腎上腺皮質(zhì)激素及性激素(共83張PPT)精選

腎上腺皮質(zhì)激素及性激素第一頁(yè)，共83頁(yè)。腎上腺皮質(zhì)激素及性激素第二頁(yè)，共83頁(yè)。概述(ɡàishù)由內(nèi)分泌腺或內(nèi)分泌細(xì)胞分泌產(chǎn)生的高效化學(xué)信息傳遞物質(zhì)，經(jīng)組織液或血液(xuèyè)傳送到機(jī)體的各部位，對(duì)所作用的靶細(xì)胞(targetcell)的生理活動(dòng)起著興奮性或抑制性作用。第三頁(yè)，共83頁(yè)。內(nèi)分泌系統(tǒng)(xìtǒng)有的比較分散，如消化道粘膜散在的內(nèi)分泌細(xì)胞；下丘腦的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞；腎臟的內(nèi)分泌細(xì)胞.有的集中，形成腺體：如垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、胰島、性腺內(nèi)分泌腺：無(wú)導(dǎo)管，活性化學(xué)物質(zhì)直接(zhíjiē)分泌進(jìn)入血管，循環(huán)至全身發(fā)揮調(diào)節(jié)作用第四頁(yè)，共83頁(yè)。內(nèi)分泌激素(jīsù)的作用1.調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝與水鹽代謝，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。2.調(diào)節(jié)細(xì)胞的分裂與分化，確保(quèbǎo)正常的發(fā)育、成熟、生長(zhǎng)、衰老過(guò)程。3.影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及活動(dòng)，與學(xué)習(xí)、記憶及行為有關(guān)。第五頁(yè)，共83頁(yè)。4.促進(jìn)生殖器官的發(fā)育成熟，調(diào)節(jié)受精、著床、妊娠以及泌乳等生殖過(guò)程(guòchéng)。5.與神經(jīng)系統(tǒng)密切配合使機(jī)體更好地適應(yīng)環(huán)境變化。激素藥物用于因內(nèi)分泌失調(diào)引起的疾病,如胰島素、性激素、腎上腺皮質(zhì)激素等第六頁(yè)，共83頁(yè)。14.1甾體化學(xué)（Steroid）ααααβββααααβββααααβββααααβββααααβββααααβββ第七頁(yè)，共83頁(yè)。14.1.1甾體的結(jié)構(gòu)(jiégòu)和立體化學(xué)第八頁(yè)，共83頁(yè)。14.1.1甾類(lèi)的立體化學(xué)(lìtǐhuàxué)

甾類(lèi)的化學(xué)結(jié)構(gòu)均具有由A、B、C、D四個(gè)環(huán)稠合而成的環(huán)戊烷并多氫菲母核。A、B、C環(huán)構(gòu)成部分(bùfen)氫化的菲環(huán)，D環(huán)為五元環(huán)戊烷。通常在A/B環(huán)稠合處（C-10）及C/D環(huán)稠合處(C-13)各有一個(gè)角甲基，角甲基通常用實(shí)線表示。多數(shù)甾類(lèi)在D環(huán)17位有側(cè)鏈。

第九頁(yè)，共83頁(yè)。實(shí)際上主要有A/B環(huán)為順式和反式兩種稠合方式，其特征(tèzhēng)為5-H的取向。甾類(lèi)化合物由此分為5α-系和5β-系兩大類(lèi)。天然甾類(lèi)激素均屬5α-系，四個(gè)環(huán)之間均為反式稠合。反-反-反-反-反順-反-反-反-反

5α–系5β–系第十頁(yè)，共83頁(yè)。雌甾烷類(lèi)（18C原子）孕甾烷類(lèi)（21C原子）雄甾烷類(lèi)（19C原子）14.1.1甾體的分類(lèi)(fēnlèi)和命名

