系統(tǒng)性硬化癥的診療進展

系統(tǒng)性硬化癥的診療進展系統(tǒng)性硬化癥（SSc）也稱為硬皮病，是一種以局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征的全身性自身免疫病。病變特點為皮膚纖維增生及血管洋蔥皮樣改變，最終導(dǎo)致皮膚硬化、血管缺血。本病以自身免疫反應(yīng)、炎癥、小血管結(jié)構(gòu)及功能異常、皮膚及內(nèi)臟纖維化（臟器間質(zhì)和血管）為特征。臨床上以局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征，除皮膚受累外，它也可影響內(nèi)臟（心、肺和消化道等器官），作為一種自身免疫病，往往伴抗核抗體、抗著絲點抗體、抗Scl-70等自身抗體。本病女性多見,女：男3-7:1,平均年齡30-50歲。病因系統(tǒng)性硬化癥的確切病因尚不清楚，但是，研究表明其發(fā)病可能與遺傳、感染、環(huán)境因素有關(guān)。1、遺傳因素：盡管系統(tǒng)性硬化癥不是按經(jīng)典孟德爾規(guī)律遺傳，但遺傳因素依然是目前為止發(fā)現(xiàn)的最大危險因素。其中包括HLA基因（HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DQ等）和非HLA基因。2、感染因素：病毒感染較多見。如巨細胞病毒、EB病毒等均被懷疑與系統(tǒng)性硬化癥發(fā)病有關(guān)。3、環(huán)境因素：包括藥物如傅來霉素等可誘發(fā)纖維化；化學(xué)物品：如聚氯乙烯、有機溶劑、硅、二氧化硅、環(huán)氧樹脂等也被懷疑可能參與系統(tǒng)性硬化癥發(fā)?。粺煵荩号c發(fā)病無關(guān)，與嚴重性可能有關(guān)。發(fā)病機制1、血管病變：血管內(nèi)皮細胞損傷和活化，血管損傷和破壞，組織細胞缺氧。2、免疫失調(diào)：包括Thl、Th2、Thl7、B細胞、單核及巨噬細胞、樹突狀細胞等。3、纖維化：多種細胞因子及生長因子參與。系統(tǒng)性硬化癥分類根據(jù)皮膚受累的情況不同，系統(tǒng)性硬化癥可分為：1、彌漫性硬皮?。撼?、肢體遠端和近端外，皮膚增厚還累及軀干。2、局限性硬皮病：皮膚增厚限于肘（膝）的遠端，可累及面部和頸部。3、無皮膚硬化的硬皮?。号R床無皮膚增厚表現(xiàn)。但有特征性的內(nèi)臟表現(xiàn)和血管及血清學(xué)異常。4、硬皮病重疊綜合征：上述3種情況中任一種與診斷明確的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎和（或）皮肌炎同時出現(xiàn)。5、CREST綜合征：是指鈣化、雷諾現(xiàn)象、食管運動障礙、硬指和毛細血管擴張。臨床表現(xiàn)1、早期癥狀系統(tǒng)性硬化癥最多見的初期表現(xiàn)是雷諾現(xiàn)象和肢端、面部腫脹，并有手指皮膚逐漸增厚。部分病例首發(fā)癥狀為雷諾現(xiàn)象，雷諾現(xiàn)象可先于硬皮病的其他癥狀（手指腫脹、關(guān)節(jié)炎、內(nèi)臟受累）12年或與其他癥狀同時發(fā)生。胃腸道功能紊亂（胃燒灼感和吞咽困難）或呼吸系統(tǒng)癥狀等偶爾也是木病的首發(fā)表現(xiàn)?；颊咂鸩∏翱捎胁灰?guī)則發(fā)熱、食欲減退和體重下降等。2、皮膚幾乎所有病例皮膚硬化都從手開始。