中藥天然藥物注射劑藥理毒理研究與關注點程魯榕匯總課件

（僅代表個人觀點）程魯榕

中藥/天然藥物注射劑藥理毒理研究與關注點

中藥/

一、中藥注射劑再評價意義二、相關法規(guī)要求三、技術要求與關注點四、小結

主要內容一、中藥注射劑再評價意義主要內容

一、中藥注射劑再評價意義一、中藥注射劑再評價意義

歷史問題-良莠混雜管理問題-標準難統

中藥注射劑

歷史問題-良莠混雜中藥注射劑

中藥、天然藥物注射液2001年至今中藥、天然藥物注射液造成的ADE約占整個中藥、天然藥物品種的70%,其在4000多種中藥、天然藥物中所占份額<3%中藥、天然藥物注射液

質量控制?

-中藥材質量不規(guī)范

-提取制備工藝各異

有效成分?有毒成分?質量控制?有效成分?

中藥注射劑

國家標準：百余種批準時間：跨度大標準：質量統一

潛在危險的可預測性？潛在危險的可預測魚腥草注射液新魚腥草素注射液新魚腥草素鈉注射液新魚腥草素鈉氯化鈉注射液魚金注射液復方蒲公英注射液炎毒清注射液魚腥草及其復方注射劑--約30年研發(fā)歷史魚腥草注射液魚腥草及其復方注射劑--約30年研發(fā)歷史

2005年SFDA發(fā)布《關于加強葛根素注射劑管理的通知》（國食藥監(jiān)注[2005]647號）中規(guī)定暫停受理葛根素注射劑的已有國家標準藥品的注冊申請?！蛾P于暫停受理銀杏達莫注射液等117個品種已有國家標準藥品注冊申請有關事宜的通知》（國食藥監(jiān)注[2005]52號）2005年SFDA發(fā)布

2006年SFDA發(fā)布《關于暫停使用和審批魚腥草注射液等7個注射劑的通告》；《關于加強中藥注射劑注冊管理有關事宜的通知（征求意見稿）》擬對中藥注射劑的注冊加強管理，并對已上市的品種進一步完善藥品標準，開展再評價工作。2006年SFDA發(fā)布

中藥、天然藥物注射液

再評價?2002-2006年國家藥品不良反應監(jiān)測中心發(fā)布的10期《藥品不良反應信息通報》涉及：清開靈、雙黃連、葛根素、穿琥寧、參麥等7種中藥注射劑的不良反應1972-2007年，中藥注射劑發(fā)生過敏性休克580例,死亡31例(5.34%),排在前10位的有雙黃連、清開靈、魚腥草、穿琥寧、刺五加、復方丹參、脈絡寧、藻酸雙酯鈉、黃芪、莪術注射液等。以各種過敏反應占多數，達50%-60%,而最嚴重者為過敏性休克約占5%-20%李連達;李貽奎;中國現代應用藥學,2009年01期中藥、天然藥物注射液

高風險品種技術把關強調高技術把關強調

早期上市的藥品臨床缺乏再評價動物研究不完善信息缺失…早期上市的藥品信息缺失…

約70%毒性可預測30%毒性不可預（科學+多種動物）種屬差異主/客觀原因參考性局限性臨床風險依存科學的動物試驗約70%毒性可預測3

波及中藥注射劑企業(yè)關注中藥注射劑的安全和研發(fā)

注射劑的風險環(huán)節(jié)藥物研究的全程控制藥物藥材/成分/組分純度工藝過程、質量標準、穩(wěn)定性安全試驗驗證

……信息完善

波及中藥注射劑企業(yè)信息完善

中藥、天然藥物注射液

資料立題依據不充分

未進行藥代動力學探索已上市注射劑比較優(yōu)勢遺傳毒研究生殖毒性研究

XXX長毒試驗2005年結束非GLP試驗室動物-雜種犬（自發(fā)性疾?。┯^察指標：不全面如血液、生化學指標偏少，未觀察電解質，未進行眼科、骨髓等檢查

原則

能口服不注射能肌注不靜注能短期不長期

原則能口服不注射

不可替代性優(yōu)效性強調不優(yōu)效性強調

FDA批準阿糖胞苷脂質體注射劑治療淋巴瘤性腦膜炎，原注射劑半衰期較短，需2次/周脊椎穿刺，此藥僅需1次/2周。可緩慢釋藥入腦脊液，半衰期顯著增加，且分布更均勻

1次/6月，醋酸亮丙瑞林儲庫型控釋注射劑FDA批準

FDA批準首個治療婦女絕經后骨質疏松的唑來膦酸輸液劑（zoledronicacid，Reclast）原僅口服劑型上市，每日口服，6個月

1次/年，15分鐘靜脈滴注。

3年，7700多婦女關鍵性骨折研究-增加骨強度和減少脊柱和髖、腕、臂、腿等骨折。是唯一已證實可減少關鍵部位骨折的藥。減少70%脊柱骨折和41%髖骨折的發(fā)生。其減少脊柱骨折作用可維持3年。FDA批準

二、SFDA相關要求二、SFDA相關要求關于印發(fā)中藥注射劑安全性再評價生產工藝評價等7個技術指導原則的通知國食藥監(jiān)辦[2010]395號

2010年09月29日發(fā)布

藥理毒理總體要求關于印發(fā)中藥注射劑安全性再評價生產工藝評價等7個技術指導原則附件：1.中藥注射劑安全性再評價生產工藝評價技術原則（試行）2.中藥注射劑安全性再評價質量控制評價技術原則（試行）3.中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術原則（試行）4.中藥注射劑安全性再評價臨床研究評價技術原則（試行）5.企業(yè)對中藥注射劑風險控制能力評價技術原則（試行）6.中藥注射劑安全性再評價風險效益評價技術原則（試行）7.中藥注射劑風險管理計劃指導原則（試行）

附件：與毒理研究有關的文件附件：3.中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術原則（試行）

6.中藥注射劑安全性再評價風險效益評價技術原則（試行）

與毒理研究有關的文件附件3中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術原則（試行）目的：系統發(fā)現藥物潛在安全風險、揭示臨床不良反應產生原因、彌補臨床安全性研究的局限性、提供藥品說明書所列與安全性相關項目的試驗依據、提供質量控制項目的試驗依據……根據受試物自身特點，考慮已有藥理毒理信息、適應癥和人群特點、已有的臨床用藥信息等設計試驗，選擇合理試驗方法，綜合上述信息對結果進行全面分析。對于具體的非臨床安全性研究項目，應參考其他相關藥物研究技術指導原則。

附件3中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術原則（結合已上市同類藥的有效性和安全性，綜合比較，利弊權衡，尋找藥物的特點（優(yōu)/劣），尋找支持再評價的充分依據。補充必要的支持性試驗。初步預測該藥的臨床開發(fā)前景。結合適應證/功能主治、用藥特點、人群、周期等，評價已有各試驗項目和試驗結論的相互銜接、融會貫通。注意發(fā)現和分析各試驗間的相關性與安全問題，并進行綜合分析、評價。確認再評價原則