14.1.2.1分類(lèi)(fēnlèi)第十一頁(yè)，共83頁(yè)。甾體藥物(yàowù)的分類(lèi)雄性激素雌性激素孕激素性激素按作用(zuòyòng)分類(lèi)第十二頁(yè)，共83頁(yè)。鹽皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素第十三頁(yè)，共83頁(yè)。第十四頁(yè)，共83頁(yè)。14.1.2.1命名(mìngmíng)甾類(lèi)命名時(shí)規(guī)定了幾個(gè)最基本的碳環(huán)母體烴的名稱(chēng)(míngchēng)，例如：5α-雄甾烷（19C原子），5α-雌甾烷（18C原子），5α-孕甾烷（21C原子），命名時(shí)，可看作相應(yīng)碳環(huán)母烴的衍生物來(lái)命名。用烯表示部分未飽和甾類(lèi)化合物取代(qǔdài)基的構(gòu)型-位置-名稱(chēng)-母核-官能團(tuán)第十五頁(yè)，共83頁(yè)。17β-羥基(qiǎngjī)-雄甾-4-烯-3-酮命名(mìngmíng)舉例第十六頁(yè)，共83頁(yè)。

孕甾-4-烯-3，20-二酮第十七頁(yè)，共83頁(yè)。雌二醇雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17-二醇第十八頁(yè)，共83頁(yè)。17α-羥基(qiǎngjī)-6-甲基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮醋酸酯醋酸(cùsuān)甲地孕酮第十九頁(yè)，共83頁(yè)。19-去甲基-17β-羥基(qiǎngjī)雄甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯苯丙酸諾龍第二十頁(yè)，共83頁(yè)。甾類(lèi)藥物(yàowù)的合成甾類(lèi)藥物的獲得：動(dòng)物臟器提取法----已成為全合成法-----僅限于個(gè)別化合物常用(chánɡyònɡ)方法：-仿生合成，如黃體酮模仿體內(nèi)方法，通過(guò)17步反應(yīng)得到-以植物皂甙為原料的半合成法-全合成法第二十一頁(yè)，共83頁(yè)。是腎上腺皮質(zhì)受到腦垂體前葉分泌的促腎上腺激素的刺激所產(chǎn)生的一類(lèi)激素到目前為止,共分離(fēnlí)到47種甾類(lèi)物質(zhì),其中7種化合物生物活性最強(qiáng),例如可的松(Cortisone)、氫化可的松(Hydrocortisone)、醛固酮(Aldosterone)等。14.2.1發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)與發(fā)展第二十二頁(yè)，共83頁(yè)。主要天然腎上腺皮質(zhì)激素及結(jié)構(gòu)(jiégòu)特點(diǎn)第二十三頁(yè)，共83頁(yè)?？傻乃伞浠傻乃芍饕{(diào)節(jié)糖、脂肪和蛋白質(zhì)的生物合成及代謝，具有抗炎、抗風(fēng)濕作用，稱(chēng)為(chēnɡwéi)抗炎皮質(zhì)激素，由于主要影響糖代謝，對(duì)水鹽代謝影響小，也稱(chēng)糖皮質(zhì)激素。醛固酮主要調(diào)節(jié)機(jī)體水鹽代謝，維持電解質(zhì)平衡，留鈉排鉀作用，影響體內(nèi)鹽水平衡，稱(chēng)為(chēnɡwéi)鹽皮質(zhì)激素。第二十四頁(yè)，共83頁(yè)。治療腎上腺皮質(zhì)功能紊亂、自身免疫性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病。皮質(zhì)激素的副作用，長(zhǎng)期使用(shǐyòng)皮質(zhì)激素使水鹽代謝紊亂、負(fù)氮平衡、加重感染引起并發(fā)癥。第二十五頁(yè)，共83頁(yè)。醋酸(cùsuān)氫化可的松(HydrocortisoneAcetate)

化學(xué)名：11β,17α,21-三羥基-孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯用途：臨床用于腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，嚴(yán)重感染并發(fā)(bìngfā)的毒血癥，自身免疫性疾病，過(guò)敏性疾病等。也有一定的鹽皮質(zhì)激素活性，長(zhǎng)期應(yīng)用可引起水鈉潴留、水腫等多種副作用。第二十六頁(yè)，共83頁(yè)。

