糖尿病腎病的診斷與治療

糖尿病腎病（DN）的防治進展第1頁，共65頁。1內(nèi)容概要糖尿病腎病概述及流行病學(xué)糖尿病腎病的發(fā)病機制及危險因素糖尿病腎病的病理學(xué)改變及分期糖尿病腎病的診斷和治療第2頁，共65頁。2DN是糖尿病(DM)慢性微血管病變的一種重要表現(xiàn)，是DM致殘、致死的重要原因第3頁，共65頁。3糖尿病腎病是一個綜合征

持續(xù)白蛋白尿(微量或大量白蛋白尿)高血壓進行性腎功能減退(大量白蛋白尿后不可逆)大、小血管并發(fā)癥的致殘率及死亡率高T1DM---大多死于尿毒癥T2DM---大多死于心臟病第4頁，共65頁。4糖尿病腎病流行病學(xué)據(jù)報道，1型糖尿病DN發(fā)病率約為33%--40%，2型糖尿病約為20%1型DM約有40％死于DN尿毒癥；2型DM中 DN發(fā)生率約20％，其嚴重性僅次于心腦血管病2001年向紅丁等對我國30省市24000例住院糖尿病患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，DN患病率為33%，其中早期腎病18%，臨床腎病13.2%，腎功能不全5.3%，尿毒癥1.2%第5頁，共65頁。5慢性腎衰的主要病因70年代：

1.慢性腎炎 2.慢性間質(zhì)性腎炎

3.糖尿病腎病 4.其它90年代：

1.糖尿病腎病 2.高血壓腎病

3.慢性腎炎 4.慢性間質(zhì)性腎炎

5.缺血性腎病 6.其它：如囊性腎病

第6頁，共65頁。6DN已成為美國終末期腎病（ESRD)的首位原因，占ESRD患者的34.2%，在長期透析的患者中占50%。DN和ESRD已經(jīng)構(gòu)成糖尿病患者健康的重大威脅，必須給予高度關(guān)注。第7頁，共65頁。72003年世界糖尿病日的主題為：糖尿病損害腎臟，行動起來！第8頁，共65頁。8糖尿病腎病的危險因素1.家族史2.血糖控制不良,高HbA1c水平3.高血壓4.吸煙(對血管內(nèi)皮細胞有損傷作用）5.血脂異常6.病程7.高蛋白攝入第9頁，共65頁。9糖尿病腎病的發(fā)病機制DN的病因和發(fā)病機制是多因素的各因素間存在協(xié)同或交互作用第10頁，共65頁。10遺傳與環(huán)境因素綜合作用

