肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)理及防治進(jìn)展(與“血管”有關(guān)文檔共38張)

近幾年來，對(duì)肺動(dòng)脈高壓病理學(xué)、病理生物學(xué)的認(rèn)識(shí)及治療選擇都有了長足進(jìn)步，并對(duì)其制定了一種涵蓋范圍更廣且臨床意義更實(shí)用的分類系統(tǒng)

第1頁，共38頁。最近，家族原發(fā)性高血壓基因的發(fā)現(xiàn)及有關(guān)新藥（正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)）的增加均有令人鼓舞的進(jìn)展。5-HT1B受體和5-HTT可能成為抗肺動(dòng)脈高壓生物治療作用的新靶點(diǎn)。

第2頁，共38頁。1、肺動(dòng)脈高壓分類

傳統(tǒng)肺動(dòng)脈高壓分為“原發(fā)性”或

“繼發(fā)性”，前者罕見，后者常見。

第3頁，共38頁。國際原發(fā)性高血壓專題研討會(huì),將原發(fā)性高血壓分為五類：

與呼吸系統(tǒng)疾病和或低氧血癥有關(guān)的

PAH

肺靜脈高壓

慢性血栓栓塞性疾病

肺小動(dòng)脈高壓

直接影響肺血管組織疾病所致的PAH

第4頁，共38頁。WHO關(guān)于肺高壓的分類（1998）

肺動(dòng)脈高壓分類疾病

肺動(dòng)脈高壓原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、

散發(fā)性、家庭性、相關(guān)疾病

膠原性血管疾病、充血性左右分流

門脈高壓、HIV感染

藥源性PAH，新生兒持續(xù)性PAH

肺靜脈高壓左心房或左心室疾病

左心室瓣膜性疾病

肺中心靜脈受壓

肺靜脈阻塞性疾病

呼吸系統(tǒng)疾病或低氧血癥性PAHCOPD，間質(zhì)量性肺疾病

睡眠呼吸暫停綜合征

肺泡性呼吸障礙

高原病、新生兒肺疾病,肺泡毛細(xì)血

管發(fā)育異常

慢性血栓形成或遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈血栓栓塞

栓塞性疾病引起PAHSICKLE細(xì)胞病

肺血管疾病引起的PAH炎癥，肺毛細(xì)血管病等，其它

第5頁，共38頁。2、病因和發(fā)病機(jī)制

重點(diǎn)介紹主動(dòng)性肺動(dòng)脈高壓（activepulmonaryhypertension）是由肺血管收縮引起的肺動(dòng)脈高壓，最常見，主要見于高山病，COPD、睡眠呼吸暫停等。肺泡缺氧是促使肺血管收縮的直接原因，凡能引起肺泡缺氧的疾病均可繼發(fā)主動(dòng)性PH。

第6頁，共38頁。

缺氧性肺血管收縮(HPV)

主要見于微動(dòng)脈和較細(xì)的肌型動(dòng)脈,一般

認(rèn)為肺靜脈對(duì)缺氧不發(fā)生收縮反應(yīng),缺氧

性肺血管收縮反應(yīng)機(jī)制的闡明對(duì)探索肺

動(dòng)脈高壓的防治極為重要，這方面研究

較多，機(jī)制尚不清楚。第7頁，共38頁。HPV是許多因素綜合作用的結(jié)果

神經(jīng)作用：研究最多的是交感神經(jīng)的作

用,缺氧通過對(duì)血管化學(xué)感受器刺激使

交感神經(jīng)興奮。對(duì)其作用目前看法不

一致。

旁分泌及自分泌作用

第8頁，共38頁。前列腺素，為花生四烯酸通過環(huán)加氧酶途徑的代謝產(chǎn)物。縮血管的如PGF2a，TXA2。

白三烯，為花生四烯酸通過脂加氧酶途徑的代謝產(chǎn)物等，其中LTC4、LTD4和LTE4均收縮血管。

血小板激活因子（PAF）主要來源于肺泡巨噬細(xì)胞，也是膜磷脂分解產(chǎn)物。第9頁，共38頁。組胺：肺泡缺氧血中組胺增多，組胺受體有H1、H2、H3，作用于H1受體肺血管收縮，作用于H2受體肺血管擴(kuò)張。

血管緊張素：急性缺氧時(shí)血管緊張素Ⅱ濃度升高、慢性缺氧后肺中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）活性降低?，F(xiàn)認(rèn)為血管緊張素不僅能收縮血管也可促使前列環(huán)素和NO分泌，從而引起局部血管舒張反應(yīng)，至今還難以確定血管緊張素在HPV中作用。

第10頁，共38頁。內(nèi)皮源性舒張因子（EDRF）與內(nèi)皮源性收

縮因子（EDCF）：NO、ET。

活性氧：活性氧在HPV中作用近年開始引起人

們注意,活性氧可使血管收縮,也能使血管擴(kuò)張，

作用機(jī)制尚不清楚。

心鈉素（ANF）：具有利鈉、利尿和擴(kuò)管作用。

第11頁，共38頁。

肺血管反應(yīng)性在HPV中的意義

HPV的強(qiáng)度一方面取決于肺泡缺氧程度另一方面可取決于肺血管對(duì)缺氧的反應(yīng)性，肺血管反應(yīng)性強(qiáng)的易發(fā)生肺動(dòng)脈高壓；反應(yīng)性弱則易發(fā)生低氧血癥。肺血管反應(yīng)性的強(qiáng)弱有遺傳性、有性別和年齡的差異也可因后天環(huán)境作用而改變，慢性缺氧、吸煙、肺損傷、藥物和飲食等均可影響肺血管的反應(yīng)性，從而影響肺動(dòng)脈高壓發(fā)生發(fā)展。