化學(xué)結(jié)構(gòu)(jiégòu)改造提高藥物的選擇性，加強(qiáng)糖皮質(zhì)激素作用，減少和消除鹽皮質(zhì)激素作用副作用：有影響水鹽代謝(dàixiè)的作用，使鈉離子從體內(nèi)排出困難而發(fā)生水腫，引起一些并發(fā)癥，產(chǎn)生皮質(zhì)激素增多癥等。糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)(jiégòu)改造第二十七頁(yè)，共83頁(yè)。酯化：前藥氫化可的松醋酸(cùsuān)酯第二十八頁(yè)，共83頁(yè)。氫化可的松琥珀酸鈉地塞米松(dìsāimǐsōnɡ)磷酸鈉C-21位的修飾(xiūshì)不改變糖皮質(zhì)激素活性。第二十九頁(yè)，共83頁(yè)。氫化潑尼松潑尼松A環(huán)（1位雙鍵(shuānɡjiàn)引入）抗類(lèi)風(fēng)濕和抗變態(tài)(biàntài)活性強(qiáng)于母體,而副作用較低。第三十頁(yè)，共83頁(yè)。6α-甲基氫化潑尼松6α–氟氫化潑尼松B環(huán)（6位α取代有效(yǒuxiào)，增強(qiáng)抗炎活性）第三十一頁(yè)，共83頁(yè)。9α-氟氫化可的松B環(huán)（9位F代）抗炎作用增強(qiáng)約十倍，但是鈉潴留作用增強(qiáng)約125倍，多以軟膏(ruǎngāo)供外用，治療皮脂溢性皮疹等。第三十二頁(yè)，共83頁(yè)。C環(huán)C11β-OH是必須的，C11也可以(kěyǐ)是羰基第三十三頁(yè)，共83頁(yè)。醋酸(cùsuān)曲安奈德醋酸(cùsuān)膚輕松D環(huán)1、C16羥基(qiǎngjī)化引入9α-F的同時(shí)引入16α-OH可減低鈉潴留作用，16α-OH及17α-OH與丙酮縮和生成縮酮能提高抗炎作用。例如醋酸曲安奈德抗炎作用增強(qiáng)約5倍，幾無(wú)鈉潴留作用。引入，6α-F，9α-F，16α-OH,并將16α-OH及17α-OH與丙酮縮和生成縮酮

例如醋酸氟輕松抗炎作用比氫化可的松約強(qiáng)100倍，制成軟膏外用，用于各種皮炎、皮膚病。第三十四頁(yè)，共83頁(yè)。地塞米松(dìsāimǐsōnɡ)倍他米松D環(huán)2、C16甲基的引入為了(wèile)穩(wěn)定17-酮醇側(cè)鏈引入9α-F的同時(shí)引入16α-CH3可減低鈉潴留作用(zuòyòng)，地塞米松(Dexamethasone)抗炎作用(zuòyòng)增強(qiáng),鈉潴留作用(zuòyòng)輕微，為臨床上常用的抗炎皮質(zhì)激素.第三十五頁(yè)，共83頁(yè)。14.3雄性激素和同化(tónghuà)激素內(nèi)源性雄激素是由膽固醇作起始物在睪丸和腎上腺皮質(zhì)內(nèi)合成。雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。-雄性副性征。-促進(jìn)蛋白質(zhì)合成。雄性激素促進(jìn)男性性器官及副性征的發(fā)育、成熟，對(duì)抗雌激素抑制,抑制子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)及卵巢,垂體功能(gōngnéng)。臨床上用于內(nèi)源性激素分泌不足的補(bǔ)充治療；第三十六頁(yè)，共83頁(yè)。具有蛋白同化作用。促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和骨質(zhì)形成,刺激骨髓造血(zàoxuè)功能,以及蛋白質(zhì)代謝,從而使肌肉增長(zhǎng),體重增加。對(duì)雄性激素的結(jié)構(gòu)改造發(fā)展了蛋白同化激素，雄性激素的副作用減小。臨床上用于治療病后虛弱；營(yíng)養(yǎng)不良；消耗性疾病等第三十七頁(yè)，共83頁(yè)。