確認再評價原則附件3中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術原則（試行）一、一般原則按照國食藥監(jiān)安〔2006〕587號《關于推進實施<藥物非臨床研究質量管理規(guī)范>的通知》2007年1月1日以前進行的中藥注射劑可不要求在GLP實驗室進行，但須符合GLP。針對臨床使用中發(fā)現安全性風險信號而開展的非臨床安全性研究，可在非GLP實驗室進行，但研究必需遵循GLP。附件3中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術原則（試行附件：3.中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術原則（試行）（二）試驗設計安全性評價難度大，如免疫毒性雖要求全身主動過敏和被動皮膚過敏試驗，但臨床相關性差。因此鼓勵采用新技術、新方法，但需提供可行性依據。中藥成份復雜，藥代/毒代研究尚未廣泛開展，但對揭示藥物毒性（毒性靶器官、毒性劑量－反應關系）具重要意義，鼓勵開展藥代/毒代附件：必要的動物試驗

-降低臨床的投入和風險

-完善非臨床的研究-深入驗證安全性和/或有效性

可參照相關指導原則進行2007.6必要的動物試驗2007.6

三、技術要求與關注點三、技術要求與關注點附件：3.中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術原則（試行）（一）受試物制備工藝穩(wěn)定的樣品，并注明受試物的名稱、來源、批號、含量（或規(guī)格）、保存條件及配制方法等，并提供藥品自檢報告。試驗中所用溶媒和/或輔料應標明批號、規(guī)格及生產廠家。非臨床安全性:上市前完成-中試或中試以上規(guī)模樣品上市后完成-生產模型樣品特定目的如針對明顯ADR:選擇特定樣品如相應批次或分離其中各不同成份制成的樣品、或相關的標準品等。附件：附件：3.中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術原則（試行）（二）試驗設計臨床發(fā)現嚴重ADE、或上市后新發(fā)現的ADR，應探索原因，針對性進行非臨床安全性研究，并注意研究方法設計。如：針對過敏反應、肝、腎毒性等，試驗設計應考慮尋找引起致敏或毒性反應成份、靶器官、劑量毒性反應關系、毒性機理。無規(guī)范非臨床安全性研究，且缺乏充分、規(guī)范的臨床安全性數據支持的應進行系統的非臨床安全性研究。附件：附件：3.中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術原則（試行）（二）試驗設計注射劑輔料用量超過常規(guī)用量，應提供非臨床安全性試驗資料或文獻資料。如使用了未經國家食品藥品監(jiān)督管理局按注射途徑批準生產或進口的輔料，應提供可用于注射給藥途徑的依據，必要時提供相關的非臨床安全性試驗資料或文獻資料。附件：

文獻背景調研-含有馬兜鈴科屬腎臟毒性、肝臟毒性

-蓮必治注射液與濃度有關的腎臟損傷

-華蟾素的水溶性成分含大量吲哚生物堿：5-HT→靜脈非特異性炎癥

蟾蜍色胺→部分敏感者竇性心動過速文獻背景調研

具有小毒、有毒、大毒的中藥

小毒（24種）：丁公藤、九里香、土鱉蟲、川楝子、小葉蓮、水蛭、艾葉、北豆根、地楓皮、紅大戟、兩面針、吳茱萸、苦木、苦杏仁、草烏葉、南鶴虱、鴨膽子、重樓、急性子、蛇床子、豬牙皂、綿馬貫眾、蒺藜、鶴虱。有毒（38種）：干漆、土荊皮、山豆根、千金子、千金子霜、制川烏、天南星、木鱉子、甘遂、仙茅、白附子、白果、半夏、朱砂、華山參、全蝎、關木通、芫花、蒼耳子、兩頭尖、附子、苦楝皮、金錢白花蛇、京大戟、制草烏、牽牛子、輕粉、香加皮、洋金花、常山、商陸、硫磺、雄黃、蓖麻子、蜈蚣、罌粟殼、蘄蛇、蟾素。大毒（10種）：川烏、馬錢子、馬錢子粉、天仙子、巴豆、巴豆霜、紅粉、鬧羊花、草烏、斑蟊。具有小毒、有毒、大毒的中附件：3.中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術原則（試行）（二）試驗設計具體要求參見中藥、天然藥物非臨床安全性評價的相關指導原則《中藥、天然藥物一般藥理學研究技術指導原則》《中藥、天然藥物急性毒性研究技術指導原則》《中藥、天然藥物長期毒性研究技術指導原則》、《中藥、天然藥物刺激性和溶血性研究技術指導原則》《中藥、天然藥物免疫毒性（過敏性、光敏性）研究技術指導原則》《藥物遺傳毒性研究技術指導原則》《藥物生殖毒性研究技術指導原則》……附件：關于做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知國食藥監(jiān)辦[2009]359號附件2：中藥注射劑安全性再評價基本技術要求中藥注射劑安全性再評價資料報送要求資料9.非臨床安全性研究資料

9.1安全性研究文獻：提供本品非臨床安全性研究的文獻綜述。9.2一般藥理學研究：提供本品的一般藥理學試驗研究資料。9.3急性毒性研究：提供本品的急性毒性試驗研究資料。9.4長期毒性研究：提供本品的長期毒性試驗研究資料。9.5制劑安全性試驗：提供本品的制劑安全性試驗研究資料。9.6遺傳毒性試驗：提供本品的遺傳毒性試驗研究資料。9.7其它：必要時提供生殖毒性試驗、致癌試驗、輔料的安全性試驗等。關于做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知國食藥監(jiān)辦[20099.1安全性研究文獻

提供本品非臨床安全性研究的文獻綜述國內外的動物安全性研究重視結合臨床安全性評價的支持力度9.1安全性研究文獻

品種再評價審視

-充分的立題依據

-臨床的綜合考慮

-科學的試驗數據

-安全有效的支持品種再評價審視非臨床安全性研究的文獻綜述

結合藥理毒理試驗/文獻綜述和評價

背景：結構/組分/處方、可能作用機制、適應證/功能主治、給藥途徑、作用特點與同類結構/組分藥在臨床療效、不良反應等。再評價藥物的立題依據，與已上市藥比較優(yōu)勢及支持該藥物進行再評價的相關依據。非臨床安全性研究的文獻綜述

結合臨床，利弊的風險評價是否符合要求？如毒性較大的藥物:

-抗腫瘤藥物

-抗高血壓藥物

考慮其有效、安全，權衡利弊

-與已上市藥比較，有無優(yōu)勢？

-能否保證受試驗者的安全？

如某藥比上市藥的安全范圍稍寬，但出現了其他藥沒有的如心、肝、腎或神經毒，是否有存在的必要？

結合臨床，利弊的風險評價是否符合要求？

XXX未提供用本品進行的主要藥效學、一般藥理學、急性毒性、長期毒性、致突變和生殖毒性試驗文獻資料物質基礎：與文獻資料的一致性？給藥途徑：與本品不一致

資料的替代資料的替代附件6：中藥注射劑安全性再評價風險效益評價技術原則（試行）風險效益評價的基本要求（一）需用按法定質量標準的處方和工藝生產且達到生產規(guī)模的產品進行的相應研究。（二）應完成以下幾方面的研究內容：1．非臨床安全性研究（1）如果沒有充分、規(guī)范的臨床安全性數據支持，應進行一般藥理、急毒、長毒、遺傳毒性、制劑安全性、生殖毒性和致癌試驗。（2）對臨床使用中發(fā)現的安全性風險信號，尤其是非預期的嚴重不良事件，需針對性開展非臨床安全性研究。附件6：9.2一般藥理學研究

