospecificbindingproteinsonthebacterialcellsurfaceAntibioticsarenolongerabletobindtomodifiedbindingproteinsonthebacterialcellsurfaceCellCellChangedsite:blocked InteriorofMechanismsof Changetheircellmembranepermeabilitytothe降低細(xì)菌外膜通透外膜：銅綠假單胞菌——InteriorInteriorofCellAntibioticsnormallyenterbacterialcellsviaporinchannelsinthecellwallNewporinchannelsinthebacterialcellwalldonotallowantibioticstoenterthecellsCellCellInteriorofMechanismsof AntibioticsenterbacterialcellsviaporinchannelsinthecellwallCellCellInteriorofOnceantibioticsenterbacterialcells,theyare yexcludedfromthecellsviaactive CellCellInteriorofActiveMechanismsof Developteredmetabolic&&合理選用抗菌藥足夠的劑量和療程必要時(shí)聯(lián)合用藥有計(jì)劃的輪換供藥大綱掌握抗菌譜、抗菌活性、MIC、抑菌藥、殺菌藥、耐藥性、化療指數(shù)概念。掌β-內(nèi)酰胺類抗生-lactamSunQiangDepartmentofpharmacologyNOSNONOSNOAllAllofthedrugsinthisgroupaβ-lactamringintheirSsharesharefeaturesofmechanismof pharmacologicandclinicaleffects.ONONOALL-MechanismofBindingtopenicillin-bindingproteins(PBPs),leadstoinhibitionofpeptidoglycansynthesis,thetranspeptidationreactionisinhibitedandinducetobreakdowncellwallEnhancetheactivityofthelyticenzymesALL-Mechanisms生成β-內(nèi)酰胺酶藥物對PBPs道蛋白數(shù)量和質(zhì)量的改變及/或主動外OR R

lowpH β-lactamO

R R

PenicilloicHere,Here,wecanseethelactamringanditsopeningbyThestructureofthepenicillinsconsistsofathiazolidineringconnectedtoabeta-lactamring,whichisattachedtoasidechain.Allpenicillinsarederivedfrom6-Amino-penicillanicacid.Thevariouspenicillinsdifferintheirsidechainstructure.AlexanderDiscoveredpenicillinin1928ROR

CH

C

Sidechain(Rgroup)spectrumofpHsensitivitytoabeta-

ClassificationofClassificationof抗菌作用與抗菌譜G+球菌溶血性鏈球菌、非耐藥鏈球菌G+桿 白喉棒狀桿菌、炭疽芽孢桿G-球G-球 腦膜炎奈瑟菌、奈瑟菌不首螺旋 、鉤端、鼠咬熱螺旋體高白炭破傷肉毒桿，放氣丙酸真敏感高敏鉤鼠咬；腦不首選體內(nèi)過 不耐臨床應(yīng) 鏈球菌性疾（、腦膜炎、心內(nèi)膜炎、敗血癥等）螺旋體（、鉤端、回歸熱G+桿菌（破傷風(fēng)、白喉等【不良反應(yīng)反應(yīng)過敏性休赫氏反原因：青霉素降解產(chǎn)腺體分泌增

IgE抗肥大細(xì)胞嗜堿粒細(xì)釋青霉素——不良反赫氏反應(yīng)（Herxheimer青霉素治療、鉤端螺旋體、雅司、鼠咬熱、炭疽病等時(shí)，出現(xiàn)癥狀加劇，表現(xiàn)為全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、肌痛、心跳加快，發(fā)生于治療內(nèi)6-8h，12－24h內(nèi)對晚期心血管或神經(jīng)患者危及生防做皮膚過敏試驗(yàn)，反應(yīng)陽性者禁準(zhǔn)備搶救藥物（腎上腺素、激素、抗H1藥等）典型的典型的β-O 氫化噻唑 R R 7

616H 5

34β-

β-

R=HCephalosporins(頭孢菌素)素口服青霉素類：苯氧素青霉素Ⅴ(penicillinV)(phenethicillin)耐酶青霉素類：異惡唑類青霉(ampicillin)(carbenicillin)機(jī)制：與銅綠假單胞菌PBPs多位點(diǎn)結(jié)合，細(xì)胞膜作用 抗G-菌青霉素窄譜替莫西第三節(jié)頭孢菌素類抗生7-氨基頭孢烷酸（7-

6－氨基青霉烷酸(6-BSABSANOS

C2 β－內(nèi)酰胺頭孢菌素與青頭孢菌素與青霉素類抗生素相比相同不同點(diǎn)及特抗菌作用過敏反應(yīng)少、毒性藥物發(fā)展趨 腎毒臨床用第一~噻吩、~唑~氨芐、~拉G+部分穩(wěn)較金葡菌第二~呋辛、~孟穩(wěn)低G-菌第三~噻肟、~他~曲松、~哌G+菌、G-較高穩(wěn)無嚴(yán)重第四~吡肟、~匹G-桿較高穩(wěn)無用于G-菌【第一代抗菌作用特點(diǎn)注射：頭孢唑啉cefazolin；口服：頭孢氨芐對G+菌抗菌作用對G-菌的作用對金葡菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定,優(yōu)于2，3對G-桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)對銅綠假單胞菌和厭氧菌無【第二代抗菌作用特點(diǎn)孢呋辛cefuroxime2.孢克洛對G+菌抗菌作用次于第一代,強(qiáng)于第三對G-菌的作用強(qiáng)于第一代,次于第三對G-桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)對銅綠假單胞菌對厭氧菌有一定腎毒性【第三代抗菌作用特注射：頭孢他定ceftazidime、頭孢噻肟cefotaxime；口服：頭對G+球菌抗菌作用對G-桿菌抗菌作用對G-桿菌產(chǎn)生的廣譜β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)對銅綠假單胞菌和厭氧菌有一定的抗菌作無腎毒【第四代抗菌作用特頭孢匹羅cefpirome，頭孢吡肟用于對第三代耐藥的G-桿菌第四節(jié)其他β-內(nèi)酰胺類抗生抗菌譜與抗菌活性與二代頭孢同，對厭氧菌作用強(qiáng)于三代頭氧頭孢烯類抗菌譜廣，對G-作用強(qiáng)，對酶穩(wěn)定，與三代頭孢特點(diǎn)單環(huán)β-內(nèi)酰胺類對G-桿菌及銅綠有較強(qiáng)作用，對酶穩(wěn)定，G+及厭氧無β-內(nèi)酰胺酶抑制劑碳青霉烯帕尼培南特點(diǎn)：特點(diǎn)：抗菌譜廣，對G+,G-和厭氧菌有效，對β-內(nèi)酰胺酶高亞胺培南對β用于腸桿菌及銅綠、需氧菌和厭氧菌的嚴(yán)引起驚厥、意識亞亞胺培南(imipenem)+西司他丁泰西司他?。耗I脫氫酶抑制 β-內(nèi)酰胺酶抑制 克拉維酸(clavulanic舒巴坦抑酶廣，抗菌三唑巴坦銅綠、陰溝、粘質(zhì)沙雷菌產(chǎn)生的酶有作β-內(nèi)酰胺酶抑制劑