睪酮(Testasterone)是睪丸分泌的激素，它在消化道內(nèi)易被破壞，口服無(wú)效。注射劑為其油溶液，作用(zuòyòng)維持時(shí)間短。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：C10-含角甲基（C19-CH3）；4-烯-3-酮結(jié)構(gòu)；C17含OH或O

第三十八頁(yè)，共83頁(yè)。睪酮口服易吸收，但在肝臟迅速被滅活，所以口服實(shí)際無(wú)效。怎樣(zěnyàng)改進(jìn)？第三十九頁(yè)，共83頁(yè)。睪酮的結(jié)構(gòu)(jiégòu)修飾一、酯化1、酯化后不易代謝，穩(wěn)定性提高(tígāo)2、酯化后脂溶性增加，長(zhǎng)效第四十頁(yè)，共83頁(yè)。第四十一頁(yè)，共83頁(yè)。二、17α-烴基的引入第四十二頁(yè)，共83頁(yè)。結(jié)論：甲基睪丸素可以口服原因(yuányīn)：改變17β-羥基的性質(zhì)仲醇叔醇第四十三頁(yè)，共83頁(yè)。甲睪酮(Methyltestosterone)化學(xué)名：17-α-甲基-17β-羥基-雄甾-4-烯-3-酮用途：甲睪酮為雄性激素，可口服。臨床用于男性性腺機(jī)能減退癥，無(wú)睪癥和隱睪癥；婦科(fùkē)子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥等。第四十四頁(yè)，共83頁(yè)。蛋白同化(tónghuà)激素

蛋白同化作用(tónghuàzuòyòng)，指可以促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，減少蛋白質(zhì)分解代謝，使體重增加，肌肉發(fā)達(dá)，同時(shí)促進(jìn)鈣、磷的吸收，促進(jìn)骨細(xì)胞間質(zhì)形成，加速骨鈣化。睪酮曾作為同化激素用于臨床，但有很強(qiáng)的雄激素活性，不是理想的同化激素。睪酮化學(xué)結(jié)構(gòu)中去除19位甲基，同化作用(tónghuàzuòyòng)增強(qiáng)，雄性激素活性降低。例如苯丙酸諾龍(NandrolonePhenylpropionate)用于臨床