手指、手背發(fā)亮、緊繃，手指褶皺消失，汗毛稀疏，繼而而部和頸部受累。患者上胸部和肩部有緊繃感。頸前可出現(xiàn)橫向厚條紋，仰頭時，患者會感到頸部皮膚緊繃。面部皮膚受累可表現(xiàn)為典型的硬皮病面容，表現(xiàn)為面具臉；口周出現(xiàn)放射性條紋，口唇變薄，鼻端變尖，張口受限。受累皮膚可有色素沉著或色素脫失。皮膚病變可局限在手指（趾）和面部，或向心性擴展，累及上臂、肩、前胸、背、腹和腿。有的可在幾個月內(nèi)累及全身皮膚，有的在數(shù)年內(nèi)逐漸進展，有些呈間歇性進展。臨床上皮膚病變可分為水腫期、硬化期和萎縮期，水腫期皮膚呈非可凹性腫脹，觸之有堅韌感；硬化期皮膚呈蠟樣光澤，緊貼于皮下組織，不易捏起；萎縮期淺表真皮變薄變脆，表皮松弛。3、骨和關(guān)節(jié)由于皮膚增厚且與其下關(guān)節(jié)緊貼，致使關(guān)節(jié)攣縮和功能受限。由于腱鞘纖維化，當受累關(guān)節(jié)主動或被動運動時，特別在腕、踝和膝處，可覺察到皮革樣摩擦感。部分患者可以出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎癥，其中一些病例可有侵襲性關(guān)節(jié)病變。由于長期慢性指（趾）缺血，可發(fā)生指（趾）端骨溶解。X線片表現(xiàn)關(guān)節(jié)間隙狹窄和關(guān)節(jié)面骨硬化。4、消化系統(tǒng)消化道受累為硬皮病最常見的內(nèi)臟損害。消化道的任何部位均可受累，其中食管受累最常見，肛門和直腸次之，小腸和結(jié)腸較少。（1）口腔：張口受限，繼發(fā)干燥綜合征后出現(xiàn)牙周間隙增寬，牙齦萎縮，牙齒脫落。（2）食管:食管下部擴約肌功能受損可致胸骨后灼熱感和反酸。長期可引起糜爛性食管炎、出血、食管下部狹窄等并發(fā)癥。下2/3食管蠕動減弱可引起吞咽困難和吞咽痛。組織病理示食管平滑肌萎縮、黏膜下層和固有層纖維化，黏膜呈不同程度變薄和糜爛。食管的營養(yǎng)血管呈纖維化改變。1/3硬皮病患者可發(fā)生Barrett食管，這些患者發(fā)生腺癌等并發(fā)癥的危險性增高。食管功能可用食管測壓、頓餐造影和胃鏡等方法檢查。（3）小腸：?？梢鸶雇?、腹瀉、體重下降和營養(yǎng)不良。營養(yǎng)不良是由于腸蠕動緩慢，微生物在腸液中過度增長所致，應(yīng)用四環(huán)素等廣譜抗生素常能奏效。偶可出現(xiàn)假性腸梗阻。表現(xiàn)為腹痛、腹脹和嘔吐。與食管受累相似，纖維化和肌肉萎縮是產(chǎn)生這些癥狀的主要原因。腸壁黏膜肌層變性，空氣進入腸壁黏膜下面之后，可發(fā)生腸壁囊樣積氣征。（4）大腸：10%50%的患者有大腸受累，但臨床癥狀較輕?？砂l(fā)生便秘、下腹脹滿、偶有腹瀉。如肛門才舌約肌受累，可出現(xiàn)直腸脫垂和大便失禁。CREST綜合征患者可發(fā)生膽汁性肝硬化。5、呼吸系統(tǒng)肺臟受累普遍存在。主要為咳嗽、進行性呼吸困難、活動耐力下降。肺間質(zhì)纖維化和肺動脈血管病變可同時存在，但往往是其中一種占主導(dǎo)地位。早期診斷PAH需每年進行常規(guī)檢查，包括詳細詢問患者癥狀、行肺功能檢查（每年1次）、超聲心動圖（每年1次）、NT-proBNP.6分鐘步行距離測試等。重度肺纖維化的危險因素包括：（1）發(fā)病早，抗Scl-70或抗核仁抗體陽性。（2）病程早期（<18月）出現(xiàn)FVC<75%.（3）FVO10%/年。（4）活動耐力下降（可能患者自覺不明顯，需仔細問診）。