遺傳因素---可表現(xiàn)為家族聚集性和種族易感性

DN的易感基因包括腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS)基因醛糖還原酶基因內(nèi)皮型一氧化氮合酶基因葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白基因等第11頁，共65頁。11環(huán)境因素肥胖宮內(nèi)營養(yǎng)不良吸煙藥物等第12頁，共65頁。12環(huán)境因素遺傳因素高血糖、高血壓、高濾過、AGE受體異常細胞因子異常、各種激素作用等糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展第13頁，共65頁。13代謝因素-高血糖高血糖是引起微血管病變的重要原因。其可導(dǎo)致腎臟肥大基底膜增厚，腎小球與腎小管間質(zhì)增生與纖維化等病理改變。糖尿病鼠在控制血糖水平后，基底膜及系膜區(qū)病理改變可有一定逆轉(zhuǎn)。DCCT及UKPDS等研究均證實嚴格控制血糖可延緩微血管并發(fā)癥的發(fā)生。第14頁，共65頁。14高血糖引起糖尿病并發(fā)癥的傳統(tǒng)通路多元醇通路活性增加AGEs（終末糖基化產(chǎn)物）形成增加PKC（蛋白激酶C）的激活己糖胺通路活性增加第15頁，共65頁。15進展:共同機制學(xué)說-氧化應(yīng)激上述各種糖尿病并發(fā)癥的通路可能是由一共同機制所激發(fā)，即線粒體電子傳遞鏈過氧化物產(chǎn)生過量。第16頁，共65頁。16過量的過氧化物抑制了催化糖分解的GAPDH，使代謝途徑轉(zhuǎn)向糖的過度利用。此時細胞內(nèi)二羥丙酮（DHAP）轉(zhuǎn)變?yōu)镈AG增加，激活PKC；丙糖過多轉(zhuǎn)化為AGE的前體甲基乙二醛；6-磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途徑第17頁，共65頁。17RAGE(AGE受體）表達增加高血糖狀態(tài)下，內(nèi)皮細胞、巨噬細胞、腎小球上皮細胞、系膜細胞等細胞上RAGE表達上調(diào)其與配體結(jié)合后形成AGEs-RAGE系統(tǒng)可導(dǎo)致上調(diào)炎癥因子的表達促進血管內(nèi)皮生長因子分泌，增強細胞增殖與遷移上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs)的表達及活性激活多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路如p38、SAPK/JNKMAPK、NF-κB等，并使活性氧簇（ROS)研究表明，阻斷RAGE可以抑制腎小球基底膜的增厚及系膜基質(zhì)的增生，緩解糖尿病血管病變第18頁，共65頁。18細胞因子與生長因子高血糖通過多種代謝通路及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可誘導(dǎo)下游多種生長因子及細胞因子的表達。如胰島素樣生長因子等,參與DN的發(fā)生發(fā)展腎小球轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β在腎臟肥大及細胞外基質(zhì)的聚積中發(fā)揮了重要作用。研究發(fā)現(xiàn)其可能通過絲/蘇氨酸激酶受體（smad)通路介導(dǎo)足細胞損傷，系膜細胞增生等效應(yīng)第19頁，共65頁。19血流動力學(xué)異常（高濾過學(xué)說）在DN發(fā)生中，血流動力學(xué)異常起著關(guān)鍵的作用，入球小動脈的擴張使腎臟呈慢性高灌注狀態(tài)。糖基化血紅蛋白濃度的增加及粘附分子的表達使血液粘滯度增加，紅細胞變形能力降低腎缺氧也可導(dǎo)致高灌注狀態(tài)。多種激素及細胞因子的刺激可以使腎血管擴張，腎血流量增加。腎臟高灌注狀態(tài)可以導(dǎo)致腎系膜細胞增生。平均動脈壓的升高可導(dǎo)致高濾過狀態(tài)加重第20頁，共65頁。20激素的作用研究表明，胰島素，生長激素，胰升糖素，前列腺素，內(nèi)皮素，血管加壓素，心鈉素等多種激素與DN的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)第21頁，共65頁。21RAS系統(tǒng)的激活由高血糖、機械壓力、蛋白尿等導(dǎo)致的RAS系統(tǒng)尤其是腎組織內(nèi)RAS的激活及AngII產(chǎn)生的增加參與了DN發(fā)展的各個病理階段。除血流動力學(xué)效應(yīng)外，AngII還可產(chǎn)生多種其他生物效應(yīng)如：誘導(dǎo)多種前炎癥因子、趨化因子，生長因子的形成；抑制足細胞nephrin的表達等故阻斷AngII的效應(yīng)也成為DN預(yù)防及治療中的重要環(huán)節(jié)第22頁，共65頁。22脂肪細胞因子與肥胖相關(guān)性腎病脂肪組織分泌的多種細胞因子如：瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、TNF-α、PAI-1、AngII等可能單獨或共同作用于腎臟，通過腎小管水鈉儲留，交感神經(jīng)激活，腎小球系膜細胞增生及基質(zhì)蛋白沉積等機制，參與了肥胖相關(guān)性腎病的發(fā)生第23頁，共65頁。23有關(guān)進展足細胞近年來人們對腎小球足細胞愈加重視。研究表明，腎小球足細胞的損傷和丟失是腎小球硬化形成和發(fā)展的關(guān)鍵因素。