第四十五頁(yè)，共83頁(yè)。1、2-取代(qǔdài)甲基睪酮類(lèi)羥甲烯龍同化(tónghuà)活性：3倍雄激素活性：1/2司坦唑醇同化(tónghuà)活性：30倍第四十六頁(yè)，共83頁(yè)。2、19-去甲基睪丸素類(lèi)苯丙酸諾龍肌注同化(tónghuà)激素第四十七頁(yè)，共83頁(yè)。苯丙酸諾龍(NandrolonePhenylpropionate)化學(xué)名：17β-羥基-雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯19位去除甲基，同化作用增強(qiáng)，雄性激素活性降低。臨床(línchuánɡ)用于慢性消耗性疾病、嚴(yán)重灼傷、手術(shù)前后、骨折不易愈合等.第四十八頁(yè)，共83頁(yè)。雄性激素的構(gòu)效關(guān)系(guānxì)5α-雄甾烷是雄激素的基本結(jié)構(gòu)，甾類(lèi)骨架(gǔjià)是必須的。17β-羥基對(duì)雄性激素的活性是重要的。17-烷基具有口服活性。3-酮和3-OH的引入能增強(qiáng)雄激素活性。2位引入羥亞甲基，能增加同化活性，19-去甲雄激素能增加同化活性與雄激素活性的比值。第四十九頁(yè)，共83頁(yè)。由雌性動(dòng)物卵巢分泌,促進(jìn)雌性動(dòng)物等第二性征的發(fā)育和性器官成熟，還與孕激素一起完成性周期、妊娠、哺乳等。臨床上用于治療女性性功能疾病、更年期綜合癥、骨質(zhì)疏松癥雌激素是甾類(lèi)激素中最早發(fā)現(xiàn)的。30年代,從孕婦尿液中分離得到雌二醇/雌酚酮/雌三醇后知前兩種是卵巢分泌的原始激素，雌三醇為代謝(dàixiè)產(chǎn)物。三者的活性為100：10：3。第五十頁(yè)，共83頁(yè)。第五十一頁(yè)，共83頁(yè)。雌二醇雌甾-1,3,5（10）-三烯-3,17β-二醇結(jié)構(gòu)(jiégòu)特點(diǎn)：C19-去甲基；A環(huán)為芳香環(huán)；C3-OH；C17-OH第五十二頁(yè)，共83頁(yè)。雌二醇口服無(wú)效。原因是部分被腸道的微生物降解，在腸道被迅速吸收(xīshōu)一部分，但在肝臟很快被代謝。第五十三頁(yè)，共83頁(yè)。結(jié)構(gòu)(jiégòu)改造目標(biāo)雌二醇已經(jīng)具有足夠的活性，10－8～10－10mol/L濃度下就有生理作用。化學(xué)結(jié)構(gòu)改造時(shí)考慮的問(wèn)題不是(bùshi)藥效，而是如何使用方便、副作用小。第五十四頁(yè)，共83頁(yè)。雌性激素的結(jié)構(gòu)(jiégòu)改造1、酯化(成為(chéngwéi)前藥，長(zhǎng)效）苯甲酸雌二醇戊酸雌二醇雌二醇二丙酸酯第五十五頁(yè)，共83頁(yè)。2、炔化和醚化（可以(kěyǐ)口服）炔雌醇炔雌醚長(zhǎng)效口服(kǒufú)雌激素第五十六頁(yè)，共83頁(yè)。己烯雌酚（反式）非甾雌激素：Schucler（1946年）提出，分子中在一剛性甾體母核二端的富電子基團(tuán)(jītuán)（-OH，Ｃ＝Ｏ，ＮＨ2等）之間的距離應(yīng)在，而分子寬度應(yīng)為。第五十七頁(yè)，共83頁(yè)。己烯雌酚(Diethylstilbestrol)化學(xué)名：(E)-4,4′-(1,2-二乙基-1,2-亞乙烯基)雙苯酚(běnfēn)己烯雌酚結(jié)構(gòu)中有雙鍵，反式供藥。第五十八頁(yè)，共83頁(yè)。用途(yòngtú)為全合成的非甾雌激素，可口服用途與雌二醇相同，也用于應(yīng)急避孕藥和前列腺癌。其它(qítā)：丙酸己烯雌酚、磷酸己烯雌酚第五十九頁(yè)，共83頁(yè)。雌激素拮抗劑

（目的：糾正生育過(guò)程和治療(zhìliáo)腫瘤等）

阻抗型雌激素：與靶組織的雌激素受體相互作用，如雌三醇，由于從受體解離太快，因而(yīnér)不能產(chǎn)生強(qiáng)的雌激素作用。具三苯乙烯結(jié)構(gòu)的抗雌激素芳香化酶抑制劑第六十頁(yè)，共83頁(yè)。氯米芬：治療(zhìliáo)不孕癥他莫昔芬：治療(zhìliáo)乳腺癌雷洛昔芬

三苯乙烯抗雌激素與雌激素受體呈現(xiàn)強(qiáng)且持久的結(jié)合(jiéhé)，產(chǎn)生抗雌激素-受體復(fù)合物。第六十一頁(yè)，共83頁(yè)。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑能在乳腺或子宮阻斷雌激素的作用，又能作為雌激素樣分子保持骨密度，降低循環(huán)中膽固醇水平。雷洛昔芬：拮抗(jiékànɡ)卵巢、乳腺雌激素的受體，激動(dòng)骨雌激素受體，用于治療骨質(zhì)疏松癥。第六十二頁(yè)，共83頁(yè)。雄烯二酮芳香化酶芳香化酶抑制劑雌酮雌二醇芳香化酶抑制劑第六十三頁(yè)，共83頁(yè)。雄烯二酮衍生物三唑衍生物來(lái)曲唑第六十四頁(yè)，共83頁(yè)。雌性激素的構(gòu)效關(guān)系(guānxì)雌甾母核，A環(huán)芳香化，3位羥基，17β-羥基是必須的，且保持一定距離(jùlí)甾類(lèi)母核不是必須的第六十五頁(yè)，共83頁(yè)。