提供本品的一般藥理學試驗研究資料。

9.2一般藥理學研究

一般藥理學試驗

中樞神經系統、呼吸系統心血管系統或其他相關系統

試驗結果評價與結論結合其他試驗結果，評價對臨床試驗或其他試驗可能的安全關聯和提示

一般藥理學試驗9.2一般藥理學研究試驗項目完善劑量設計觀察時間觀察指標結果評價

9.2一般藥理學研究

一般藥理學研究劑量設計：完全同藥效試驗項目：收縮壓和舒張壓？指標：呼吸、心率加快等，但在長毒中未見-原因？時間觀察：未觀察指標變化恢復時間評價：補充并提供符合要求的試驗

一般藥理學研究一般藥理學研究小鼠試驗：不規(guī)范（動物數/組別少）小鼠和犬劑量：均偏低犬：家犬？項目：機能協調試驗？與閾下劑量戊巴比妥鈉催眠協同？心血管影響：缺具體測定數據，僅有圖陽性對照組：未設

一般藥理學研究一般藥理學研究

注射用XXX輔料對照：羥丙基β—環(huán)糊精？心電圖指標：QT間期等重要指標？貓：實驗動物？途徑：與臨床靜脈滴注不同劑量：與藥效完全相同小鼠/貓：均未觀察藥后30min內變化一般藥理學研究

9.3急性毒性研究

提供本品的急性毒性試驗研究資料。

附件2：2005年7月1日以后進行的急性毒性試驗應采用嚙齒類和非嚙類兩種動物。附件2：

急性毒性不同動物單次給藥的毒性反應

給藥劑量和途徑、對某系統、器官或指標的毒性反應及發(fā)生動物數、時間、反應強度、恢復時間、死亡、毒性靶器官或組織等。必要時與同類藥的比較結果。方法：半數致死量（LD50）、最大耐受量（MTD）或最大給藥量等。

急性毒性

XXX氯化鈉注射液受試物：XXX提取物非“XXX氯化鈉注射液急毒：明顯毒性，安全范圍有限

癥狀：出現CNS抑制-時間、表現、恢復？動物死亡：時間、表現？

XXX注射液急毒：犬？結果描述：不全面如毒性反應：

動物發(fā)生數量？恢復時間？死亡原因？存活動物大體解剖？

9.4長期毒性研究

提供本品的長期毒性試驗研究資料。

附件2：3.中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術原則（試行）（二）試驗設計長期毒性試驗應采用嚙齒類和非嚙類兩種動物。

中藥天然藥物注射劑藥理毒理研究與關注點程魯榕匯總課件

長期毒性試驗目的觀察動物在給予超過動物或臨床有效劑量的數倍或數十倍以上劑量，及臨床用藥周期3～4倍以上的毒性反應。尋找動物對受試藥可耐受的劑量范圍。設法發(fā)現引起毒性反應的劑量及劑量與毒性反應之間的關系、中毒表現和程度、主要毒性靶器官或組織及可逆程度等，預測臨床研究中可能出現的毒性及安全問題。對嚴重毒性，盡可能制定防治措施或避免某些特殊疾病的使用，以減少臨床研究和上市后可能帶來的風險。長期毒性試驗目的

問題無預試驗：毒性較大的藥物安全范圍窄的—試驗失敗動物選擇問題僅考慮臨床人用劑量，忽略了動物藥效的有效劑量

-毒性試驗劑量低于藥效劑量

設計劑量時兼顧兩方面問題

問題僅設2個劑量組如低劑量組為有效劑量-劑距設計寬，高劑量可能出現明顯毒性，甚至全部死亡

-未找到安全劑量范圍指標設計-全面、針對特點周期過短—忽略了臨床疾病的特點和用藥的一般規(guī)律

關鍵病理檢查—不重視，無專業(yè)人員報告或描述不詳細，甚至個別提供的病理組織學照片張冠李戴問題

XXX

了解臨床用藥人群，確認試驗針對性兒童用藥:關注試驗動物的選擇

成年動物試驗的替代？可能要求：

-重新補充幼年動物長毒試驗XXX

XXX注射劑

長毒資料不規(guī)范指標過少（一般、生化、血液等）

體重降低-進食？性別差異？關鍵指標（骨髓）未觀察

白細胞、血小板減少中途動物死亡-降低高劑量對照組

未設溶媒對照-二甲基亞砜

XXX注射劑

XXX注射劑2種動物：未找到安全劑量

豚鼠-選擇依據？降低劑量：在原肝、腎毒性基礎上，出現新的生殖毒性、神經毒性等，仍未找到安全劑量所有試驗：同一臨床濃度劑量暴露水平？結果提示：各組對血糖有影響XXX注射劑

注射用XXX大鼠、犬長毒：

-多項指標改變，稱在正常范圍內-實驗室正常范圍？

-犬：給藥部位、濃度、速度？

-局部組織學？病理報告？

-指標：犬心肌染色照片-大鼠？

XXX注射劑犬、大鼠長毒：恢復期2周？結果：明顯的肝、腎毒性低劑量：安全劑量描述在給藥1.5月，3月及恢復期進行了臟器系數、病理組織學檢查

-病理報告：3月處死1/2動物余4周后處死

-提供了一份病理報告-時間？

XXX注射劑

XXX注射劑大鼠和犬試驗

-病理學檢查

僅高劑量和對照組的19個組織臟器僅進行了大鼠每組10只、犬每組2只僅占動物數的一半

給藥結束時未對全部動物進行檢查

XXX注射劑急毒：明顯的肝、腎毒性長毒：

-大鼠高劑量：肝毒性，血清Mg++升高（可能影響心腦血管）。多組織病理改變，尤其腎臟

-比格犬：肝毒性

-給藥5天局部有刺激性

濃度、劑量相關性？處方：千里光（吡咯里西啶類生物堿）

長期毒性試驗的綜合評價闡述動物選擇和劑量設置、給藥途徑、給藥頻率和周期依據描述毒性發(fā)生動物數、反應強度、在何劑量、何時對某系統、器官或指標的發(fā)生毒性反應、毒性可逆程度和恢復時間、死亡劑量和動物數、病理組織學反應程度、靶組織/器官。無毒性反應劑量水平(NOAEL)。關注毒性反應與劑量效應間的關系。關注評價結果與立題的相關性

長期毒性試驗的綜合評價9.5制劑安全性試驗提供本品的制劑安全性試驗研究資料。

附件2：

4.制劑安全性試驗主要包括刺激性、過敏性、溶血性試驗。過敏性試驗至少應進行全身主動過敏試驗和被動皮膚過敏試驗。刺激性試驗、溶血性試驗應根據臨床使用的需要，對稀釋溶液的種類、給藥濃度、給藥速度進行考察。