糖尿病時足細胞出現(xiàn)數(shù)量減少、足突增寬、足細胞脫落等改變，從而導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生。高血糖、高血壓、氧化應(yīng)激及NO等可直接損傷足細胞并抑制nephrin等的表達，促進VEGF,RAGE,TGF-β而加重足細胞的損傷。第24頁，共65頁。24有關(guān)進展Podocin是新近發(fā)現(xiàn)的腎小球裂隙隔膜上的一個蛋白，參與腎小球濾過屏障的形成，DN患者中存在其編碼基因異常和Podocin蛋白表達下降，使nephrin誘導(dǎo)的腎小球足細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能障礙，足細胞減少而使屏障功能破壞。骨橋蛋白是一種含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸的分泌型磷酸化糖蛋白，可表達于腎小管間質(zhì)等。RAS,TGFβ，高血糖等可誘導(dǎo)其產(chǎn)生，促進細胞外基質(zhì)合成，參與腎小管間質(zhì)損傷及DN的進展Galectin-3是一種具有多種生物學(xué)作用的半乳糖結(jié)合凝集素，新近研究表明其參與構(gòu)成了AGEs受體復(fù)合物，可能通過促進AGEs的清除降解，調(diào)節(jié)AGES其它受體的表達等機制發(fā)揮一定的組織損傷的保護作用。第25頁，共65頁。25糖尿病腎病的病理學(xué)變化與糖尿病有關(guān)的腎病包括糖尿病腎小球硬化癥，腎小管上皮細胞變性，動脈-微小動脈硬化癥，腎盂腎炎及腎乳頭壞死等。狹義的DN系指糖尿病性腎小球硬化癥，這是一種以微血管病變?yōu)橹鞯哪I小球病變第26頁，共65頁。26彌漫性病變：毛細血管基底膜物質(zhì)增多，系膜區(qū)大量基底膜物質(zhì)沉積結(jié)節(jié)性病變：腎小球系膜基質(zhì)增寬，并且出現(xiàn)Kimmelstiel-Wilson結(jié)節(jié)，周圍毛細血管袢受壓或呈小血管瘤樣擴張。此型為DN特異表現(xiàn)滲出性病變：包氏囊內(nèi)滴狀物或腎小球毛細血管周圍半月形纖維素帽的形成，由糖蛋白，白蛋白及球蛋白等沉積而成第27頁，共65頁。27糖尿病腎病的表現(xiàn)及分期分期腎小球濾過率病理變化微量白蛋白尿或尿蛋白腎小球高濾過期增高腎小球肥大正常無臨床表現(xiàn)的腎損害期較高或正常系膜細胞增生，腎小球基底膜輕度增厚僅在運動后出現(xiàn)微量白蛋白尿AER＜20μg/min早期糖尿病腎病期大致正常系膜基質(zhì)增寬及腎小球基底膜增厚更明顯20～200μg/min（30-300mg/d）臨床糖尿病腎病期減低腎小球硬化，腎小管萎縮及腎間質(zhì)纖維化蛋白尿＞0.5g/d腎衰竭期嚴重減低(<1/3)腎小球硬化、荒廢，腎小管萎縮及腎間質(zhì)廣泛纖維化大量蛋白尿第28頁，共65頁。28臨床經(jīng)過糖尿病狀態(tài)腎臟功能性改變病理改變微量白蛋白尿血壓升高蛋白尿肌酐升高ESRD因心血管疾病死亡021015year第29頁，共65頁。29糖尿病腎病的診斷和治療第30頁，共65頁。30糖尿病腎病診斷早期糖尿病腎病糖尿病病史數(shù)年（常在5～10年以上）出現(xiàn)持續(xù)性微量白蛋白尿（UAE達20～200μg/min或30～300mg/d或尿白蛋白/肌酐30～300mg/g）臨床糖尿病腎病如果病史更長，尿蛋白陽性甚至出現(xiàn)大量蛋白尿及腎病綜合征注意：必須除外其它腎臟疾病，必要時需做腎穿刺病理檢查第31頁，共65頁。31重視微量白蛋白尿的篩查2004年，美國糖尿病學(xué)會DM治療指南：MAU是DN的最早期臨床表現(xiàn)，保護腎臟切實可行的措施就是密切監(jiān)測MAU的發(fā)生1型DM病史>5年，2型DM確診即應(yīng)檢測UAE之后仍需每年復(fù)查，以早期發(fā)現(xiàn)DN發(fā)現(xiàn)MAU，應(yīng)進行積極干預(yù)第32頁，共65頁。32正常微量白蛋白尿顯性蛋白尿24h尿ALBmg/d<3030-300>300UAEug/min<2020-200>200尿ALB/Crmg/mmol<2.5男<3.5女10-25>25微量白蛋白尿（MAU）的定義MAU：尿白蛋白的排泄率超過正常范圍，但低于常規(guī)方法可檢測到的尿蛋白水平第33頁，共65頁。33MAU的意義反映腎臟受血流動力學(xué)/代謝因素影響的敏感指標反映血管內(nèi)皮細胞損傷第34頁，共65頁。34MAU與DMDM90%為2型，合并DN的絕對人數(shù)遠多于1型2型DM發(fā)生MAU比率與1型相似，但大量蛋白尿和ESRD發(fā)生率比1型低一旦出現(xiàn)持續(xù)性顯性蛋白尿病情呈進行性發(fā)展至ESRDMAU期為防治DN提供了早期診斷和有效治療，并具有可逆轉(zhuǎn)性的極佳窗口第35頁，共65頁。35MAU的進展及預(yù)后DM出現(xiàn)MAU后轉(zhuǎn)歸的報道6-14年內(nèi)60~85%發(fā)展至臨床蛋白尿（回顧性研究）10年30-45%進展至臨床蛋白尿，更有30%可消退對MAU的早期篩查、危險因素的認識及干預(yù)措施的加強對改善預(yù)后可能發(fā)揮作用DiabetesCare,2001,24:1972第36頁，共65頁。36386例持續(xù)MAU1型DM，隨訪6年進展至顯性蛋白尿19%6年累積MAU消退發(fā)生率58%MAU消退標準：連續(xù)兩個2年期之間，UAE↓50%與MAU消退相關(guān)因素：-MAU持續(xù)時間短-糖化血紅蛋白<8%-SBP<115mmHg-TG、TchNEJM,2003.348(23)：22851型DM中MAU的消退第37頁，共65頁。37糖尿病腎病治療

