新藥研發(fā)立項(xiàng)和注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析-程魯榕219程魯榕課件

一、新藥研發(fā)立項(xiàng)概述二、研發(fā)與申報(bào)實(shí)例淺析三、小結(jié)主要內(nèi)容一、新藥研發(fā)立項(xiàng)概述主要內(nèi)容1

一、新藥研發(fā)立項(xiàng)概述

-新藥定義-研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)-研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)規(guī)避

主要內(nèi)容一、新藥研發(fā)立項(xiàng)概述主要內(nèi)容2

《藥品注冊(cè)管理辦法》2019年第十二條新藥申請(qǐng)，是指未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)。

對(duì)已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊(cè)按照新藥申請(qǐng)的程序申報(bào)。

新藥定義新藥定義3

新藥研發(fā)挑戰(zhàn)

技術(shù)瓶頸制約經(jīng)驗(yàn)儲(chǔ)備不足研發(fā)盲從性大創(chuàng)新失敗率高

4

石永進(jìn)中國(guó)處方藥,2019,(02)石永進(jìn)中國(guó)處方藥,2019,(02)5

療效不佳、毒性反應(yīng)、臨床ADR

占NME中止的50％～86％Ⅰ期臨床：30%Ⅱ期臨床：33%Ⅲ期臨床：30%IV期、上市后：？失敗原因分析失敗原因分析6

據(jù)統(tǒng)計(jì)僅<5%化合物通過(guò)初篩進(jìn)入IND其中<2%上市

失敗原因動(dòng)物毒性：11%有效性：30%人體ADR：10%藥代：39%（已明顯降低）

-生物利用度-關(guān)聯(lián)靶器官-代謝產(chǎn)物研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)7

強(qiáng)化審批力度

2019年:受理注冊(cè)3413件與2019、2019年比：下降75%、18%仿制藥、簡(jiǎn)單改劑型：下降85%、46%

批件：2019年：77612019年：758

張華吉《2019年國(guó)產(chǎn)藥品批準(zhǔn)情況分析》

中國(guó)新藥雜志

2009,18(7)中國(guó)新藥雜志2009,18(7)8

創(chuàng)新化學(xué)藥品146個(gè)(2019.1-2019.12)

國(guó)產(chǎn)：85個(gè)[54個(gè)會(huì)后發(fā)補(bǔ)（63.5%）]藥學(xué)：31個(gè)(57%)藥效：24個(gè)(44%)藥代：27個(gè)(50%)非臨床或臨床安全性:38個(gè)(70%)臨床試驗(yàn)方案:24個(gè)(44%)楊志敏等-FoodandDrug2009,11(5)-ChineseJournalofNewDrugs2009,18(13)創(chuàng)新化學(xué)藥品9

規(guī)避研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

提高研發(fā)效率

規(guī)避研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

提高研發(fā)效率10

熟悉法律法規(guī)

了解技術(shù)要求論證新藥立項(xiàng)規(guī)劃藥物研發(fā)

分析階段研究

檢驗(yàn)研發(fā)目標(biāo)

研發(fā)關(guān)注研發(fā)關(guān)注11

藥學(xué)

藥理毒理

臨床

立研環(huán)節(jié)研究基礎(chǔ)研究支持目標(biāo)定位藥學(xué)藥理毒理臨床立研12新藥立項(xiàng)關(guān)注

臨床病例-選擇難易疾病周期-藥物特點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)-難易程度臨床研究-風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié)新藥立項(xiàng)關(guān)注13

關(guān)注立項(xiàng)背景調(diào)研

-與研究藥物相關(guān)背景如結(jié)構(gòu)/組分，物理化學(xué)特性同類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)/組分的可能作用機(jī)制同類(lèi)藥物的相關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)

-上市情況（安全、有效）-重要ADR：最新報(bào)道說(shuō)明書(shū)修改

關(guān)注立項(xiàng)背景調(diào)研14

關(guān)注-研發(fā)立項(xiàng)背景調(diào)研SFDA撤銷(xiāo)甲磺酸培高利特（1988-2019年）美撤市:增加心臟瓣膜損害的風(fēng)險(xiǎn)SFDA撤銷(xiāo)鹽酸芬氟拉明（1973-2009年）-引起心臟瓣膜損害、肺動(dòng)脈高壓、心力衰竭、心動(dòng)過(guò)速、心慌、胸悶、血尿、皮疹、惡心、頭暈等嚴(yán)重不良反應(yīng)-用于減肥風(fēng)險(xiǎn)利弊關(guān)注-研發(fā)立項(xiàng)背景調(diào)研15

立項(xiàng)關(guān)注-背景調(diào)研SFDA2019年9月25日發(fā)布：關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑（2000-2019年）

-2019年9月23日EMEA建議暫停文迪雅（羅格列酮片）和其復(fù)方制劑）同日，F(xiàn)DA發(fā)布信息，嚴(yán)格限制文迪雅的使用。

與液體潴留和增加心衰風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，目前累積的數(shù)據(jù)支持其可增加心血管風(fēng)險(xiǎn)這一結(jié)論SFDA2019年國(guó)食藥監(jiān)安[2019]55號(hào)-關(guān)于將含右丙氧芬的藥品制劑逐步撤出我國(guó)市場(chǎng)的通知（1957-2019年）

存在嚴(yán)重的心臟毒性，且過(guò)量服用可危及生命立項(xiàng)關(guān)注-背景調(diào)研16有效性評(píng)價(jià)

-適應(yīng)證/功能主治支持力度不足安全性評(píng)價(jià)

-難以保證臨床用藥人群安全性潛在嚴(yán)重的、不可接受的后果綜合評(píng)價(jià)

-與已上市品種比較無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)（安全性、有效性、順應(yīng)性）

常見(jiàn)研發(fā)問(wèn)題有效性評(píng)價(jià)常見(jiàn)研發(fā)問(wèn)題17

二、研發(fā)與申報(bào)實(shí)例淺析

-新化學(xué)結(jié)構(gòu)/有效成分-新有效部位（中藥）-新劑型-新復(fù)方制劑-新適應(yīng)證/功能主治

重點(diǎn)內(nèi)容二、研發(fā)與申報(bào)實(shí)例淺析重點(diǎn)內(nèi)容18

新的化學(xué)結(jié)構(gòu)/有效成分

-全新結(jié)構(gòu)/成分/組分-結(jié)構(gòu)改造/組分優(yōu)化

（中藥、化藥）

重點(diǎn)介紹-1重點(diǎn)介紹-119

1.未在國(guó)內(nèi)外上市銷(xiāo)售的藥品：（1）通過(guò)合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；（2）天然物質(zhì)中提取或者通過(guò)發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；（4）由已上市銷(xiāo)售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；

（5）新的復(fù)方制劑；（6）已在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的制劑增加國(guó)內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥?；?化藥120

-長(zhǎng)期毒性結(jié)合毒代動(dòng)力學(xué)-光學(xué)異構(gòu)體：消旋體與單一異構(gòu)體比較的藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)（一般為急性毒性）在其消旋體安全范圍較小、已有相關(guān)資料可能提示單一異構(gòu)體的非預(yù)期毒性（與藥理作用無(wú)關(guān)）明顯增加時(shí)，還應(yīng)當(dāng)根據(jù)其臨床療程和劑量、適應(yīng)癥以及用藥人群等因素綜合考慮，提供與消旋體比較的單一異構(gòu)體重復(fù)給藥毒性（一般為3個(gè)月以內(nèi)）或者其他毒理研究資料（如生殖毒性）。

化藥1-長(zhǎng)期毒性結(jié)合毒代動(dòng)力學(xué)化藥121

-由多組份制備為較少組份的藥物：如其組份中不含說(shuō)明6所述物質(zhì)（新藥或其代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與已知致癌物質(zhì)的結(jié)構(gòu)相似的），可免報(bào)資料23～25。-新的復(fù)方制劑：報(bào)送22資料。一般應(yīng)提供與單藥比較的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)，如該試驗(yàn)示其毒性不增加，毒性靶器官也未改變，可不提供資料27。如其動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示無(wú)重大改變，可免報(bào)資料23～25。-新適應(yīng)癥：報(bào)送藥效，毒理資料根據(jù)使用的劑量和周期