6、心臟臨床表現(xiàn)為氣短、胸悶、心悸、水腫。臨床檢查可有室性奔馬律、竇性心動過速和充血性心力衰竭，偶可聞及心包摩擦音。超聲心動圖顯示約半數(shù)病例有心包肥厚或積液。7、腎臟腎臟病變以葉間動脈、弓形動脈及小動脈最為顯著，其中最主要的是小葉間動脈。硬皮病腎臟病變臨床表現(xiàn)不一，部分患者有多年皮膚及其他內(nèi)臟受累而無腎損害的臨床現(xiàn)象；有些在病程中出現(xiàn)腎危象，腎危象的發(fā)生率5%~10%，臨床表現(xiàn)：急驟進展的惡性高血壓（高血壓腦病、視網(wǎng)膜病變、急性左心衰、舒張壓升高為主）、急進性腎功能衰竭，死亡率高。大劑量糖皮質(zhì)激素可促發(fā)危象，早期病變（尤其dcSSc）避免應(yīng)用。腎危象的危險因素包括：（1）系統(tǒng)性損害（2）皮損廣泛（3）進展快⑷病程前4年⑸男性⑹抗唳多聚酶III抗體陽性⑺服用激素⑻環(huán)范素⑼新發(fā)貧血（10）心臟受累（心包積液、心功能衰竭）化驗及相關(guān)檢查1、一般實驗室檢查血沉可正?；蜉p度增快?？捎休p度貧血、血清白蛋白降低、球蛋白增高。2、免疫學(xué)檢測血清AXA陽性率達90%以上，核型為斑點型和核仁型為主。在CREST綜合征患者中，50%90%抗著絲點抗體陽性，在彌漫性硬皮病中僅10%病例陽性。20%30%系統(tǒng)性硬化癥患者，血清抗Scl-70抗體陽性。約30%病例類風(fēng)濕類子陽性。還有患者可有抗如入多聚酶III抗體及抗纖絲蛋口抗體等3、病理及甲褶微循環(huán)檢查硬變皮膚活檢見網(wǎng)狀真皮致密膠原纖維增多、表皮變薄、表皮突消失、皮膚附屬器萎縮；真皮和皮下組織內(nèi)（也可在廣泛纖維化部位）可見T淋巴細胞大量聚集。甲褶毛細血管顯微鏡檢查顯示毛細血管祥擴張與正常血管消失。4、高分辨CT檢查合并間質(zhì)性肺病者可發(fā)現(xiàn)肺部滲出性病變或纖維化改變或牽張性支氣管擴張。5、肺功能檢查間質(zhì)性肺病患者可發(fā)現(xiàn)患者用力肺活量、肺總量下降，一氧化碳彌散下降。6、心導(dǎo)管檢查作為肺動脈高壓患者的篩查性檢查，超聲心動可發(fā)現(xiàn)肺動脈高壓，但確診方法是進行心導(dǎo)管檢查，這是確診肺動脈高壓的惟一金標準。診斷根據(jù)1980年美國風(fēng)濕病學(xué)會關(guān)于木病的診斷標準，凡是具備下列-項主要標準或兩項次要標準者，即可診斷為硬皮病，即系統(tǒng)性硬化癥。1、主要標準近端硬皮：對稱性手指及掌指或跖趾近端皮膚增厚、緊硬，不易提起。2、次要標準雙側(cè)肺基底部纖維化標準胸片上顯示雙側(cè)網(wǎng)狀的線形或線形結(jié)節(jié)狀陰影，以肺基底部最明顯，可呈彌散性磨玻璃影或“蜂窩肺”夕卜觀。這些改變不能歸因于原發(fā)性肺部病變。（2）手指硬皮病上述皮膚改變僅限于手指。（3）手指的凹陷性瘢痕或指墊組織消失缺血所致的指尖凹陷或指墊（指肚）組織消失。2013年ACR/EULAR分類標準如下（采用積分制）條目亞條目權(quán)重/得分雙手手指皮膚增厚并延伸至掌指關(guān)節(jié)（足以診斷的標準）9手指皮膚硬化（僅計最高分）手指腫脹2指硬皮?。ㄟh指關(guān)節(jié)延伸至掌指關(guān)節(jié)，接近指關(guān)節(jié)）4指端損傷指尖潰瘍2指尖凹陷性疤痕3毛細血管擴張—2甲嬖微血管異?！?