早期-----預(yù)防(積極,主動)中期-----防治(必需,強勁)晚期-----治療(有效,無奈)第38頁，共65頁。38糖尿病腎病治療措施控制血糖控制血壓ACEI/ARB的應(yīng)用飲食治療控制血脂腎功不全及終末期腎病(ESRD)的治療第39頁，共65頁。39

DCCT結(jié)果HbA1c(%)MBG(mg/dL)FBG(mg/dL)強化組常規(guī)組7.29.1155230126164強化組與常規(guī)組相比病變進展危險度糖尿病視網(wǎng)膜病變激光治療微量白蛋白尿（>40mg/日）臨床蛋白尿（>300mg/日）糖尿病神經(jīng)病變↓70.3%↓56%↓60↓54%↓64%結(jié)論：胰島素強化治療能有效地延緩T1DM微血管和神經(jīng)并發(fā)癥的發(fā)生和進展。第40頁，共65頁。40DCCT結(jié)束后的研究EDIC稱/DCCT/EDIC(EpidemiologyofDiabetesInterventionsandComplications)對象：T1DM195人入選DCCT時年齡13-17歲分組：1.一級預(yù)防組125人T1DM1-5年眼底正常尿白蛋白排出率<40mg/d2.二級預(yù)防組70人T1DM1-15年輕、中度非增殖性視網(wǎng)膜病變尿白蛋白排出率≤200mg/dEDIC第41頁，共65頁。41