化藥1化藥122

藥理毒理16、藥理毒理研究資料綜述。+

17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

20、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

+

23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

21、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。+

22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

26、依賴(lài)性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+化藥1化藥123

注冊(cè)分類(lèi)1未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。

指國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取得到的天然的單一成份及其制劑，其單一成份的含量應(yīng)當(dāng)占總提取物的90%以上。

藥理:

藥效、藥代

毒理:

急毒、一般藥理、長(zhǎng)毒

遺傳、生殖、致癌等中藥1注冊(cè)分類(lèi)1中藥124

當(dāng)有效成份或其代謝產(chǎn)物與已知致癌物質(zhì)有關(guān)或相似，或預(yù)期連續(xù)用藥6個(gè)月以上，或治療慢性反復(fù)發(fā)作性疾病而需經(jīng)常間歇使用時(shí)，必須提供致癌性試驗(yàn)資料。如有由同類(lèi)成份組成的已在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的從單一植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑，則應(yīng)當(dāng)與該有效部位進(jìn)行藥效學(xué)及其他方面的比較，以證明其優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)。中藥1當(dāng)有效成份或其代謝產(chǎn)物與已知致癌物質(zhì)有關(guān)或相似，或預(yù)期連續(xù)25

創(chuàng)新藥研發(fā)常見(jiàn)問(wèn)題

-各個(gè)專(zhuān)業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響-整體計(jì)劃欠缺，盲目開(kāi)展研究-前期論證不充分，目標(biāo)定位不清-試驗(yàn)研究不全面，依據(jù)不充分-缺乏階段性中期評(píng)估，延誤時(shí)機(jī)-忽視各學(xué)科試驗(yàn)的綜合利弊評(píng)價(jià)

26

試驗(yàn)間的關(guān)聯(lián)性

-研究的先后關(guān)聯(lián)

-數(shù)據(jù)的借鑒關(guān)聯(lián)

-評(píng)價(jià)的依存關(guān)聯(lián)

27

含多個(gè)手性中心-光學(xué)異構(gòu)體研究？合成過(guò)程中如何控制光學(xué)異構(gòu)體？光學(xué)異構(gòu)體的確證和檢查？

評(píng)價(jià)：

現(xiàn)資料無(wú)法支持對(duì)本品光學(xué)異構(gòu)體和光學(xué)純度的評(píng)價(jià)

-各個(gè)專(zhuān)業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響-各個(gè)專(zhuān)業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響28質(zhì)量研究例1：未對(duì)光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行定量控制，穩(wěn)定性研究也未進(jìn)行光學(xué)異構(gòu)體的穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究例2：考察項(xiàng)目不全，缺乏澄明度、無(wú)菌保證、有關(guān)物質(zhì)等檢查

-各個(gè)專(zhuān)業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響質(zhì)量研究-各個(gè)專(zhuān)業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響29原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)具有遺傳毒性雜質(zhì)A、B對(duì)遺傳毒性雜質(zhì)的限度制定的限度：10ppm評(píng)價(jià)：高于歐盟制定的限度

補(bǔ)充：毒理學(xué)研究相關(guān)資料

-各個(gè)專(zhuān)業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響-各個(gè)專(zhuān)業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響30

創(chuàng)新藥

新型分子結(jié)構(gòu)：

以超分子化合物及其化學(xué)理論為基礎(chǔ)與通常經(jīng)共價(jià)鍵、離子鍵等結(jié)構(gòu)不同

-結(jié)構(gòu)特征確認(rèn)？-有效控制質(zhì)量指標(biāo)？-安全、有效研究與評(píng)價(jià)？

-整體計(jì)劃欠缺，盲目開(kāi)展研究創(chuàng)新藥-整體計(jì)劃欠缺，盲目開(kāi)展研究31

創(chuàng)新藥-長(zhǎng)毒試驗(yàn)方案？

問(wèn)題：適應(yīng)證？藥效劑量？用藥人群？-整體計(jì)劃欠缺，盲目開(kāi)展研究創(chuàng)新藥-整體計(jì)劃欠缺，盲目開(kāi)展研究32XXX抗腫瘤藥動(dòng)物藥效臨床針對(duì)性：治療/輔助治療/改善癥狀？

模型選擇？指標(biāo)選擇？作用機(jī)制：與已有的同類(lèi)作用機(jī)制比較特點(diǎn)?

進(jìn)行臨床研究的有效性支持？-前期論證不充分，目標(biāo)定位不清X(qián)XX抗腫瘤藥-前期論證不充分，目33

-缺乏階段性中期評(píng)估，延誤時(shí)機(jī)

XXX適應(yīng)證:治療慢性疾病動(dòng)物試驗(yàn):藥效與毒性劑量接近適應(yīng)證調(diào)整？-疑難、危重疾病-用藥周期短試驗(yàn)劑量調(diào)整？-劑量設(shè)置是否適當(dāng)？-藥效劑量重新調(diào)整？制劑調(diào)整？多次使用有明顯的局部刺激性-缺乏階段性中期評(píng)估，延誤時(shí)機(jī)34

沙立度胺(反應(yīng)停)上世紀(jì)50年代德國(guó)研制-用于早孕反應(yīng)致畸及周?chē)窠?jīng)疾病FDA2019年批準(zhǔn)上市-用于麻風(fēng)病近年：抗炎、免疫調(diào)節(jié)及抗血管生成作用多發(fā)性骨髓瘤惡性間皮瘤AIDS相關(guān)的卡伯氏肉瘤等沙立度胺(反應(yīng)停)35XXX注射液1.改善急性腦梗死的神經(jīng)癥狀和功能障礙2.急性顱腦損傷動(dòng)物藥效：藥效作用較弱給藥組死亡率>模型組遠(yuǎn)期效果：缺乏藥效試驗(yàn)立題依據(jù)？適應(yīng)癥特征：急癥及其治則作用機(jī)制：自由基清除劑治療顱腦損傷地位？

-試驗(yàn)研究不全面，依據(jù)不充分XXX注射液-試驗(yàn)研究不全面，依據(jù)不充分36

XXX抗結(jié)核藥用藥人群:生育期及圍產(chǎn)哺乳期者?-I-III段試驗(yàn)臨床反復(fù)使用?-非嚙齒類(lèi)動(dòng)物9個(gè)月長(zhǎng)毒40%的藥物去向不明-提供對(duì)代謝產(chǎn)物的初步研究

-試驗(yàn)研究不全面，依據(jù)不充分XXX抗結(jié)核藥37

XXX注射液適應(yīng)證:治療肝癌藥效學(xué)：S180肉瘤有一定抑制肝癌腹水瘤無(wú)明顯抑制生命延長(zhǎng)率過(guò)低腫癌評(píng)價(jià)指標(biāo)少-抑瘤作用？裸鼠試驗(yàn)？問(wèn)題：藥效支持肝癌治療的依據(jù)不充分藥效與中毒劑量接近重要組織器官的毒性：CNS

-忽視各學(xué)科試驗(yàn)的綜合利弊評(píng)價(jià)

XXX注射液-忽視各學(xué)科38

背景提示:過(guò)氧化物酶體增生物激活受體(

PPAR)類(lèi)藥-肝臟、心臟毒性及潛在致癌性

-長(zhǎng)毒：大鼠、猴有較明顯心、肝毒性-潛在風(fēng)險(xiǎn):補(bǔ)充動(dòng)物致癌性試驗(yàn)

PPAR類(lèi)藥物-臨床治療并非唯一不能替代-與現(xiàn)有藥物比不占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)

-忽視各學(xué)科試驗(yàn)的綜合利弊評(píng)價(jià)

-忽視各學(xué)科試驗(yàn)的綜合利弊評(píng)價(jià)39

新的有效部位（中藥）重點(diǎn)介紹-2重點(diǎn)介紹-240

注冊(cè)分類(lèi)5（中藥）未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。

指國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從單一植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的一類(lèi)或數(shù)類(lèi)成份組成的有效部位及其制劑，其有效部位含量應(yīng)占提取物的50％以上。