9.5制劑安全性試驗附件2：中藥、天然藥物注射劑的變態(tài)反應

與其中含可引起變態(tài)反應的致敏原物質如綠原酸及有致敏作用的強佐劑效應物質：如人參、刺五加等可疑致敏成分高度相關2002-2006年

SFDACDR發(fā)布的10期《藥品不良反應信息通報》

涉及清開靈、雙黃連、葛根素、川琥寧、參麥等7種中藥注射劑的不良反應中藥天然藥物注射劑藥理毒理研究與關注點程魯榕匯總課件

過敏性、刺激性、溶血試驗等

各試驗使用的動物/細胞等、給藥途徑、頻率、毒性反應表現。毒性反應出現的動物數、毒性反應出現時間、反應強度、毒性可逆程度和恢復時間、出現死亡的劑量和數量、刺激性試驗的病理組織學結果等。

結合功能主治/適應證評價臨床使用的可行性。過敏性、刺激性、溶血試驗等

注射給藥全身主動過敏試驗（ASA）皮膚被動過敏試驗（PCA）其他方法

過敏性試驗過敏性試驗

可結合于長毒試驗

試驗藥物：制劑動物與數量：家兔，小型豬，>4只/組

劑量設置：等于/高于臨床濃度試驗對照：陰性/溶劑對照

給藥次數：單次或多次給藥途徑：擬臨床給藥方式給藥面積：3X3cm

刺激性試驗資料刺激性試驗資料

XXX注射劑長春堿類：強刺激性id：外滲致皮膚壞死-引起皮膚粘膜形成水泡并可出現局部組織壞死的藥物如去甲長春花堿、長春新堿、長春花堿等刺激性試驗資料刺激性試驗資料

缺項：被動皮膚過敏試驗？臨床：溶于生理鹽水或葡萄糖注射用水中滴注試驗：未采用葡萄糖配制補充：葡萄糖溶液配制溶劑的制劑安全性試驗XXX

注射液XXX注射液

被動皮膚過敏試驗：藍斑直徑測定？家兔皮膚刺激性

-1周，局部病理組織學檢查？單次給藥局部刺激性試驗？過敏試驗：豚鼠7/10出現一級過敏反應，與給藥有關

注射途徑給藥風險？XXX

注射液XXX注射液原料藥：無溶血制劑：體外溶血制劑處方：乳酸鈉PH：4制劑穩(wěn)定PH：6臨床-血液緩沖作用

注射用XXX原料藥：無溶血注射用XXX9.6遺傳毒性試驗提供本品的遺傳毒性試驗研究資料。

9.6遺傳毒性試驗

遺傳毒性（致突變）體外和體內試驗。使用的細菌/細胞株/動物體外：微生物（如鼠傷寒沙門菌TA98、TA100、TA1535、TA1537及大腸桿菌WP2uvrA）或哺乳動物微粒體進行的回復突變試驗、人外周血淋巴細胞染色體畸變試驗體內：小鼠微核試驗等試驗項目中，描述給藥劑量和條件，如在有/或無哺乳動物肝微粒體酶存在情況下所獲得的結果評價藥物是否為誘變物，是否有潛在的遺傳毒性。是否需要考慮開展進一步的其他研究，如致癌試驗等。遺傳毒性（致突變）

遺傳毒性試驗潛在遺傳毒性巴豆、杜仲、漢防己、石菖蒲、檳榔、商陸、桔梗、山慈菇、白曼陀羅、昆明山海棠……

組合試驗致癌性試驗？遺傳毒性試驗

遺傳毒性（致突變）現代研究發(fā)現：

有些中藥或其中某成分具有一定程度的致突變、致癌毒性。

動物試驗：已知潛在遺傳、致癌性有些中藥或復方對動物DNA有明顯的損傷作用等遺傳毒性（致突變）

9.7其它必要時提供生殖毒性試驗、致癌試驗、輔料的安全性試驗等。9.7其它

生殖毒性

I、II、III段試驗對生育力和早期胚胎發(fā)育的研究、胚胎-胎兒發(fā)育的研究、圍產期的研究包括動物、劑量、給藥方案、研究結果：如動物的母體毒性、雌性生殖毒性、胎兒畸形、死亡率、臨床體征、無不良反應劑量(NOAEL)，如發(fā)育毒性的NOAEL等。

可根據具體情況分階段申報，一般先申報II段（致畸敏感期），后II、III段試驗。

生殖毒性

潛在生殖毒性雷公藤、苦參堿、合歡皮、商陸、天花粉、半夏、青蒿、水蛭、九節(jié)菖蒲、土荊芥、桂皮、花椒、八角、細辛、蒲黃、重金屬…可直接對胎兒造成毒害，甚至死胎，如斑蝥、蜈蚣、全蝎、半夏、南星、附子…可能需考慮試驗：用于有生育能力的人群：原資料未進行生殖毒性試驗。藥材含有無法定標準-考慮三致試驗如：遺傳毒性-陽性，生殖毒性？

生殖毒性試驗

I段和Ⅲ段試驗？致畸敏感期試驗：一種動物？

輔料對照β—環(huán)糊精？

注射用XXX注射用XXX附件6：中藥注射劑安全性再評價風險效益評價技術原則（試行）（二）非臨床安全性評價重點1．實驗環(huán)境、動物質量、實驗管理是否符合要求。2．實驗設計是否合理：如實驗系統、動物種屬、樣本量、給藥劑量、檢測指標等。3．實驗結果是否明確：如是否有動物死亡及死亡原因、毒性反應類型、毒性反應靶器官、劑量毒性反應關系及可逆程度。4．非臨床安全性研究結果對臨床的提示作用。5．針對臨床使用中發(fā)現的安全性風險信號而開展的非臨床安全性研究，對臨床的提示作用。6．根據非臨床及臨床研究結果，是否需進行進一步的安全性研究。7．對研究結論的評價：主要評價研究結論是否確切。8．對非臨床安全性研究中發(fā)現的安全性問題是否已體現在說明書的藥理毒理項中。附件6：附件：3.中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術原則（試行）（三）結果分析和評價非臨床安全性研究結果可為臨床安全用藥提供大量信息。進行結果分析和評價時，應對試驗設計、方法、結果、結論的合理性進行評估，并應結合受試物的理化性質、藥效學、藥代、毒理研究、處方特點、藥味毒性、臨床應用背景等綜合分析。研究結果應落實到風險效益評估及防治措施的制定，并視情況體現在質量標準制定中，同時為說明書中用法用量、不良反應、注意事項、藥理毒理項內容的撰寫提供參考。附件：

再評價再完善中藥、天然藥物注射劑臨床、動物試驗、說明書

再評價再完善中藥、天然藥物注射劑臨床、動物試驗、說明書中藥、天然藥物注射劑說明書和包裝標簽

【藥理毒理】該項內容包括非臨床主要藥效學試驗及安全性試驗結果。藥效學方面為與臨床療效密切相關的主要藥效試驗結果。安全性方面應列出安全性試驗中出現的對臨床應用安全有參考意義的試驗結果，注意描述動物種屬類型、給藥方法（劑量、給藥周期、給藥途徑）和主要毒性表現等重要信息，如未發(fā)現明顯毒性、毒性靶器官，則不需列入。