腎病

(EDIC)EDIC出現(xiàn)微量白蛋白尿：

先前常規(guī)治療組13.6%先前強化治療組8.9%

發(fā)生率的危險度↓48%第42頁，共65頁。42EDIC結(jié)論：

青少年早期強化治療期間得到的益處，可以持續(xù)到研究結(jié)束后至少4年，

早期良好血糖控制有后續(xù)作用。第43頁，共65頁。43血糖控制目標:達到正?；蚪咏Ｑ荋bA1C<7% 注意治療目標個體化，如嚴重低血糖病史，有限壽命者，老年人等可控制目標略高第44頁，共65頁。44胰島素治療：腎功能不全病人需調(diào)整胰島素用量口服降糖藥：必須調(diào)節(jié)劑量或停用磺脲類藥：應(yīng)禁用。格列喹酮(糖適平)例外，但終末腎衰竭病人需適當減量格列奈類藥：在輕、中度腎功能不全時仍可應(yīng)用雙胍類藥：應(yīng)禁用格列酮類藥：在輕、中度腎功能不全時仍可應(yīng)用α-糖苷酶抑制劑：腎功能不全時仍可服用血糖控制第45頁，共65頁。45UKPDS:控制血壓的結(jié)果所有微血管病變↓37%(p=0.0092)視網(wǎng)膜病變進展（2級以上）↓34%（p=0.004)視力惡化↓47%（p=0.004)

微量白蛋白尿（≥50mg/L）↓29%（p=0.009)臨床腎?。ā?00mg/L）↓39%（p=0.006)

嚴格控制血壓組144/82(多下降10/5)

一般控制血壓154/87嚴格控制血壓對微血管病變的益處UKPDS第46頁，共65頁。46新的歐洲高血壓治療指南

---伴糖尿病及腎病的治療1.嚴格控制血壓（<130/80）2.尿蛋白>1g/24h者血壓要降得更低3.尿蛋白盡可能降到正常4.ARB或者ACEI可減少尿蛋白5.常需兩種降壓藥：ARB或ACEI+利尿劑或CCB6.聯(lián)合治療：降壓藥，他汀類，抗血小板等7.T1DM用ACEI，T2DM用ARB有腎保護作用8.輕度高血壓單藥可控制的首選RAAS阻斷劑9.微量白蛋白尿者是用RAAS治療的指證，即使血壓正常第47頁，共65頁。47ADA治療指南，2005－DN對所有蛋白尿病人推薦使用ACEI或ARB控制血壓<130/80mmhg第48頁，共65頁。48糖尿病腎病的預(yù)防措施

（中國糖尿病防治指南）積極控制高血糖、高血壓和血脂紊亂，使其達控制標準應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，從出現(xiàn)微量白蛋白尿起，無論有無高血壓均應(yīng)服用盡量選用長效、雙通道排泄藥物從小量開始,無副作用時逐漸加量，服藥時間要久要密切觀察副作用雙側(cè)腎動脈狹窄、妊娠及血清肌酐＞265μmol/L（3mg/dl）患者不宜用此類藥物第49頁，共65頁。49ACEI/ARB在糖尿病腎病的治療中具有重要作用！第50頁，共65頁。50ACEI治療糖尿病腎病

阻斷AT-I轉(zhuǎn)化為AT-II解除AT-II的后效應(yīng)：Ald↓，鈉潴留↓，兒茶酚胺↓，血管舒張緩激肽降解被阻斷：血管內(nèi)皮舒張因子NO和舒血管性前列腺素的合成增加