藥理:

藥效

毒理:

急毒、一般藥理、長(zhǎng)毒注冊(cè)分類(lèi)5（中藥）41

注冊(cè)分類(lèi)5（中藥）

除按要求提供申報(bào)資料外，尚需提供以下資料：③申請(qǐng)由同類(lèi)成份組成的未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的從單一植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑，如其中含有已上市銷(xiāo)售的從植物、動(dòng)物、礦物等中提取的有效成份，則應(yīng)當(dāng)與該有效成份進(jìn)行藥效學(xué)及其他方面的比較，以證明其優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)。注冊(cè)分類(lèi)5（中藥）42

常見(jiàn)問(wèn)題

-前期論證不充分，類(lèi)別定位不清-試驗(yàn)研究的依據(jù)不充分-忽視利弊的權(quán)衡

常見(jiàn)問(wèn)題43

XXX單一藥材：有效部位問(wèn)題：申報(bào)/文獻(xiàn)資料：該藥材不經(jīng)提取，其有效部位含量>50%新的有效部位？

-前期論證不充分，類(lèi)別定位不清

XXX-前期論44

XXX止咳合劑有效部位：皂苷、黃酮、多糖資料：多糖為抗真菌作用不支持申報(bào)的止咳適應(yīng)證資料分析：多糖為苷類(lèi)結(jié)構(gòu)中的糖基？

有效部位含量低于50%評(píng)價(jià)：不符合注冊(cè)分類(lèi)5-前期論證不充分，類(lèi)別定位不清

XXX止咳合劑-前期論證不充分，45

XXX藥效學(xué)：試驗(yàn)項(xiàng)目較少，試驗(yàn)2個(gè)劑量組、動(dòng)物數(shù)均不符合要求一般藥理：劑量偏低；動(dòng)物數(shù)、組別（2個(gè)劑量組）均不符合要求。未提供機(jī)能協(xié)調(diào)試驗(yàn)。長(zhǎng)毒：2個(gè)劑量組；未提供病理檢查和照片，檢測(cè)指標(biāo)偏少。結(jié)論：申報(bào)資料不支持臨床前安全性和有效性

-試驗(yàn)研究的依據(jù)不充分XXX46

XXX注射液心臟疾病

一般藥理：抑制協(xié)調(diào)功能、先興奮后抑制急毒；注射過(guò)程抽搐、呼吸急促、大小便失禁，藥后5min內(nèi)死亡長(zhǎng)毒：大鼠安全范圍2倍犬為1.5倍（煩躁、肢體強(qiáng)直、驚厥）生殖毒：雄性體重增長(zhǎng)緩慢，睪丸、附睪系數(shù)顯著增高；孕鼠吸收胎明顯增加。毒性與藥效劑量接近，毒性明顯結(jié)論：安全范圍窄，無(wú)法保證臨床試驗(yàn)的安全性。

-忽視利弊的權(quán)衡XXX注射液-忽47

新劑型重點(diǎn)介紹-3重點(diǎn)介紹-348

注冊(cè)分類(lèi)8改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售中藥、天然藥物劑型的制劑指在給藥途徑不變的情況下改變劑型的制劑。藥理:

藥效±

毒理:急毒、長(zhǎng)毒

±

中藥注冊(cè)分類(lèi)8改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售中藥、天然藥物劑型的制劑中49

對(duì)于“注冊(cè)分類(lèi)8”改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售中藥、天然藥物劑型的制劑，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明新制劑的優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)。新制劑的功能主治或適應(yīng)癥原則上應(yīng)與原制劑相同，其中無(wú)法通過(guò)藥效或臨床試驗(yàn)證實(shí)的，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)的資料。

中藥中藥50

中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定

國(guó)食藥監(jiān)注[2019]3號(hào),1/08

（二）若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方等有較大改變，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)變化較大，或劑型改變對(duì)藥物的吸收利用影響較大的，應(yīng)提供相關(guān)的藥理毒理研究…

51

中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定

國(guó)食藥監(jiān)注[2019]3號(hào),1/08

（三）緩釋、控釋制劑應(yīng)根據(jù)普通制劑的人體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及臨床實(shí)際需要作為其立題依據(jù)，臨床前研究應(yīng)當(dāng)包括緩釋、控釋制劑與其普通制劑在藥學(xué)、生物學(xué)的對(duì)比研究試驗(yàn)資料…考慮中藥的特殊情況：純度高、有明確指標(biāo)成分-PK成分復(fù)雜的：藥效比較毒性比較中藥注52

中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定

國(guó)食藥監(jiān)注[2019]3號(hào),1/08

第十四條需進(jìn)行藥理研究的改變已上市藥品劑型、改變生產(chǎn)工藝以及改變給藥途徑的注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)以原劑型、原生產(chǎn)工藝或原給藥途徑為對(duì)照進(jìn)行藥效學(xué)試驗(yàn)（對(duì)照可僅設(shè)一個(gè)高劑量組）。

53

關(guān)于印發(fā)中藥工藝相關(guān)問(wèn)題的處理原則等5個(gè)藥品審評(píng)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的通知

國(guó)食藥監(jiān)注[2019]287號(hào)

為做好過(guò)渡期品種集中審評(píng)工作，按照《過(guò)渡期品種集中審評(píng)工作方案》和公開(kāi)、公平、公正的原則，依據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》和有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，國(guó)家局組織制定了《中藥工藝相關(guān)問(wèn)題的處理原則》、《含毒性藥材及其他安全性問(wèn)題中藥品種的處理原則》、《中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求》、《中藥外用制劑相關(guān)問(wèn)題的處理原則》和《中藥質(zhì)量控制研究相關(guān)問(wèn)題的處理原則》?，F(xiàn)予印發(fā)，自印發(fā)之日起執(zhí)行。

二○○八年六月十二日一

54

附件3：中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求一、改劑型品種劑型選擇的一般原則改劑型后，與原劑型相比，應(yīng)不會(huì)增加用藥安全性方面的風(fēng)險(xiǎn)；不會(huì)降低藥品的有效性；不會(huì)對(duì)臨床用藥的順應(yīng)性產(chǎn)生不良影響。二、改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求（一）含有生藥粉的制劑（除含極少量礦物藥、貴細(xì)藥粉末外），如不經(jīng)提取，一般不宜制成分散片、泡騰片、軟膠囊、滴丸等劑型。此外，藥材全部粉碎入藥的制劑（如丸劑）不宜改為中藥顆粒劑。附件3：中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求55

件3：中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求

（二）水溶性成分為主的制劑，一般不宜改為采用油溶性基質(zhì)制成的軟膠囊。（三）由口服制劑改為含片的，可認(rèn)為藥物的吸收部位發(fā)生改變，應(yīng)按照“改變給藥途徑”的要求進(jìn)行相應(yīng)的研究。（五）應(yīng)重視改劑型后的服用劑量、臨床用藥的順應(yīng)性等問(wèn)題，合理選擇輔料種類(lèi)及用量。如片劑、膠囊劑、軟膠囊劑等，一般一次服用不宜超過(guò)6片（粒），且服用劑量不超過(guò)3.0g。

56

三、關(guān)于幾個(gè)特殊劑型的技術(shù)要求

口腔崩解片是一種在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解的片劑。該類(lèi)制劑的名稱(chēng)以“口腔崩解片”為宜。

1．用量：每次服用量以1片為宜，一般不超過(guò)2片。

4．口腔刺激性：由于口腔崩解片在口腔內(nèi)有一定的停留時(shí)間，應(yīng)進(jìn)行粘膜刺激性試驗(yàn)。

三、關(guān)于幾個(gè)特殊劑型的技術(shù)要求

口腔崩解片是一種在口腔內(nèi)不57

5.改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。對(duì)于存在明顯安全性擔(dān)憂（如安全性范圍比較小、給藥劑量明顯增加）的緩、控釋制劑，一般應(yīng)當(dāng)提供與已上市緩控釋制劑或常釋制劑比較的單次給藥的動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究資料。