孕激素是卵泡排卵后形成的黃體分泌的激素，黃體酮（Progesterone）為天然的孕激素。與雌激素共同維持(wéichí)女性生殖周期及女性生理特征，主要用于保護(hù)妊娠，與雌激素配伍用做口服避孕藥，也用在雌激素替補(bǔ)治療中,起抵消副作用。第六十六頁(yè)，共83頁(yè)。黃體酮

命名(mìngmíng)：孕甾-4-烯-3、20-二酮

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：C10含角甲基；4-烯-3、20-二酮；C17-含2個(gè)C的衍生物

1.黃體酮及其衍生物第六十七頁(yè)，共83頁(yè)。黃體酮口服從胃腸道吸收，在肝臟被迅速破壞，所以只能用油劑注射。如何(rúhé)解決？第六十八頁(yè)，共83頁(yè)。氯米芬：治療(zhìliáo)不孕癥糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)(jiégòu)改造孕激素拮抗劑和抗著床避孕藥天然甾類(lèi)激素均屬5α-系，四個(gè)環(huán)之間均為反式稠合。腎上腺皮質(zhì)激素及性激素②改變宮頸粘液的理化形狀；醋酸(cùsuān)甲地孕酮（MegestrolAcetate）第七十八頁(yè)，共83頁(yè)。臨床上長(zhǎng)期使用(shǐyòng)，安全、有效命名(mìngmíng)舉例內(nèi)分泌激素(jīsù)的作用2、19-去甲基睪丸素類(lèi)炔雌醚第五十八頁(yè)，共83頁(yè)。炔諾孕酮(yùntónɡ)孕激素結(jié)構(gòu)(jiégòu)修飾以及構(gòu)效關(guān)系（一）黃體酮的衍生物無(wú)孕激素活性第六十九頁(yè)，共83頁(yè)。1、C17α-OH酯化（長(zhǎng)效）17α-乙酰氧基黃體酮己酸羥孕酮(yùntónɡ)（有一定口服活性）（臨床用注射給藥，長(zhǎng)效）第七十頁(yè)，共83頁(yè)。2、C6–取代（代謝障礙化，可以(kěyǐ)口服）醋酸(cùsuān)甲地孕酮醋酸(cùsuān)氯地孕酮醋酸甲羥孕酮第七十一頁(yè)，共83頁(yè)。（二）17-孕甾化合物炔孕酮(yùntónɡ)妊娠素為了尋找口服雄激素，在睪酮的17位引入乙炔基，得到具有孕激素活性的炔孕酮(yùntónɡ)(Ethisterone，妊娠素),所得化合物呈現(xiàn)孕激素活性，是一個(gè)有效的口服孕激素。第七十二頁(yè)，共83頁(yè)。1944年，發(fā)現(xiàn)黃體酮失去C19甲基后，所得(suǒdé)化合物的活性相當(dāng)或高于黃體酮?；钚裕?倍第七十三頁(yè)，共83頁(yè)。在炔孕酮（妊娠素）結(jié)構(gòu)中去除19-甲基，口服孕激素活性較妊娠素強(qiáng)5倍，稱(chēng)為(chēnɡwéi)炔諾酮(Norethisterone)。炔諾酮的活性是黃體酮的75倍，被用于治療孕激素紊亂，與雌激素合用成為重要的口服避孕藥。炔諾酮第七十四頁(yè)，共83頁(yè)。炔諾孕酮(yùntónɡ)將炔諾酮結(jié)構(gòu)中18位的甲基換成乙基，稱(chēng)為炔諾孕酮(yùntónɡ)(Norgestre