中藥、天然藥物注射劑說明書和包裝標簽中藥、天然藥物注射劑說明書和包裝標簽

【毒理】

XXX長期肌內給藥(劑量?)可引起小獵犬乳房腫瘤。沒有證據證明經口服給藥對于大鼠和小鼠具有致癌作用。組合體外或體內遺傳毒性試驗表明XXX無致突變作用。

XXX在高劑量(具體劑量?)下有生殖毒性，可影響大鼠生育力(停藥后可否恢復?).中藥、天然藥物注射劑說明書和包裝標簽中藥、天然藥物注射劑說明書和包裝標簽

【毒理】

遺傳毒性:試驗未發(fā)現XXX具有致突變性。生殖毒性:采用靜脈給藥,對兩種動物進行了致畸研究。大鼠在給藥劑量≥20mg/kg時可產生致畸作用，表現為外觀、內臟和骨骼畸形;低劑量（5mg/kg）的大鼠出現難產。家兔給藥劑量達10mg/kg時，由于血鈣水平降低產生了明顯的母體毒性，但未見致畸和對胚胎或胎仔產生影響。致癌試驗：尚未進行研究.中藥、天然藥物注射劑說明書和包裝標簽

2007.6三、小結2007.6三、小結

擇優(yōu)原則-目前臨床同類藥比較優(yōu)勢上市再評價

-安全性

-有效性可能的改變對安全有效的影響

-必要的藥理毒理比較

2007.6注射劑的再評價2007.6注射擇優(yōu)

2007.6有效不可替代

安全

關注順應擇優(yōu)2007.6有效不可替代安全關注順應

研發(fā)注射劑的必要性、合理性

疾病需求

-危及生命，要求迅速起效如出血、休克、中毒等急救口服藥不能滿足臨床需求

-生物利用度低

-起效慢

-首過效應臨床順應性好

研發(fā)注射劑的必要性、合理性

立題利弊權衡風險利益立題利弊權衡風險利益

安全性評價

安全范圍和毒性反應？安全可接受性？綜合利弊評價？能否保證臨床安全？立題依據是否成立？

中藥天然藥物注射劑藥理毒理研究與關注點程魯榕匯總課件總體評價圍繞

立題有據數據充分安全有效優(yōu)勢明顯總體評價圍繞

XXX注射液

適應證：風濕性關節(jié)炎疾病治療：長期給藥動物毒性：局部硬結、安全范圍窄

特點

臨床同類藥臨床依從性問題XXX注射液特點

XXX注射液

抗腫瘤藥藥效與中毒劑量接近：2倍毒性：死亡快

-CNS毒性

-嚴重肺水腫和出血

-嚴重的局部刺激性

申報前的綜合評價-安全可接受性XXX注射液

XXX注射液

心臟疾病

毒性與藥效劑量接近，毒性明顯一般藥理：抑制協調功能、興奮后抑制

急毒：注射過程抽搐、呼吸急促、大小便失禁，死亡在給藥后5min內長毒安全范圍

：大鼠2倍犬-1.5倍（煩躁、肢體強直、驚厥）生殖毒：雄性體重增長緩慢，睪丸、附睪系數顯著增高；孕鼠吸收胎明顯增加。

申報前的綜合評價-安全可接受性XXX注射液

再評價重點-利弊權衡

注射劑-慢性疾病

有更安全的非注射藥物上市

安全范圍窄重要器官毒性

2007.6再評價重點-利弊權衡注射劑-慢性疾病

2007.6再評價申請2007.6再評價申請謝謝!

laura407@謝謝!人有了知識，就會具備各種分析能力，明辨是非的能力。所以我們要勤懇讀書，廣泛閱讀，古人說“書中自有黃金屋?！蓖ㄟ^閱讀科技書籍，我們能豐富知識，培養(yǎng)邏輯思維能力；通過閱讀文學作品，我們能提高文學鑒賞水平，培養(yǎng)文學情趣；通過閱讀報刊，我們能增長見識，擴大自己的知識面。有許多書籍還能培養(yǎng)我們的道德情操，給我們巨大的精神力量，鼓舞我們前進。人有了知識，就會具備各種分析能力，中藥天然藥物注射劑藥理毒理研究與關注點程魯榕匯總課件

（僅代表個人觀點）程魯榕

中藥/天然藥物注射劑藥理毒理研究與關注點

中藥/

一、中藥注射劑再評價意義二、相關法規(guī)要求三、技術要求與關注點四、小結

主要內容一、中藥注射劑再評價意義主要內容

一、中藥注射劑再評價意義一、中藥注射劑再評價意義

歷史問題-良莠混雜管理問題-標準難統

中藥注射劑

歷史問題-良莠混雜中藥注射劑

中藥、天然藥物注射液2001年至今中藥、天然藥物注射液造成的ADE約占整個中藥、天然藥物品種的70%,其在4000多種中藥、天然藥物中所占份額<3%中藥、天然藥物注射液

質量控制?

-中藥材質量不規(guī)范

-提取制備工藝各異

有效成分?有毒成分?質量控制?有效成分?

中藥注射劑

國家標準：百余種批準時間：跨度大標準：質量統一

潛在危險的可預測性？潛在危險的可預測魚腥草注射液新魚腥草素注射液新魚腥草素鈉注射液新魚腥草素鈉氯化鈉注射液魚金注射液復方蒲公英注射液炎毒清注射液魚腥草及其復方注射劑--約30年研發(fā)歷史魚腥草注射液魚腥草及其復方注射劑--約30年研發(fā)歷史

2005年SFDA發(fā)布《關于加強葛根素注射劑管理的通知》（國食藥監(jiān)注[2005]647號）中規(guī)定暫停受理葛根素注射劑的已有國家標準藥品的注冊申請?！蛾P于暫停受理銀杏達莫注射液等117個品種已有國家標準藥品注冊申請有關事宜的通知》（國食藥監(jiān)注[2005]52號）2005年SFDA發(fā)布

2006年SFDA發(fā)布《關于暫停使用和審批魚腥草注射液等7個注射劑的通告》；《關于加強中藥注射劑注冊管理有關事宜的通知（征求意見稿）》擬對中藥注射劑的注冊加強管理，并對已上市的品種進一步完善藥品標準，開展再評價工作。2006年SFDA發(fā)布

中藥、天然藥物注射液

再評價?2002-2006年國家藥品不良反應監(jiān)測中心發(fā)布的10期《藥品不良反應信息通報》涉及：清開靈、雙黃連、葛根素、穿琥寧、參麥等7種中藥注射劑的不良反應1972-2007年，中藥注射劑發(fā)生過敏性休克580例,死亡31例(5.34%),排在前10位的有雙黃連、清開靈、魚腥草、穿琥寧、刺五加、復方丹參、脈絡寧、藻酸雙酯鈉、黃芪、莪術注射液等。以各種過敏反應占多數，達50%-60%,而最嚴重者為過敏性休克約占5%-20%李連達;李貽奎;中國現代應用藥學,2009年01期中藥、天然藥物注射液

