工藝優(yōu)化方法課件

制藥工藝的優(yōu)化方法制藥工藝的優(yōu)化方法一、單因素平行試驗(yàn)優(yōu)選法二、正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)選法三、均勻設(shè)計(jì)優(yōu)選法四、單純形優(yōu)化法一、單因素平行試驗(yàn)優(yōu)選法單因素試驗(yàn)的目標(biāo)函數(shù)就是一元函數(shù)

圖3-6單峰函數(shù)f(x)圖3-7單調(diào)函數(shù)f(x)平分法的特點(diǎn)：每次可劃掉一半的試驗(yàn)范圍，很快找到最適點(diǎn)。方法簡(jiǎn)單，在藥物合成工藝考察中應(yīng)用廣泛美國(guó)數(shù)學(xué)家基弗于1953年提出的，70s在中國(guó)推廣。黃金分割：把一根線段分成兩部分，使其中一部分與全長(zhǎng)之比等于另一部分與這部分之比。1/0.618=1.618；(1-0.618)/0.618=0.618黃金分割奇妙之處，在于其比例與其倒數(shù)是一樣的。例如：1.618的倒數(shù)是0.618，而1.618:1與1:0.618是一樣的。2.黃金分割法（0.618法）黃金分割法的適用范圍目標(biāo)函數(shù)f(x)為單峰函數(shù)，即在試驗(yàn)范圍內(nèi)只有一個(gè)最佳點(diǎn)，再大些或再小些試驗(yàn)結(jié)果都不好。圖3-90.618法試驗(yàn)點(diǎn)的安排二、正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)選法“均勻分散”是指試驗(yàn)點(diǎn)均衡地分布在試驗(yàn)范圍內(nèi)，每個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)有充分的代表性，“整齊可比”是指試驗(yàn)結(jié)果分析方便，易于分析各個(gè)因素對(duì)目標(biāo)函數(shù)的影響。適用范圍：影響因素較多，水平數(shù)較小的情況正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)法的步驟：(1)找出制表因子，確定水平數(shù)；(2)選取適合的正交表；(3)制定試驗(yàn)方案；(4)進(jìn)行試驗(yàn)并記錄結(jié)果；(5)試驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算分析。(1)找出制表因子，確定水平數(shù)；(2)選取適合的正交表；選用正交表時(shí)，應(yīng)使確定的水平數(shù)與正交表中因子的水平數(shù)一致，正交表列的數(shù)目應(yīng)大于要考察的因子數(shù)。本例中選用L9(34)正交表。3．制定試驗(yàn)方案4．進(jìn)行試驗(yàn)并記錄結(jié)果5．計(jì)算分析試驗(yàn)結(jié)果K1表示一水平試驗(yàn)結(jié)果(轉(zhuǎn)化率)總和的平均值；K2表示二水平試驗(yàn)結(jié)果總和的平均值；K3表示三水平試驗(yàn)結(jié)果總和的平均值；K1、K2、K3中數(shù)據(jù)最大者對(duì)應(yīng)的水平為最佳水平，即轉(zhuǎn)化率最高。R為極差，為平均轉(zhuǎn)化率K值中的最大值與最小值之差。極差R的大小可用來(lái)衡量試驗(yàn)中相應(yīng)因子(因素)作用的大小。因子水平數(shù)完全一樣時(shí)，R大的因素為主要因素，R小的因素為次要因素。5．計(jì)算分析試驗(yàn)結(jié)果三、重結(jié)晶溶劑的選擇選擇重結(jié)晶溶劑時(shí)的注意事項(xiàng)：（1）溶劑必須是惰性的（2）溶劑的沸點(diǎn)不能高于被重結(jié)晶物質(zhì)的熔點(diǎn)。（3）被重結(jié)晶物質(zhì)在該溶劑中的溶解度，在室溫時(shí)僅微溶，而在該溶劑的沸點(diǎn)時(shí)卻相當(dāng)易溶，其溶解度曲線相當(dāng)陡，如圖3-4A線所示。（4）雜質(zhì)的溶解度或是很大或是很小（5）溶劑的揮發(fā)性。容易和重結(jié)晶物質(zhì)分離。（6）能給出較好的結(jié)晶。