化藥化藥58

16、藥理毒理研究資料綜述。+

21、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。-根據(jù)情況

27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

-根據(jù)情況（緩、控釋制劑）

化藥化藥59

問(wèn)題

-未掌握法規(guī)政策的動(dòng)態(tài)變化-忽視劑型與臨床的用藥特點(diǎn)-未建立劑型擇優(yōu)的研究思路-提供試驗(yàn)研究的依據(jù)不充分-不重視劑型的綜合利弊評(píng)價(jià)

60

注射用鹽酸XXX特性：水中易溶解，且穩(wěn)定性好本劑型選擇的系統(tǒng)研究？制成凍干粉針的依據(jù)？無(wú)菌保證低于鹽酸XXX氯化鈉注射液

-未掌握法規(guī)政策的動(dòng)態(tài)變化注射用鹽酸XXX-未掌握法規(guī)政策61

XXX貼劑適應(yīng)證：治療心絞痛臨床疾病的發(fā)病特點(diǎn)？藥物療效的強(qiáng)度和起效時(shí)間？臨床疾病與劑型的適應(yīng)性？-忽視劑型與臨床的用藥特點(diǎn)-忽視劑型與臨床的用藥特點(diǎn)62

XXX（外用）粉劑適應(yīng)證：宮頸炎-疾病發(fā)生部位?給藥途徑-如何給藥-臨床使用的順應(yīng)性-忽視劑型與臨床的用藥特點(diǎn)

63

XXXX緩釋片仿國(guó)外（FDA批準(zhǔn)）問(wèn)題：規(guī)格含量明顯高于國(guó)內(nèi)普通制劑-

亞洲人使用劑量依據(jù)？-藥代：與普通制劑各單藥的比較？-忽視劑型與臨床的用藥特點(diǎn)

64

片劑→滴丸劑

片劑：1片/次滴丸：12丸/次生物等效試驗(yàn)

-體積增加-臨床服用順應(yīng)性？-服用劑量準(zhǔn)確性？

-未建立劑型擇優(yōu)的研究思路-未建立劑型擇優(yōu)的研究思路65

片-腸溶片結(jié)腸炎pH值對(duì)穩(wěn)定性的影響？釋藥和吸收變化對(duì)藥效、PK影響？局部濃度？局部毒性？-提供試驗(yàn)研究的依據(jù)不充分片-腸溶片-提供試驗(yàn)研究的依據(jù)不充分66

注射用XXX納米粒目的：緩釋、靶向性

資料：藥效、急毒、過(guò)敏刺激、溶血問(wèn)題：

PK特征-吸收、分布、排泄？長(zhǎng)期毒性？

-提供試驗(yàn)研究的依據(jù)不充分注射用XXX納米粒-提供試驗(yàn)研究的依據(jù)不充分67

XXX片-顆粒

-工藝無(wú)質(zhì)的改變-減免試驗(yàn)？

處方含朱砂兒科用藥關(guān)注：器官發(fā)育、代謝、排泄

考慮歷史問(wèn)題：安全評(píng)價(jià)的科學(xué)性無(wú)詳細(xì)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)-不重視劑型的綜合利弊評(píng)價(jià)

68

XXX雙效片治療哮喘未進(jìn)行詳細(xì)的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)研究文獻(xiàn)：臨床應(yīng)用易造成蓄積血藥濃度不易控制-不支持臨床研究-推測(cè)臨床風(fēng)險(xiǎn)性大

-不重視劑型的綜合利弊評(píng)價(jià)-不重視劑型的綜合利弊評(píng)價(jià)69

劑型選擇與臨床適應(yīng)證臨床疾病特點(diǎn)、順應(yīng)性-用藥人群-用藥周期-用藥部位例：急癥：丸劑、貼劑慢性?。鹤⑸鋭┣坏溃簢婌F劑成人：栓劑兒童：膠囊劑劑型選擇與臨床適應(yīng)證70

新復(fù)方制劑重點(diǎn)介紹-4重點(diǎn)介紹-471中藥復(fù)方制劑天然藥物復(fù)方制劑中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑化學(xué)藥品復(fù)方制劑中藥復(fù)方制劑72

1.未在國(guó)內(nèi)外上市銷(xiāo)售的藥品：（1）通過(guò)合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；（2）天然物質(zhì)中提取或者通過(guò)發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；（4）由已上市銷(xiāo)售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；（5）新的復(fù)方制劑；（6）已在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的制劑增加國(guó)內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。

化藥化藥73

說(shuō)明11.屬注冊(cè)分類(lèi)1中“新的復(fù)方制劑”，應(yīng)當(dāng)報(bào)送資料項(xiàng)目22。12.屬注冊(cè)分類(lèi)1中“新的復(fù)方制劑”，一般應(yīng)提供與單藥比較的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)資料，如重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)顯示其毒性不增加，毒性靶器官也未改變，可不提供資料項(xiàng)目27。13.屬注冊(cè)分類(lèi)1中“新的復(fù)方制劑”，如其動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示無(wú)重大改變的，可免報(bào)資料項(xiàng)目23～25。

化藥說(shuō)明化藥74

注冊(cè)分類(lèi)6未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑

6.1中藥復(fù)方制劑；6.2天然藥物復(fù)方制劑；6.3中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑。中藥復(fù)方制劑應(yīng)在傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方。主要包括：來(lái)源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑、主治為證候的中藥復(fù)方制劑、主治為病證結(jié)合的中藥復(fù)方制劑等。天然藥物復(fù)方制劑應(yīng)在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方，其適應(yīng)癥用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)表述。中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑包括中藥和化學(xué)藥品，天然藥物和化學(xué)藥品，以及中藥、天然藥物和化學(xué)藥品三者組成的復(fù)方制劑。

中藥注冊(cè)分類(lèi)6中藥75

注冊(cè)分類(lèi)6未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑

藥理:藥效毒理:一般藥理、急毒、長(zhǎng)毒…

中藥注冊(cè)分類(lèi)6中藥76附件1：

（9）資料項(xiàng)目26生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料：用于育齡人群并可能對(duì)生殖系統(tǒng)產(chǎn)生影響的新藥（如避孕藥、性激素、治療性功能障礙藥、促精子生成藥、保胎藥以及遺傳毒性試驗(yàn)陽(yáng)性或有細(xì)胞毒作用等的新藥），應(yīng)根據(jù)具體情況提供相應(yīng)的生殖毒性研究資料。

附件1：77

6(1)類(lèi)藥理毒理試驗(yàn)要求古代經(jīng)典名方主治為證候主治為病證結(jié)合主要藥效

免(目錄待定)

充分的臨床資料支持工藝、用法用量與既往臨床基本一致證的模型與功能主治相關(guān)的藥效證的模型/疾病模型與功能（藥理作用）相關(guān)的藥效毒性試驗(yàn)急毒、長(zhǎng)毒當(dāng)1種動(dòng)物毒性明顯；含毒性藥材；含無(wú)法定標(biāo)準(zhǔn)藥材；有十八反、十九畏等配伍禁忌，需進(jìn)行第2種動(dòng)物（非嚙齒）

*制劑安全性(視具體劑型要求)

6(1)類(lèi)藥理毒理試驗(yàn)要求古代經(jīng)典名方主治為證78

6(2)類(lèi)試驗(yàn)要求藥效一般藥理急毒長(zhǎng)毒多組份藥效、毒理相互影響的試驗(yàn)–拆方研究(理論依據(jù)、作用機(jī)制、藥代等）無(wú)法定標(biāo)準(zhǔn)的藥用物質(zhì)，參照相應(yīng)注冊(cè)分類(lèi)要求提供相關(guān)申報(bào)資料急毒、長(zhǎng)毒：2種動(dòng)物*制劑安全性(視具體劑型要求)