降壓機制：第51頁，共65頁。51

ACEI在糖尿病患者使用的優(yōu)點減少UAE，防止或延緩糖尿病腎病的發(fā)生或發(fā)展增強胰島素敏感性，降低胰島素抵抗，改善糖代謝阻止腎內(nèi)AT-II生成，擴張出球小動脈，降低腎小球內(nèi)動脈壓，改善腎血流動力學(xué)ACEI抑制AT-II，從而抑制腎組織局部多種細胞因子如TGF-β，PDGF（與腎病有關(guān)）抑制腎小球基底膜增厚，防止硫酸肝素蛋白聚糖等負電荷丟失，減低膜通透性，減少UAE不影響性功能和自主神經(jīng)功能第52頁，共65頁。52飲食治療-限制蛋白質(zhì)攝入量益處：減輕高濾過，減少尿白蛋白排泄，減慢GFR下降，延緩腎功能惡化正常蛋白尿患者： 1.0-1.2g/kgday早期DN患者：0.8-1.0g/kgday臨床DN患者： 0.6-0.8g/kgdayDN尿毒癥者： 0.6g/kgday蛋白質(zhì)種類：以優(yōu)質(zhì)蛋白為宜，應(yīng)占50%第53頁，共65頁。53糾正血脂異常DM尤其伴腎病者血脂異常多見,一組薈萃分析（13項研究，253例DM）顯示他汀類能降低尿蛋白、保護GFR，其機制不能完全用膽固醇改變來解釋。KidneyInt2001;59:260第54頁，共65頁。54對腎功能不全的治療延緩腎損害進展：限制蛋白質(zhì)入量。每日進食蛋白質(zhì)0.6g/kg，同時服用α酮酸-氨基酸制劑排出體內(nèi)代謝毒物：采用胃腸透析治療，服用含中藥大黃的藥物維持機體內(nèi)環(huán)境平衡：應(yīng)注意糾正水、電解質(zhì)及酸鹼平衡紊亂應(yīng)使用促紅細胞生成素及鐵劑治療腎性貧血使用活性維生素D3治療甲狀旁腺功能亢進及相關(guān)腎性骨病第55頁，共65頁。55糖尿病腎病ESRD的治療主要有3種治療方式1.腹膜透析2.血液透析3.腎移植第56頁，共65頁。56糖尿病腎病ESRD的治療對糖尿病腎病腎衰竭的治療目前傾向于早期透析，如有較嚴重的水鈉潴留、高血壓或左心功能不全經(jīng)保守治療療效不佳，或出現(xiàn)惡心、嘔吐和乏力，或出現(xiàn)精神癥狀如睡眠－覺醒節(jié)律障礙或昏迷，或有高分解代謝，均為開始透析的指征。糖尿病腎病對腎衰竭的耐受性差，早期透析能提高生活質(zhì)量和改善預(yù)后，故GFR降至15ml/min時開始透析。第57頁，共65頁。57糖尿病腎病ESRD的治療腹膜透析適應(yīng)征1.

適合血管條件較差、建立動靜脈瘺有困難或堵塞者；2.腹膜透析超濾持續(xù)緩慢進行，超濾平穩(wěn)，適合血流動力學(xué)不穩(wěn)定者。優(yōu)點：1.無需抗凝，適合有活動性眼底出血或腦出血者；2.緩慢持續(xù)超濾有利于保持殘存腎功能

第58頁，共65頁。58注意的問題腹膜透析早期療效比較好，與患者尚有殘存腎功能有很大關(guān)系；隨著殘存腎功能的下降，療效受到一定影響由于采用葡萄糖透析液，可能加重高血糖、高血脂和肥胖。蛋白尿使糖尿病腎病患者常有低蛋白血癥，而腹膜透析每日丟失白蛋白6-10g，可能加重低蛋白血癥。

第59頁，共65頁。59糖尿病腎病ESRD的治療血液透析適合于：1.

糖尿病視網(wǎng)膜病變致視力下降，無法自行操作者；2.

糖尿病腹膜高轉(zhuǎn)運者（腹膜葡萄糖吸收快）常見，這時不適合腹膜透析；3.

腹膜透析技術(shù)失敗者（腹膜炎等導(dǎo)致腹膜透析無法進行）；4.

腹膜丟失的蛋白量多，有不能糾正的嚴重低蛋白血癥者。第60頁，共65頁。60糖尿病腎病ESRD的治療胰腺移植主要包括單獨胰腺移植(pancreastransplantationalone,PTA)腎移植后胰腺移植(