高風險品種技術把關強調高技術把關強調

早期上市的藥品臨床缺乏再評價動物研究不完善信息缺失…早期上市的藥品信息缺失…

約70%毒性可預測30%毒性不可預（科學+多種動物）種屬差異主/客觀原因參考性局限性臨床風險依存科學的動物試驗約70%毒性可預測3

波及中藥注射劑企業(yè)關注中藥注射劑的安全和研發(fā)

注射劑的風險環(huán)節(jié)藥物研究的全程控制藥物藥材/成分/組分純度工藝過程、質量標準、穩(wěn)定性安全試驗驗證

……信息完善

波及中藥注射劑企業(yè)信息完善

中藥、天然藥物注射液

資料立題依據不充分

未進行藥代動力學探索已上市注射劑比較優(yōu)勢遺傳毒研究生殖毒性研究

XXX長毒試驗2005年結束非GLP試驗室動物-雜種犬（自發(fā)性疾?。┯^察指標：不全面如血液、生化學指標偏少，未觀察電解質，未進行眼科、骨髓等檢查

原則

能口服不注射能肌注不靜注能短期不長期

原則能口服不注射

不可替代性優(yōu)效性強調不優(yōu)效性強調

FDA批準阿糖胞苷脂質體注射劑治療淋巴瘤性腦膜炎，原注射劑半衰期較短，需2次/周脊椎穿刺，此藥僅需1次/2周?？删徛屗幦肽X脊液，半衰期顯著增加，且分布更均勻

1次/6月，醋酸亮丙瑞林儲庫型控釋注射劑FDA批準

FDA批準首個治療婦女絕經后骨質疏松的唑來膦酸輸液劑（zoledronicacid，Reclast）原僅口服劑型上市，每日口服，6個月

1次/年，15分鐘靜脈滴注。

3年，7700多婦女關鍵性骨折研究-增加骨強度和減少脊柱和髖、腕、臂、腿等骨折。是唯一已證實可減少關鍵部位骨折的藥。減少70%脊柱骨折和41%髖骨折的發(fā)生。其減少脊柱骨折作用可維持3年。FDA批準

二、SFDA相關要求二、SFDA相關要求關于印發(fā)中藥注射劑安全性再評價生產工藝評價等7個技術指導原則的通知國食藥監(jiān)辦[2010]395號

2010年09月29日發(fā)布

藥理毒理總體要求關于印發(fā)中藥注射劑安全性再評價生產工藝評價等7個技術指導原則附件：1.中藥注射劑安全性再評價生產工藝評價技術原則（試行）2.中藥注射劑安全性再評價質量控制評價技術原則（試行）3.中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術原則（試行）4.中藥注射劑安全性再評價臨床研究評價技術原則（試行）5.企業(yè)對中藥注射劑風險控制能力評價技術原則（試行）6.中藥注射劑安全性再評價風險效益評價技術原則（試行）7.中藥注射劑風險管理計劃指導原則（試行）

附件：與毒理研究有關的文件附件：3.中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術原則（試行）

6.中藥注射劑安全性再評價風險效益評價技術原則（試行）

與毒理研究有關的文件附件3中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術原則（試行）目的：系統發(fā)現藥物潛在安全風險、揭示臨床不良反應產生原因、彌補臨床安全性研究的局限性、提供藥品說明書所列與安全性相關項目的試驗依據、提供質量控制項目的試驗依據……根據受試物自身特點，考慮已有藥理毒理信息、適應癥和人群特點、已有的臨床用藥信息等設計試驗，選擇合理試驗方法，綜合上述信息對結果進行全面分析。對于具體的非臨床安全性研究項目，應參考其他相關藥物研究技術指導原則。

附件3中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術原則（結合已上市同類藥的有效性和安全性，綜合比較，利弊權衡，尋找藥物的特點（優(yōu)/劣），尋找支持再評價的充分依據。補充必要的支持性試驗。初步預測該藥的臨床開發(fā)前景。結合適應證/功能主治、用藥特點、人群、周期等，評價已有各試驗項目和試驗結論的相互銜接、融會貫通。注意發(fā)現和分析各試驗間的相關性與安全問題，并進行綜合分析、評價。確認再評價原則

確認再評價原則附件3中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術原則（試行）一、一般原則按照國食藥監(jiān)安〔2006〕587號《關于推進實施<藥物非臨床研究質量管理規(guī)范>的通知》2007年1月1日以前進行的中藥注射劑可不要求在GLP實驗室進行，但須符合GLP。針對臨床使用中發(fā)現安全性風險信號而開展的非臨床安全性研究，可在非GLP實驗室進行，但研究必需遵循GLP。附件3中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術原則（試行附件：3.中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術原則（試行）（二）試驗設計安全性評價難度大，如免疫毒性雖要求全身主動過敏和被動皮膚過敏試驗，但臨床相關性差。因此鼓勵采用新技術、新方法，但需提供可行性依據。中藥成份復雜，藥代/毒代研究尚未廣泛開展，但對揭示藥物毒性（毒性靶器官、毒性劑量－反應關系）具重要意義，鼓勵開展藥代/毒代附件：必要的動物試驗

-降低臨床的投入和風險

-完善非臨床的研究-深入驗證安全性和/或有效性

可參照相關指導原則進行2007.6必要的動物試驗2007.6

三、技術要求與關注點三、技術要求與關注點附件：3.中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術原則（試行）（一）受試物制備工藝穩(wěn)定的樣品，并注明受試物的名稱、來源、批號、含量（或規(guī)格）、保存條件及配制方法等，并提供藥品自檢報告。試驗中所用溶媒和/或輔料應標明批號、規(guī)格及生產廠家。非臨床安全性:上市前完成-中試或中試以上規(guī)模樣品上市后完成-生產模型樣品特定目的如針對明顯ADR:選擇特定樣品如相應批次或分離其中各不同成份制成的樣品、或相關的標準品等。附件：附件：3.中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術原則（試行）（二）試驗設計臨床發(fā)現嚴重ADE、或上市后新發(fā)現的ADR，應探索原因，針對性進行非臨床安全性研究，并注意研究方法設計。如：針對過敏反應、肝、腎毒性等，試驗設計應考慮尋找引起致敏或毒性反應成份、靶器官、劑量毒性反應關系、毒性機理。無規(guī)范非臨床安全性研究，且缺乏充分、規(guī)范的臨床安全性數據支持的應進行系統的非臨床安全性研究。附件：附件：3.中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術原則（試行）（二）試驗設計注射劑輔料用量超過常規(guī)用量，應提供非臨床安全性試驗資料或文獻資料。如使用了未經國家食品藥品監(jiān)督管理局按注射途徑批準生產或進口的輔料，應提供可用于注射給藥途徑的依據，必要時提供相關的非臨床安全性試驗資料或文獻資料。附件：