在幾種溶劑都適用時(shí)，則應(yīng)根據(jù)結(jié)晶的回收率、操作的難易、溶劑的毒性大小及是否易燃、價(jià)格高低等擇優(yōu)選用。重結(jié)晶提純法主要用于提純雜質(zhì)含量小于5%的固體有機(jī)化合物，雜質(zhì)過(guò)多會(huì)影響結(jié)晶速度或者妨礙晶體的生長(zhǎng)。

重結(jié)晶溶劑的選擇方法借鑒前人的經(jīng)驗(yàn)嘗試誤差法：這種試驗(yàn)是在全部物料付諸結(jié)晶之前，用一特定的溶劑，以試管規(guī)模進(jìn)行試驗(yàn)。“相似相溶”原則

如果固體物質(zhì)在3ml熱溶劑中仍不能全溶，則該溶劑不適用于重結(jié)晶。如果固體在熱溶劑中能溶解，而冷卻后，即使用玻璃棒在液面下的試管內(nèi)壁上摩擦，仍無(wú)晶體析出，則說(shuō)明固體在該溶劑中的溶解度很大，這樣的溶劑也不適用于重結(jié)晶。如果物質(zhì)易溶于某一溶劑而難溶于另一溶劑，且該兩溶劑能互溶，那么就可以用兩者的混合溶劑來(lái)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。常用的混合溶劑有乙醇-水、甲醇-水、甲醇-乙醚、苯-乙醚等。簡(jiǎn)單、實(shí)用的分離技巧1.酸堿性有機(jī)化合物的分離提純酸堿性分子化合物與其相應(yīng)的離子的物性差異物化性質(zhì)分子化合物離子水溶性難溶溶解在非極性有機(jī)溶劑中的溶解度溶解不溶揮發(fā)性揮發(fā)不揮發(fā)活性炭吸附能力可吸附不吸附例：磺胺醋酰鈉的制備中和吸附法的優(yōu)點(diǎn)活性炭不吸附離子，產(chǎn)品損失為零。酸堿比較廉價(jià)，處理費(fèi)用低。沒(méi)有有機(jī)溶劑的揮發(fā)，操作條件好。中間有過(guò)濾過(guò)程，機(jī)械雜質(zhì)可以除凈，產(chǎn)品純凈度高。（2）中和萃取法——利用酸（堿）性有機(jī)化合物生成離子時(shí)溶于水而分子狀態(tài)溶于有機(jī)溶劑的特點(diǎn)，通過(guò)加入堿（酸）使酸（堿）性產(chǎn)物生成離子溶于水實(shí)現(xiàn)相轉(zhuǎn)移而使非酸（堿）性雜質(zhì)溶于有機(jī)溶劑的方法。中和吸附法和中和萃取法的比較項(xiàng)目中和萃取法中和吸附法適用范圍適用于酸（堿）性物質(zhì)與非酸（堿）性物質(zhì)的分離適用于從酸（堿）性物質(zhì)中除去非酸（堿）性物質(zhì)，使之提純操作過(guò)程增加了蒸餾過(guò)程，減少了過(guò)濾過(guò)程增加了過(guò)濾過(guò)程，減少了蒸餾過(guò)程產(chǎn)品質(zhì)量有機(jī)雜質(zhì)較多，無(wú)機(jī)鹽較少有機(jī)雜質(zhì)少，無(wú)機(jī)鹽較多（3）成鹽洗滌法——是依據(jù)具有不同構(gòu)型的有機(jī)物中高濃度物質(zhì)先結(jié)晶而雜質(zhì)不結(jié)晶