肺動脈高壓和/或間質(zhì)性肺病肺動脈高壓2間質(zhì)性肺病2雷諾現(xiàn)象—3SSc相關(guān)自身抗體（抗著絲點抗體、抗拓撲異構(gòu)酶I［亦稱抗Scl-70］、抗RNA抗著絲點抗體3抗拓撲異構(gòu)酶I抗RNA聚合酶III注：木分類標準不適用于下列情況：皮膚增厚未累及手指，或者有其他類硬皮病疾病作為病因的更合理解釋。各分類項目的最高分累加即為總分，總分M9分的患者即確診為系統(tǒng)性硬化癥。治療本病尚無特效藥物。綜合治療包括11、一般治療：避免誘因。2、評估病情：活動性及嚴重性。3、擴血管、改善血管病變：主要針對機制治療。4、針對臟器受累：皮膚、肺、腎-一針對靶臟器治療。5、支持治療。藥物治療：1、糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素使用指征：1、低劑量：對早期炎癥、水腫、漿膜炎、關(guān)節(jié)炎及肺受累等有效。2、高劑量：肌炎、心肌炎。3、靜脈沖擊治療：活動性ILD。應(yīng)謹慎使用，如有蛋口尿、高血壓或氮質(zhì)血癥慎用。2、免疫抑制劑：（1）CTX：對于肺間質(zhì)纖維化的治療，CTX是唯一有RCT證據(jù)的免疫抑制劑，可有效改善患者肺間質(zhì)病變。（2）青霉胺在原膠原轉(zhuǎn)變成膠原的過程中，需要單胺氧化酶參與聚合和交叉聯(lián)結(jié)。青霉胺能將單胺氧化酶中的銅離子絡(luò)合，從而抑制新膠原成熟，并能激活膠原酶，使己形成的膠原纖維降解。（3）MTX：歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟推薦的治療指南針對皮膚硬化的唯一治療推薦是甲氨蝶吟，試驗結(jié)果表明，甲氨蝶吟口服或肌肉注射，可改善系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)的皮膚病變進展，因此，推薦用于系統(tǒng)性硬化癥的皮膚病變。（4）AZA：可做為SSC的序貫治療。3、對癥治療（1）雷諾現(xiàn)象:勿吸煙，手足避冷保暖。如癥狀較重，有壞死傾向，可加用內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦或西地那非。靜脈用前列腺素類似物也可緩解雷諾現(xiàn)象，并用于治療指端潰瘍。手指壞疽可考慮交感神經(jīng)阻斷術(shù)。（2）胃腸道受累①質(zhì)子泵阻滯劑；②胃腸動力藥；③抗生素。（3）硬皮病相關(guān)肺動脈高壓①一般治療：氧療，對右心功能不全的治療。②鈣拮抗劑：應(yīng)用有限（急性血管舒張試驗陽性者）③結(jié)合原發(fā)病的治療：糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制治療。④靶向治療：內(nèi)皮素、前列環(huán)素類、磷酸二脂酶抑制劑（可聯(lián)合）⑤心肺移植。（4）硬皮病相關(guān)肺纖維化對于系統(tǒng)性硬化相關(guān)間質(zhì)性肺病，可選用環(huán)磷酰胺靜脈沖擊或每日口服治療。（5）硬皮病腎危象首選ACEIo控制血壓若ACEI類效果不佳可加用ARB?；仡櫺匝芯勘砻?，用中大劑量糖皮質(zhì)激素（215mg/d強的松或者等效劑量的糖皮質(zhì)激素）可能是硬皮病腎危象的危險因素，因此，對于使用糖皮質(zhì)激素的系統(tǒng)性硬化癥患者，應(yīng)嚴密監(jiān)測血壓和腎功能（推薦力度C）。還可進行透析、血漿置換和腎移植。4、自體造血干細胞移植（ASCT）自體造血干細胞移植是多種嚴重自身免疫