6(2)類(lèi)藥理毒理試驗(yàn)要求6藥效一般急毒長(zhǎng)毒多組份藥效、毒理相互79

6(3)類(lèi)試驗(yàn)要求藥效一般藥理急毒長(zhǎng)毒藥用物質(zhì)必須具有法定標(biāo)準(zhǔn)化藥必須被國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載藥效、毒理相互影響（增效、減毒或互補(bǔ)）比較-拆方試驗(yàn)中藥、天然藥物對(duì)化藥生物利用度影響-藥代研究2種動(dòng)物：急毒、長(zhǎng)毒相互作用研究*制劑安全性(視具體劑型要求)

6(3)類(lèi)藥理毒理試驗(yàn)要求藥效一般藥理急毒長(zhǎng)毒藥用物質(zhì)必須具有法80

問(wèn)題-適應(yīng)證/功能主治定位不明確-組方依據(jù)不充分-試驗(yàn)研究依據(jù)不充分-忽視利弊的權(quán)衡

81XXX膠囊

功能主治女性精血虧虛，內(nèi)分泌失調(diào)引起的機(jī)能衰退綜合癥、骨質(zhì)疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；精神不振、黑眼圈、失眠多夢(mèng)、頭痛、消渴、夜尿頻多…結(jié)論

-臨床定位寬泛，不明確-因定位過(guò)寬，藥效缺乏針對(duì)性無(wú)法支持有效性適應(yīng)證/功能主治定位不明確XXX膠囊適應(yīng)證/功能主治定82中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑。抗炎鎮(zhèn)痛+激素+利尿+中藥

針對(duì)腫瘤晚期的癥狀

-臨床定位-適用人群組方依據(jù)不充分中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑。組方依據(jù)不充分83XXX片

腦卒中處方：銀杏葉+兩味藥材藥效：組方與單用銀杏葉比較無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)拆方試驗(yàn)：研究不充分結(jié)論：不支持組方合理性組方依據(jù)不充分XXX片組方依據(jù)不充分84適應(yīng)證：治療過(guò)敏性鼻炎試驗(yàn)-鎮(zhèn)痛-抗菌-抗病毒試驗(yàn)-抗過(guò)敏試驗(yàn)？-抗炎試驗(yàn)？

試驗(yàn)研究依據(jù)不充分適應(yīng)證：治療過(guò)敏性鼻炎試驗(yàn)研究依據(jù)不充分85

XXX片鎮(zhèn)痛大鼠長(zhǎng)毒僅進(jìn)行了45天周期不支持用藥>15天臨床可能反復(fù)使用補(bǔ)充更長(zhǎng)周期的長(zhǎng)毒試驗(yàn)研究依據(jù)不充分XXX片試驗(yàn)研究依據(jù)不86XXXX散含蟾酥、山慈菇僅進(jìn)行了大鼠長(zhǎng)毒-補(bǔ)充犬最長(zhǎng)周期毒性試驗(yàn)研究依據(jù)不充分XXXX散試驗(yàn)研究依據(jù)不充分87適應(yīng)證：類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

藥效劑量：5、10、20mg/kg（P<0.01）毒性高劑量：-80mg/kg

：ALT、AST升高（P<0.01）肝組織病理異常-40mg/kg

：ALT、AST升高（P<0.05）

-10mg/kg：安全劑量忽視利弊的權(quán)衡適應(yīng)證：類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎忽視利弊的權(quán)衡88

XXX膠囊

局部使用抗滴蟲(chóng)處方：含白降（汞）

長(zhǎng)毒：-粘膜局部損傷，陰道水腫-肝臟毒性

忽視利弊的權(quán)衡

89

新適應(yīng)證/功能主治重點(diǎn)介紹-5重點(diǎn)介紹-590

1.未在國(guó)內(nèi)外上市銷(xiāo)售的藥品：（1）通過(guò)合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；（2）天然物質(zhì)中提取或者通過(guò)發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；（4）由已上市銷(xiāo)售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；（5）新的復(fù)方制劑；（6）已在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的制劑增加國(guó)內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。

化藥化藥91附件4：藥品補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)及申報(bào)資料要求一、注冊(cè)事項(xiàng)（一）國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局審批的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)：3.增加中藥的功能主治、天然藥物適應(yīng)癥或者化學(xué)藥品、生物制品國(guó)內(nèi)已有批準(zhǔn)的適應(yīng)癥。

中藥附件4：藥品補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)及申報(bào)資料要求中藥92

關(guān)注

-藥物與臨床用藥人群-新適應(yīng)證的劑量、周期-充分的試驗(yàn)研究依據(jù)-綜合利弊評(píng)價(jià)

93

氧氟沙星

增加使用人群：兒科用藥動(dòng)物研究：對(duì)軟骨發(fā)育影響？說(shuō)明書(shū)：禁用于幼兒藥物與臨床用藥人群氧氟沙星藥物與臨床用藥94

XXXX顆粒劑改劑型+增加兒童使用不批準(zhǔn)理由：兒童：已引起多起嚴(yán)重ADR國(guó)外：正進(jìn)行危險(xiǎn)/效益評(píng)估；歐盟規(guī)定<12歲禁用；國(guó)內(nèi)：批準(zhǔn)的口服制劑限成人使用藥物與臨床用藥人群XXXX顆粒劑藥物與95

XXX片治療:慢性病毒性肝炎原用于帶狀皰疹等常見(jiàn)病毒性疾病原長(zhǎng)毒:1月問(wèn)題：抗肝炎病毒模型藥效支持？動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)支持？

充分的試驗(yàn)研究依據(jù)充分的試驗(yàn)研究依據(jù)96

XXX軟膠囊劑新適應(yīng)證：治療病毒性皰疹、生殖器皰疹藥效學(xué)：僅單純皰疹病毒試驗(yàn)-實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理-病毒譜不全，病毒株少-未進(jìn)行陰道感染試驗(yàn)充分的試驗(yàn)研究依據(jù)

97

XXXX注射液藥效：內(nèi)毒素性休克模型治療?療效強(qiáng)度對(duì)危重病治療要求?安全考慮：膿毒癥休克存在多臟器功能障礙，一般有不同程度的肝、腎損害，而該藥潛在肝、腎毒性，可能使損害加重

綜合利弊評(píng)價(jià)XXXX注射液綜98

XXX片生殖毒性一般生殖毒+致畸敏感期+

圍產(chǎn)期+擬定的適應(yīng)證？

綜合利弊評(píng)價(jià)XXX片綜合利弊評(píng)價(jià)99

一、新藥研發(fā)概述二、申報(bào)與研發(fā)實(shí)例淺析

三、小結(jié)主要內(nèi)容一、新藥研發(fā)概述主要內(nèi)容100

如何降低新藥研發(fā)問(wèn)題？

將才、人才、知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)…如何降低將才、人才、知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)…101安全≠立題成立有效≠立題成立可控≠立題成立

建立系統(tǒng)研究、評(píng)價(jià)概念建立系統(tǒng)研究、評(píng)價(jià)概念102

立題依據(jù)科學(xué)性順應(yīng)性合理性審評(píng)重點(diǎn)立科學(xué)性順應(yīng)性合理性審評(píng)重點(diǎn)103相互依存互為參考藥學(xué)臨床藥理毒理系統(tǒng)工程科學(xué)研發(fā)規(guī)避失敗相互依存藥學(xué)臨床藥理毒理系統(tǒng)工程科學(xué)研發(fā)規(guī)避失敗104患者使用-適用性臨床成藥-可能性研發(fā)立項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)

有效性-支持力度安全性-可接受性患者使用-適用性研發(fā)立項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)有效105

立項(xiàng)選題著眼于

人無(wú)我有-唯一性人有我新-新穎性人新我優(yōu)-優(yōu)越性

106

生產(chǎn)批件新藥證書(shū)臨床批件生產(chǎn)批件新藥證書(shū)臨床批件107謝謝!

laura407sina謝謝!108謝謝！謝謝！109新藥研發(fā)立項(xiàng)和注冊(cè)申報(bào)問(wèn)題淺析---程魯榕219程魯榕課件110

一、新藥研發(fā)立項(xiàng)概述二、研發(fā)與申報(bào)實(shí)例淺析三、小結(jié)主要內(nèi)容一、新藥研發(fā)立項(xiàng)概述主要內(nèi)容111