文獻背景調研-含有馬兜鈴科屬腎臟毒性、肝臟毒性

-蓮必治注射液與濃度有關的腎臟損傷

-華蟾素的水溶性成分含大量吲哚生物堿：5-HT→靜脈非特異性炎癥

蟾蜍色胺→部分敏感者竇性心動過速文獻背景調研

具有小毒、有毒、大毒的中藥

小毒（24種）：丁公藤、九里香、土鱉蟲、川楝子、小葉蓮、水蛭、艾葉、北豆根、地楓皮、紅大戟、兩面針、吳茱萸、苦木、苦杏仁、草烏葉、南鶴虱、鴨膽子、重樓、急性子、蛇床子、豬牙皂、綿馬貫眾、蒺藜、鶴虱。有毒（38種）：干漆、土荊皮、山豆根、千金子、千金子霜、制川烏、天南星、木鱉子、甘遂、仙茅、白附子、白果、半夏、朱砂、華山參、全蝎、關木通、芫花、蒼耳子、兩頭尖、附子、苦楝皮、金錢白花蛇、京大戟、制草烏、牽牛子、輕粉、香加皮、洋金花、常山、商陸、硫磺、雄黃、蓖麻子、蜈蚣、罌粟殼、蘄蛇、蟾素。大毒（10種）：川烏、馬錢子、馬錢子粉、天仙子、巴豆、巴豆霜、紅粉、鬧羊花、草烏、斑蟊。具有小毒、有毒、大毒的中附件：3.中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術原則（試行）（二）試驗設計具體要求參見中藥、天然藥物非臨床安全性評價的相關指導原則《中藥、天然藥物一般藥理學研究技術指導原則》《中藥、天然藥物急性毒性研究技術指導原則》《中藥、天然藥物長期毒性研究技術指導原則》、《中藥、天然藥物刺激性和溶血性研究技術指導原則》《中藥、天然藥物免疫毒性（過敏性、光敏性）研究技術指導原則》《藥物遺傳毒性研究技術指導原則》《藥物生殖毒性研究技術指導原則》……附件：關于做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知國食藥監(jiān)辦[2009]359號附件2：中藥注射劑安全性再評價基本技術要求中藥注射劑安全性再評價資料報送要求資料9.非臨床安全性研究資料

9.1安全性研究文獻：提供本品非臨床安全性研究的文獻綜述。9.2一般藥理學研究：提供本品的一般藥理學試驗研究資料。9.3急性毒性研究：提供本品的急性毒性試驗研究資料。9.4長期毒性研究：提供本品的長期毒性試驗研究資料。9.5制劑安全性試驗：提供本品的制劑安全性試驗研究資料。9.6遺傳毒性試驗：提供本品的遺傳毒性試驗研究資料。9.7其它：必要時提供生殖毒性試驗、致癌試驗、輔料的安全性試驗等。關于做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知國食藥監(jiān)辦[20099.1安全性研究文獻

提供本品非臨床安全性研究的文獻綜述國內外的動物安全性研究重視結合臨床安全性評價的支持力度9.1安全性研究文獻

品種再評價審視

-充分的立題依據

-臨床的綜合考慮

-科學的試驗數據

-安全有效的支持品種再評價審視非臨床安全性研究的文獻綜述

結合藥理毒理試驗/文獻綜述和評價

背景：結構/組分/處方、可能作用機制、適應證/功能主治、給藥途徑、作用特點與同類結構/組分藥在臨床療效、不良反應等。再評價藥物的立題依據，與已上市藥比較優(yōu)勢及支持該藥物進行再評價的相關依據。非臨床安全性研究的文獻綜述

結合臨床，利弊的風險評價是否符合要求？如毒性較大的藥物:

-抗腫瘤藥物

-抗高血壓藥物

考慮其有效、安全，權衡利弊

-與已上市藥比較，有無優(yōu)勢？

-能否保證受試驗者的安全？

如某藥比上市藥的安全范圍稍寬，但出現了其他藥沒有的如心、肝、腎或神經毒，是否有存在的必要？

結合臨床，利弊的風險評價是否符合要求？

XXX未提供用本品進行的主要藥效學、一般藥理學、急性毒性、長期毒性、致突變和生殖毒性試驗文獻資料物質基礎：與文獻資料的一致性？給藥途徑：與本品不一致

資料的替代資料的替代附件6：中藥注射劑安全性再評價風險效益評價技術原則（試行）風險效益評價的基本要求（一）需用按法定質量標準的處方和工藝生產且達到生產規(guī)模的產品進行的相應研究。（二）應完成以下幾方面的研究內容：1．非臨床安全性研究（1）如果沒有充分、規(guī)范的臨床安全性數據支持，應進行一般藥理、急毒、長毒、遺傳毒性、制劑安全性、生殖毒性和致癌試驗。（2）對臨床使用中發(fā)現的安全性風險信號，尤其是非預期的嚴重不良事件，需針對性開展非臨床安全性研究。附件6：9.2一般藥理學研究

提供本品的一般藥理學試驗研究資料。

9.2一般藥理學研究

一般藥理學試驗

中樞神經系統、呼吸系統心血管系統或其他相關系統

試驗結果評價與結論結合其他試驗結果，評價對臨床試驗或其他試驗可能的安全關聯和提示

一般藥理學試驗9.2一般藥理學研究試驗項目完善劑量設計觀察時間觀察指標結果評價

9.2一般藥理學研究

一般藥理學研究劑量設計：完全同藥效試驗項目：收縮壓和舒張壓？指標：呼吸、心率加快等，但在長毒中未見-原因？時間觀察：未觀察指標變化恢復時間評價：補充并提供符合要求的試驗

一般藥理學研究一般藥理學研究小鼠試驗：不規(guī)范（動物數/組別少）小鼠和犬劑量：均偏低犬：家犬？項目：機能協調試驗？與閾下劑量戊巴比妥鈉催眠協同？心血管影響：缺具體測定數據，僅有圖陽性對照組：未設

一般藥理學研究一般藥理學研究

注射用XXX輔料對照：羥丙基β—環(huán)糊精？心電圖指標：QT間期等重要指標？貓：實驗動物？途徑：與臨床靜脈滴注不同劑量：與藥效完全相同小鼠/貓：均未觀察藥后30min內變化一般藥理學研究

9.3急性毒性研究

提供本品的急性毒性試驗研究資料。

附件2：2005年7月1日以后進行的急性毒性試驗應采用嚙齒類和非嚙類兩種動物。附件2：

急性毒性不同動物單次給藥的毒性反應

給藥劑量和途徑、對某系統、器官或指標的毒性反應及發(fā)生動物數、時間、反應強度、恢復時間、死亡、毒性靶器官或組織等。必要時與同類藥的比較結果。方法：半數致死量（LD50）、最大耐受量（MTD）或最大給藥量等。

急性毒性

XXX氯化鈉注射液受試物：XXX提取物非“XXX氯化鈉注射液急毒：明顯毒性，安全范圍有限

癥狀：出現CNS抑制-時間、表現、恢復？動物死亡：時間、表現？

XXX注射液急毒：犬？結果描述：不全面如毒性反應：

動物發(fā)生數量？恢復時間？死亡原因？存活動物大體解剖？

9.4長期毒性研究

提供本品的長期毒性試驗研究資料。

附件2：3.中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術原則（試行）（二）試驗設計長期毒性試驗應采用嚙齒類和非嚙類兩種動物。