一、新藥研發(fā)立項(xiàng)概述

-新藥定義-研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)-研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)規(guī)避

主要內(nèi)容一、新藥研發(fā)立項(xiàng)概述主要內(nèi)容112

《藥品注冊(cè)管理辦法》2019年第十二條新藥申請(qǐng)，是指未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)。

對(duì)已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊(cè)按照新藥申請(qǐng)的程序申報(bào)。

新藥定義新藥定義113

新藥研發(fā)挑戰(zhàn)

技術(shù)瓶頸制約經(jīng)驗(yàn)儲(chǔ)備不足研發(fā)盲從性大創(chuàng)新失敗率高

114

石永進(jìn)中國(guó)處方藥,2019,(02)石永進(jìn)中國(guó)處方藥,2019,(02)115

療效不佳、毒性反應(yīng)、臨床ADR

占NME中止的50％～86％Ⅰ期臨床：30%Ⅱ期臨床：33%Ⅲ期臨床：30%IV期、上市后：？失敗原因分析失敗原因分析116

據(jù)統(tǒng)計(jì)僅<5%化合物通過(guò)初篩進(jìn)入IND其中<2%上市

失敗原因動(dòng)物毒性：11%有效性：30%人體ADR：10%藥代：39%（已明顯降低）

-生物利用度-關(guān)聯(lián)靶器官-代謝產(chǎn)物研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)117

強(qiáng)化審批力度

2019年:受理注冊(cè)3413件與2019、2019年比：下降75%、18%仿制藥、簡(jiǎn)單改劑型：下降85%、46%

批件：2019年：77612019年：758

張華吉《2019年國(guó)產(chǎn)藥品批準(zhǔn)情況分析》

中國(guó)新藥雜志

2009,18(7)中國(guó)新藥雜志2009,18(7)118

創(chuàng)新化學(xué)藥品146個(gè)(2019.1-2019.12)

國(guó)產(chǎn)：85個(gè)[54個(gè)會(huì)后發(fā)補(bǔ)（63.5%）]藥學(xué)：31個(gè)(57%)藥效：24個(gè)(44%)藥代：27個(gè)(50%)非臨床或臨床安全性:38個(gè)(70%)臨床試驗(yàn)方案:24個(gè)(44%)楊志敏等-FoodandDrug2009,11(5)-ChineseJournalofNewDrugs2009,18(13)創(chuàng)新化學(xué)藥品119

規(guī)避研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

提高研發(fā)效率

規(guī)避研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

提高研發(fā)效率120

熟悉法律法規(guī)

了解技術(shù)要求論證新藥立項(xiàng)規(guī)劃藥物研發(fā)

分析階段研究

檢驗(yàn)研發(fā)目標(biāo)

研發(fā)關(guān)注研發(fā)關(guān)注121

藥學(xué)

藥理毒理

臨床

立研環(huán)節(jié)研究基礎(chǔ)研究支持目標(biāo)定位藥學(xué)藥理毒理臨床立研122新藥立項(xiàng)關(guān)注

臨床病例-選擇難易疾病周期-藥物特點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)-難易程度臨床研究-風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié)新藥立項(xiàng)關(guān)注123

關(guān)注立項(xiàng)背景調(diào)研

-與研究藥物相關(guān)背景如結(jié)構(gòu)/組分，物理化學(xué)特性同類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)/組分的可能作用機(jī)制同類(lèi)藥物的相關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)

-上市情況（安全、有效）-重要ADR：最新報(bào)道說(shuō)明書(shū)修改

關(guān)注立項(xiàng)背景調(diào)研124

關(guān)注-研發(fā)立項(xiàng)背景調(diào)研SFDA撤銷(xiāo)甲磺酸培高利特（1988-2019年）美撤市:增加心臟瓣膜損害的風(fēng)險(xiǎn)SFDA撤銷(xiāo)鹽酸芬氟拉明（1973-2009年）-引起心臟瓣膜損害、肺動(dòng)脈高壓、心力衰竭、心動(dòng)過(guò)速、心慌、胸悶、血尿、皮疹、惡心、頭暈等嚴(yán)重不良反應(yīng)-用于減肥風(fēng)險(xiǎn)利弊關(guān)注-研發(fā)立項(xiàng)背景調(diào)研125

立項(xiàng)關(guān)注-背景調(diào)研SFDA2019年9月25日發(fā)布：關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑（2000-2019年）

-2019年9月23日EMEA建議暫停文迪雅（羅格列酮片）和其復(fù)方制劑）同日，F(xiàn)DA發(fā)布信息，嚴(yán)格限制文迪雅的使用。

與液體潴留和增加心衰風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，目前累積的數(shù)據(jù)支持其可增加心血管風(fēng)險(xiǎn)這一結(jié)論SFDA2019年國(guó)食藥監(jiān)安[2019]55號(hào)-關(guān)于將含右丙氧芬的藥品制劑逐步撤出我國(guó)市場(chǎng)的通知（1957-2019年）

存在嚴(yán)重的心臟毒性，且過(guò)量服用可危及生命立項(xiàng)關(guān)注-背景調(diào)研126有效性評(píng)價(jià)

-適應(yīng)證/功能主治支持力度不足安全性評(píng)價(jià)

-難以保證臨床用藥人群安全性潛在嚴(yán)重的、不可接受的后果綜合評(píng)價(jià)

-與已上市品種比較無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)（安全性、有效性、順應(yīng)性）

常見(jiàn)研發(fā)問(wèn)題有效性評(píng)價(jià)常見(jiàn)研發(fā)問(wèn)題127

二、研發(fā)與申報(bào)實(shí)例淺析

-新化學(xué)結(jié)構(gòu)/有效成分-新有效部位（中藥）-新劑型-新復(fù)方制劑-新適應(yīng)證/功能主治

重點(diǎn)內(nèi)容二、研發(fā)與申報(bào)實(shí)例淺析重點(diǎn)內(nèi)容128

新的化學(xué)結(jié)構(gòu)/有效成分

-全新結(jié)構(gòu)/成分/組分-結(jié)構(gòu)改造/組分優(yōu)化

（中藥、化藥）

重點(diǎn)介紹-1重點(diǎn)介紹-1129

1.未在國(guó)內(nèi)外上市銷(xiāo)售的藥品：（1）通過(guò)合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；（2）天然物質(zhì)中提取或者通過(guò)發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；（4）由已上市銷(xiāo)售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；

（5）新的復(fù)方制劑；（6）已在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的制劑增加國(guó)內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥?；?化藥1130

-長(zhǎng)期毒性結(jié)合毒代動(dòng)力學(xué)-光學(xué)異構(gòu)體：消旋體與單一異構(gòu)體比較的藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)（一般為急性毒性）在其消旋體安全范圍較小、已有相關(guān)資料可能提示單一異構(gòu)體的非預(yù)期毒性（與藥理作用無(wú)關(guān)）明顯增加時(shí)，還應(yīng)當(dāng)根據(jù)其臨床療程和劑量、適應(yīng)癥以及用藥人群等因素綜合考慮，提供與消旋體比較的單一異構(gòu)體重復(fù)給藥毒性（一般為3個(gè)月以內(nèi)）或者其他毒理研究資料（如生殖毒性）。

化藥1-長(zhǎng)期毒性結(jié)合毒代動(dòng)力學(xué)化藥1131

-由多組份制備為較少組份的藥物：如其組份中不含說(shuō)明6所述物質(zhì)（新藥或其代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與已知致癌物質(zhì)的結(jié)構(gòu)相似的），可免報(bào)資料23～25。-新的復(fù)方制劑：報(bào)送22資料。一般應(yīng)提供與單藥比較的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)，如該試驗(yàn)示其毒性不增加，毒性靶器官也未改變，可不提供資料27。如其動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示無(wú)重大改變，可免報(bào)資料23～25。-新適應(yīng)癥：報(bào)送藥效，毒理資料根據(jù)使用的劑量和周期