中藥天然藥物注射劑藥理毒理研究與關注點程魯榕匯總課件

長期毒性試驗目的觀察動物在給予超過動物或臨床有效劑量的數倍或數十倍以上劑量，及臨床用藥周期3～4倍以上的毒性反應。尋找動物對受試藥可耐受的劑量范圍。設法發(fā)現引起毒性反應的劑量及劑量與毒性反應之間的關系、中毒表現和程度、主要毒性靶器官或組織及可逆程度等，預測臨床研究中可能出現的毒性及安全問題。對嚴重毒性，盡可能制定防治措施或避免某些特殊疾病的使用，以減少臨床研究和上市后可能帶來的風險。長期毒性試驗目的

問題無預試驗：毒性較大的藥物安全范圍窄的—試驗失敗動物選擇問題僅考慮臨床人用劑量，忽略了動物藥效的有效劑量

-毒性試驗劑量低于藥效劑量

設計劑量時兼顧兩方面問題

問題僅設2個劑量組如低劑量組為有效劑量-劑距設計寬，高劑量可能出現明顯毒性，甚至全部死亡

-未找到安全劑量范圍指標設計-全面、針對特點周期過短—忽略了臨床疾病的特點和用藥的一般規(guī)律

關鍵病理檢查—不重視，無專業(yè)人員報告或描述不詳細，甚至個別提供的病理組織學照片張冠李戴問題

XXX

了解臨床用藥人群，確認試驗針對性兒童用藥:關注試驗動物的選擇

成年動物試驗的替代？可能要求：

-重新補充幼年動物長毒試驗XXX

XXX注射劑

長毒資料不規(guī)范指標過少（一般、生化、血液等）

體重降低-進食？性別差異？關鍵指標（骨髓）未觀察

白細胞、血小板減少中途動物死亡-降低高劑量對照組

未設溶媒對照-二甲基亞砜

XXX注射劑

XXX注射劑2種動物：未找到安全劑量

豚鼠-選擇依據？降低劑量：在原肝、腎毒性基礎上，出現新的生殖毒性、神經毒性等，仍未找到安全劑量所有試驗：同一臨床濃度劑量暴露水平？結果提示：各組對血糖有影響XXX注射劑

注射用XXX大鼠、犬長毒：

-多項指標改變，稱在正常范圍內-實驗室正常范圍？

-犬：給藥部位、濃度、速度？

-局部組織學？病理報告？

-指標：犬心肌染色照片-大鼠？

XXX注射劑犬、大鼠長毒：恢復期2周？結果：明顯的肝、腎毒性低劑量：安全劑量描述在給藥1.5月，3月及恢復期進行了臟器系數、病理組織學檢查

-病理報告：3月處死1/2動物余4周后處死

-提供了一份病理報告-時間？

XXX注射劑

XXX注射劑大鼠和犬試驗

-病理學檢查

僅高劑量和對照組的19個組織臟器僅進行了大鼠每組10只、犬每組2只僅占動物數的一半

給藥結束時未對全部動物進行檢查

XXX注射劑急毒：明顯的肝、腎毒性長毒：

-大鼠高劑量：肝毒性，血清Mg++升高（可能影響心腦血管）。多組織病理改變，尤其腎臟

-比格犬：肝毒性

-給藥5天局部有刺激性

濃度、劑量相關性？處方：千里光（吡咯里西啶類生物堿）

長期毒性試驗的綜合評價闡述動物選擇和劑量設置、給藥途徑、給藥頻率和周期依據描述毒性發(fā)生動物數、反應強度、在何劑量、何時對某系統、器官或指標的發(fā)生毒性反應、毒性可逆程度和恢復時間、死亡劑量和動物數、病理組織學反應程度、靶組織/器官。無毒性反應劑量水平(NOAEL)。關注毒性反應與劑量效應間的關系。關注評價結果與立題的相關性

長期毒性試驗的綜合評價9.5制劑安全性試驗提供本品的制劑安全性試驗研究資料。

附件2：

4.制劑安全性試驗主要包括刺激性、過敏性、溶血性試驗。過敏性試驗至少應進行全身主動過敏試驗和被動皮膚過敏試驗。刺激性試驗、溶血性試驗應根據臨床使用的需要，對稀釋溶液的種類、給藥濃度、給藥速度進行考察。

9.5制劑安全性試驗附件2：中藥、天然藥物注射劑的變態(tài)反應

與其中含可引起變態(tài)反應的致敏原物質如綠原酸及有致敏作用的強佐劑效應物質：如人參、刺五加等可疑致敏成分高度相關2002-2006年

SFDACDR發(fā)布的10期《藥品不良反應信息通報》

涉及清開靈、雙黃連、葛根素、川琥寧、參麥等7種中藥注射劑的不良反應中藥天然藥物注射劑藥理毒理研究與關注點程魯榕匯總課件

過敏性、刺激性、溶血試驗等

各試驗使用的動物/細胞等、給藥途徑、頻率、毒性反應表現。毒性反應出現的動物數、毒性反應出現時間、反應強度、毒性可逆程度和恢復時間、出現死亡的劑量和數量、刺激性試驗的病理組織學結果等。

結合功能主治/適應證評價臨床使用的可行性。過敏性、刺激性、溶血試驗等

注射給藥全身主動過敏試驗（ASA）皮膚被動過敏試驗（PCA）其他方法

過敏性試驗過敏性試驗

可結合于長毒試驗

試驗藥物：制劑動物與數量：家兔，小型豬，>4只/組

劑量設置：等于/高于臨床濃度試驗對照：陰性/溶劑對照

給藥次數：單次或多次給藥途徑：擬臨床給藥方式給藥面積：3X3cm

刺激性試驗資料刺激性試驗資料

XXX注射劑長春堿類：強刺激性id：外滲致皮膚壞死-引起皮膚粘膜形成水泡并可出現局部組織壞死的藥物如去甲長春花堿、長春新堿、長春花堿等刺激性試驗資料刺激性試驗資料

缺項：被動皮膚過敏試驗？臨床：溶于生理鹽水或葡萄糖注射用水中滴注試驗：未采用葡萄糖配制補充：葡萄糖溶液配制溶劑的制劑安全性試驗XXX

注射液XXX注射液

被動皮膚過敏試驗：藍斑直徑測定？家兔皮膚刺激性

-1周，局部病理組織學檢查？單次給藥局部刺激性試驗？過敏試驗：豚鼠7/10出現一級過敏反應，與給藥有關

注射途徑給藥風險？XXX

注射液XXX注射液原料藥：無溶血制劑：體外溶血制劑處方：乳酸鈉PH：4制劑穩(wěn)定PH：6臨床-血液緩沖作用

注射用XXX原料藥：無溶血注射用XXX9.6遺傳毒性試驗提供本品的遺傳毒性試驗研究資料。

9.6遺傳毒性試驗