化藥1化藥1132

藥理毒理16、藥理毒理研究資料綜述。+

17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

20、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

+

23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

21、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。+

22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

26、依賴(lài)性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+化藥1化藥1133

注冊(cè)分類(lèi)1未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。

指國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取得到的天然的單一成份及其制劑，其單一成份的含量應(yīng)當(dāng)占總提取物的90%以上。

藥理:

藥效、藥代

毒理:

急毒、一般藥理、長(zhǎng)毒

遺傳、生殖、致癌等中藥1注冊(cè)分類(lèi)1中藥1134

當(dāng)有效成份或其代謝產(chǎn)物與已知致癌物質(zhì)有關(guān)或相似，或預(yù)期連續(xù)用藥6個(gè)月以上，或治療慢性反復(fù)發(fā)作性疾病而需經(jīng)常間歇使用時(shí)，必須提供致癌性試驗(yàn)資料。如有由同類(lèi)成份組成的已在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的從單一植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑，則應(yīng)當(dāng)與該有效部位進(jìn)行藥效學(xué)及其他方面的比較，以證明其優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)。中藥1當(dāng)有效成份或其代謝產(chǎn)物與已知致癌物質(zhì)有關(guān)或相似，或預(yù)期連續(xù)135

創(chuàng)新藥研發(fā)常見(jiàn)問(wèn)題

-各個(gè)專(zhuān)業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響-整體計(jì)劃欠缺，盲目開(kāi)展研究-前期論證不充分，目標(biāo)定位不清-試驗(yàn)研究不全面，依據(jù)不充分-缺乏階段性中期評(píng)估，延誤時(shí)機(jī)-忽視各學(xué)科試驗(yàn)的綜合利弊評(píng)價(jià)

136

試驗(yàn)間的關(guān)聯(lián)性

-研究的先后關(guān)聯(lián)

-數(shù)據(jù)的借鑒關(guān)聯(lián)

-評(píng)價(jià)的依存關(guān)聯(lián)

137

含多個(gè)手性中心-光學(xué)異構(gòu)體研究？合成過(guò)程中如何控制光學(xué)異構(gòu)體？光學(xué)異構(gòu)體的確證和檢查？

評(píng)價(jià)：

現(xiàn)資料無(wú)法支持對(duì)本品光學(xué)異構(gòu)體和光學(xué)純度的評(píng)價(jià)

-各個(gè)專(zhuān)業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響-各個(gè)專(zhuān)業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響138質(zhì)量研究例1：未對(duì)光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行定量控制，穩(wěn)定性研究也未進(jìn)行光學(xué)異構(gòu)體的穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究例2：考察項(xiàng)目不全，缺乏澄明度、無(wú)菌保證、有關(guān)物質(zhì)等檢查

-各個(gè)專(zhuān)業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響質(zhì)量研究-各個(gè)專(zhuān)業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響139原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)具有遺傳毒性雜質(zhì)A、B對(duì)遺傳毒性雜質(zhì)的限度制定的限度：10ppm評(píng)價(jià)：高于歐盟制定的限度

補(bǔ)充：毒理學(xué)研究相關(guān)資料

-各個(gè)專(zhuān)業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響-各個(gè)專(zhuān)業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響140

創(chuàng)新藥

新型分子結(jié)構(gòu)：

以超分子化合物及其化學(xué)理論為基礎(chǔ)與通常經(jīng)共價(jià)鍵、離子鍵等結(jié)構(gòu)不同

-結(jié)構(gòu)特征確認(rèn)？-有效控制質(zhì)量指標(biāo)？-安全、有效研究與評(píng)價(jià)？

-整體計(jì)劃欠缺，盲目開(kāi)展研究創(chuàng)新藥-整體計(jì)劃欠缺，盲目開(kāi)展研究141

創(chuàng)新藥-長(zhǎng)毒試驗(yàn)方案？

問(wèn)題：適應(yīng)證？藥效劑量？用藥人群？-整體計(jì)劃欠缺，盲目開(kāi)展研究創(chuàng)新藥-整體計(jì)劃欠缺，盲目開(kāi)展研究142XXX抗腫瘤藥動(dòng)物藥效臨床針對(duì)性：治療/輔助治療/改善癥狀？

模型選擇？指標(biāo)選擇？作用機(jī)制：與已有的同類(lèi)作用機(jī)制比較特點(diǎn)?

進(jìn)行臨床研究的有效性支持？-前期論證不充分，目標(biāo)定位不清X(qián)XX抗腫瘤藥-前期論證不充分，目143

-缺乏階段性中期評(píng)估，延誤時(shí)機(jī)

XXX適應(yīng)證:治療慢性疾病動(dòng)物試驗(yàn):藥效與毒性劑量接近適應(yīng)證調(diào)整？-疑難、危重疾病-用藥周期短試驗(yàn)劑量調(diào)整？-劑量設(shè)置是否適當(dāng)？-藥效劑量重新調(diào)整？制劑調(diào)整？多次使用有明顯的局部刺激性-缺乏階段性中期評(píng)估，延誤時(shí)機(jī)144

沙立度胺(反應(yīng)停)上世紀(jì)50年代德國(guó)研制-用于早孕反應(yīng)致畸及周?chē)窠?jīng)疾病FDA2019年批準(zhǔn)上市-用于麻風(fēng)病近年：抗炎、免疫調(diào)節(jié)及抗血管生成作用多發(fā)性骨髓瘤惡性間皮瘤AIDS相關(guān)的卡伯氏肉瘤等沙立度胺(反應(yīng)停)145XXX注射液1.改善急性腦梗死的神經(jīng)癥狀和功能障礙2.急性顱腦損傷動(dòng)物藥效：藥效作用較弱給藥組死亡率>模型組遠(yuǎn)期效果：缺乏藥效試驗(yàn)立題依據(jù)？適應(yīng)癥特征：急癥及其治則作用機(jī)制：自由基清除劑治療顱腦損傷地位？

-試驗(yàn)研究不全面，依據(jù)不充分XXX注射液-試驗(yàn)研究不全面，依據(jù)不充分146

XXX抗結(jié)核藥用藥人群:生育期及圍產(chǎn)哺乳期者?-I-III段試驗(yàn)臨床反復(fù)使用?-非嚙齒類(lèi)動(dòng)物9個(gè)月長(zhǎng)毒40%的藥物去向不明-提供對(duì)代謝產(chǎn)物的初步研究

-試驗(yàn)研究不全面，依據(jù)不充分XXX抗結(jié)核藥147

XXX注射液適應(yīng)證:治療肝癌藥效學(xué)：S180肉瘤有一定抑制肝癌腹水瘤無(wú)明顯抑制生命延長(zhǎng)率過(guò)低腫癌評(píng)價(jià)指標(biāo)少-抑瘤作用？裸鼠試驗(yàn)？問(wèn)題：藥效支持肝癌治療的依據(jù)不充分藥效與中毒劑量接近重要組織器官的毒性：CNS

-忽視各學(xué)科試驗(yàn)的綜合利弊評(píng)價(jià)

XXX注射液-忽視各學(xué)科148

背景提示:過(guò)氧化物酶體增生物激活受體(

PPAR)類(lèi)藥-肝臟、心臟毒性及潛在致癌性

-長(zhǎng)毒：大鼠、猴有較明顯心、肝毒性-潛在風(fēng)險(xiǎn):補(bǔ)充動(dòng)物致癌性試驗(yàn)

PPAR類(lèi)藥物-臨床治療并非唯一不能替代-與現(xiàn)有藥物比不占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)

-忽視各學(xué)科試驗(yàn)的綜合利弊評(píng)價(jià)

-忽視各學(xué)科試驗(yàn)的綜合利弊評(píng)價(jià)149

新的有效部位（中藥）重點(diǎn)介紹-2重點(diǎn)介紹-2150

注冊(cè)分類(lèi)5（中藥）未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。

指國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從單一植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的一類(lèi)或數(shù)類(lèi)成份組成的有效部位及其制劑，其有效部位含量應(yīng)占提取物的50％以上。

藥理:

藥效

毒理:

急毒、一般藥理、長(zhǎng)毒注冊(cè)分類(lèi)5（中藥）151

注冊(cè)分類(lèi)5（中藥）

除按要求提供申報(bào)資料外，尚需提供以下資料：③申請(qǐng)由同類(lèi)成份組成的未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的從單一植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑，如其中含有已上市銷(xiāo)售的從植物、動(dòng)物、礦物等中提取的有效成份，則應(yīng)當(dāng)與該有效成份進(jìn)行藥效學(xué)及其他方面的比較，以證明其優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)。注冊(cè)分類(lèi)5（中藥）152

常見(jiàn)問(wèn)題

-前期論證不充分，類(lèi)別定位不清-試驗(yàn)研究的依據(jù)不充分-忽視利弊的權(quán)衡

常見(jiàn)問(wèn)題153

XXX單一藥材：有效部位問(wèn)題：申報(bào)/文獻(xiàn)資料：該藥材不經(jīng)提取，其有效部位含量>50%新的有效部位？

-前期論證不充分，類(lèi)別定位不清

XXX-前期論154

XXX止咳合劑有效部位：皂苷、黃酮、多糖資料：多糖為抗真菌作用不支持申報(bào)的止咳適應(yīng)證資料分析：多糖為苷類(lèi)結(jié)構(gòu)中的糖基？

有效部位含量低于50%評(píng)價(jià)：不符合注冊(cè)分類(lèi)5-前期論證不充分，類(lèi)別定位不清

XXX止咳合劑-前期論證不充分，155

XXX藥效學(xué)：試驗(yàn)項(xiàng)目較少，試驗(yàn)2個(gè)劑量組、動(dòng)物數(shù)均不符合要求一般藥理：劑量偏低；動(dòng)物數(shù)、組別（2個(gè)劑量組）均不符合要求。未提供機(jī)能協(xié)調(diào)試驗(yàn)。長(zhǎng)毒：2個(gè)劑量組；未提供病理檢查和照片，檢測(cè)指標(biāo)偏少。結(jié)論：申報(bào)資料不支持臨床前安全性和有效性

-試驗(yàn)研究的依據(jù)不充分XXX156

XXX注射液心臟疾病

一般藥理：抑制協(xié)調(diào)功能、先興奮后抑制急毒；注射過(guò)程抽搐、呼吸急促、大小便失禁，藥后5min內(nèi)死亡長(zhǎng)毒：大鼠安全范圍2倍犬為1.5倍（煩躁、肢體強(qiáng)直、驚厥）生殖毒：雄性體重增長(zhǎng)緩慢，睪丸、附睪系數(shù)顯著增高；孕鼠吸收胎明顯增加。毒性與藥效劑量接近，毒性明顯結(jié)論：安全范圍窄，無(wú)法保證臨床試驗(yàn)的安全性。

-忽視利弊的權(quán)衡XXX注射液-忽157

新劑型重點(diǎn)介紹-3重點(diǎn)介紹-3158

注冊(cè)分類(lèi)8改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售中藥、天然藥物劑型的制劑指在給藥途徑不變的情況下改變劑型的制劑。藥理:

藥效±

毒理:急毒、長(zhǎng)毒

±

中藥注冊(cè)分類(lèi)8改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售中藥、天然藥物劑型的制劑中159

對(duì)于“注冊(cè)分類(lèi)8”改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售中藥、天然藥物劑型的制劑，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明新制劑的優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)。新制劑的功能主治或適應(yīng)癥原則上應(yīng)與原制劑相同，其中無(wú)法通過(guò)藥效或臨床試驗(yàn)證實(shí)的，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)的資料。

中藥中藥160

中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定

國(guó)食藥監(jiān)注[2019]3號(hào),1/08

（二）若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方等有較大改變，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)變化較大，或劑型改變對(duì)藥物的吸收利用影響較大的，應(yīng)提供相關(guān)的藥理毒理研究…

161

中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定

國(guó)食藥監(jiān)注[2019]3號(hào),1/08

（三）緩釋、控釋制劑應(yīng)根據(jù)普通制劑的人體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及臨床實(shí)際需要作為其立題依據(jù)，臨床前研究應(yīng)當(dāng)包括緩釋、控釋制劑與其普通制劑在藥學(xué)、生物學(xué)的對(duì)比研究試驗(yàn)資料…考慮中藥的特殊情況：純度高、有明確指標(biāo)成分-PK成分復(fù)雜的：藥效比較毒性比較中藥注162

中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定

國(guó)食藥監(jiān)注[2019]3號(hào),1/08

第十四條需進(jìn)行藥理研究的改變已上市藥品劑型、改變生產(chǎn)工藝以及改變給藥途徑的注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)以原劑型、原生產(chǎn)工藝或原給藥途徑為對(duì)照進(jìn)行藥效學(xué)試驗(yàn)（對(duì)照可僅設(shè)一個(gè)高劑量組）。

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關(guān)于印發(fā)中藥工藝相關(guān)問(wèn)題的處理原則等5個(gè)藥品審評(píng)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的通知

國(guó)食藥監(jiān)注[2019]287號(hào)

為做好過(guò)渡期品種集中審評(píng)工作，按照《過(guò)渡期品種集中審評(píng)工作方案》和公開(kāi)、公平、公正的原則，依據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》和有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，國(guó)家局組織制定了《中藥工藝相關(guān)問(wèn)題的處理原則》、《含毒性藥材及其他安全性問(wèn)題中藥品種的處理原則》、《中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求》、《中藥外用制劑相關(guān)問(wèn)題的處理原則》和《中藥質(zhì)量控制研究相關(guān)問(wèn)題的處理原則》。現(xiàn)予印發(fā)，自印發(fā)之日起執(zhí)行。

二○○八年六月十二日一

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附件3：中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求一、改劑型品種劑型選擇的一般原則改劑型后，與原劑型相比，應(yīng)不會(huì)增加用藥安全性方面的風(fēng)險(xiǎn)；不會(huì)降低藥品的有效性；不會(huì)對(duì)臨床用藥的順應(yīng)性產(chǎn)生不良影響。二、改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求（一）含有生藥粉的制劑（除含極少量礦物藥、貴細(xì)藥粉末外），如不經(jīng)提取，一般不宜制成分散片、泡騰片、軟膠囊、滴丸等劑型。此外，藥材全部粉碎入藥的制劑（如丸劑）不宜改為中藥顆粒劑。附件3：中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求165

件3：中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求

（二）水溶性成分為主的制劑，一般不宜改為采用油溶性基質(zhì)制成的軟膠囊。（三）由口服制劑改為含片的，可認(rèn)為藥物的吸收部位發(fā)生改變，應(yīng)按照“改變給藥途徑”的要求進(jìn)行相應(yīng)的研究。（五）應(yīng)重視改劑型后的服用劑量、臨床用藥的順應(yīng)性等問(wèn)題，合理選擇輔料種類(lèi)及用量。如片劑、膠囊劑、軟膠囊劑等，一般一次服用不宜超過(guò)6片（粒），且服用劑量不超過(guò)3.0g。

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三、關(guān)于幾個(gè)特殊劑型的技術(shù)要求

口腔崩解片是一種在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解的片劑。該類(lèi)制劑的名稱(chēng)以“口腔崩解片”為宜。

1．用量：每次服用量以1片為宜，一般不超過(guò)2片。

4．口腔刺激性：由于口腔崩解片在口腔內(nèi)有一定的停留時(shí)間，應(yīng)進(jìn)行粘膜刺激性試驗(yàn)。

三、關(guān)于幾個(gè)特殊劑型的技術(shù)要求

口腔崩解片是一種在口腔內(nèi)不167

5.改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。對(duì)于存在明顯安全性擔(dān)憂（如安全性范圍比較小、給藥劑量明顯增加）的緩、控釋制劑，一般應(yīng)當(dāng)提供與已上市緩控釋制劑或常釋制劑比較的單次給藥的動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究資料。

化藥化藥168

16、藥理毒理研究資料綜述。+

21、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。-根據(jù)情況

27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

-根據(jù)情況（緩、控釋制劑）

化藥化藥16