第12頁，共38頁。（1）近年來注意力集中于探索前列環(huán)素或其它類似

藥物，更好的用藥方法。內(nèi)源性NO除具有舒張血管外，尚能對(duì)維持和調(diào)節(jié)循環(huán)，呼吸中樞神經(jīng)乃至免疫的生理功能起著重要作用。(4)肺血管結(jié)構(gòu)改建,平滑肌細(xì)胞增生與原癌基因

肺血結(jié)構(gòu)改建在慢性缺氧性肺動(dòng)脈高壓發(fā)生中占有重要地位。不同的鈣拮抗劑降PAH的作用差異很大。NO有舒張血管平滑肌和抗平滑肌細(xì)胞增生的作用。(4)肺血管結(jié)構(gòu)改建,平滑肌細(xì)胞增生與原癌基因

肺血結(jié)構(gòu)改建在慢性缺氧性肺動(dòng)脈高壓發(fā)生中占有重要地位。旁分泌及自分泌作用（2）目前，正在開發(fā)許多內(nèi)皮素桔抗劑，

內(nèi)皮素拮抗劑波生坦（bosentan）正

在進(jìn)行PAH患者試驗(yàn)，內(nèi)皮素A受體拮

抗劑受關(guān)注，可選擇性逆轉(zhuǎn)肺血管對(duì)

缺氧的收縮反應(yīng)。膠原抑制劑可以降低缺氧引起的肺動(dòng)脈高壓，可以設(shè)想通過膠原抑制劑的應(yīng)用有望達(dá)到防治本病的目的。ET有ET1、ET2、ET3，目前已克隆出ETA、ETB兩種受體，每克肺組織的ET-1含量居全身各器官之首，它在肺動(dòng)脈高發(fā)生中起重要作用，ET在肺內(nèi)微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的調(diào)控中也可能起重要作用。1、肺動(dòng)脈高壓分類

傳統(tǒng)肺動(dòng)脈高壓分為“原發(fā)性”或

“繼發(fā)性”，前者罕見，后者常見。血小板激活因子（PAF）主要來源于肺泡巨噬細(xì)胞，也是膜磷脂分解產(chǎn)物。最近，家族原發(fā)性高血壓基因的發(fā)現(xiàn)及有關(guān)新藥（正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)）的增加均有令人鼓舞的進(jìn)展。VEGF在肺臟Ⅱ型上皮細(xì)胞表達(dá)最多,缺氧3周

后，VEGF明顯升高，VEGFmRNA水平在急性缺

氧3-48小時(shí)無明顯改變，但在缺氧1-3周有穩(wěn)

定增長。（2）其它擴(kuò)血管藥

卡托普劑（captopril）

二氮嗪(dazoxide)

肼屈嗪(hydralazine)

對(duì)PAH均無明顯療效治療肺動(dòng)脈高壓的關(guān)鍵

對(duì)原發(fā)性疾病的治療，對(duì)可能的原發(fā)性疾病如缺氧性肺疾病，血栓栓塞性PAH、艾滋病、左室功

能不全予以明確診斷并進(jìn)行治療缺氧對(duì)血管平滑肌的直接作用

實(shí)驗(yàn)提示肺血管平滑肌細(xì)胞可直接對(duì)缺氧發(fā)生反應(yīng)，在體外培養(yǎng)的牛肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞可發(fā)生缺氧性收縮反應(yīng)，培養(yǎng)液氧分壓降至25mmHg時(shí)，平滑肌細(xì)胞表面起皺紋。提高氧分壓可使之恢復(fù)。第13頁，共38頁。高碳酸性肺血管收縮

Ⅱ型呼吸衰竭，不僅有缺氧，還有二氧化碳潴留，

過去認(rèn)為二氧化碳也能使肺血管收縮，或可增強(qiáng)

肺血管對(duì)缺氧的收縮反應(yīng)。近年發(fā)現(xiàn)CO2本身是擴(kuò)

張肺血管的，縮血管的是H+的作用、如果保持PH

不變，提高CO2分壓反而使肺血管擴(kuò)張第14頁，共38頁。肺血管收縮與肺血管改建(remodeling)

主動(dòng)性肺動(dòng)脈高壓的病人吸氧可立即產(chǎn)生降壓效果，如病程太久，則吸氧作用有限的。必須長期吸氧，每日16h以上，數(shù)月乃至數(shù)年。血管結(jié)構(gòu)的改建使血管壁硬化，管腔變窄，血流阻力增大，是形成慢性肺動(dòng)脈高壓的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。各種原因形成的慢性肺動(dòng)脈高壓均有類似的肺血管改變。第15頁，共38頁。

最近研究表明

（1）PH的發(fā)生發(fā)展與一些生長因子有關(guān)如成纖維

細(xì)胞生長因子（FGF），血管內(nèi)皮生長因子

（VEGF），轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）有關(guān)。

VEGF在肺臟Ⅱ型上皮細(xì)胞表達(dá)最多,缺氧3周

后，VEGF明顯升高，VEGFmRNA水平在急性缺

氧3-48小時(shí)無明顯改變，但在缺氧1-3周有穩(wěn)

定增長。

第16頁，共38頁。（2）內(nèi)皮素(ET)

對(duì)肺細(xì)胞功能的調(diào)控

內(nèi)皮素在肺內(nèi)最高，ET對(duì)氣道平滑肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞、肺血管平滑肌細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞，肺成纖維細(xì)胞的功能活動(dòng)均有調(diào)控作用。ET對(duì)氣道、肺血管平滑肌的舒縮有增強(qiáng)和抑制雙相調(diào)控作用。

ET有ET1、ET2、ET3，目前已克隆出ETA、ETB兩種受體，每克肺組織的ET-1含量居全身各器官之首，它在肺動(dòng)脈高發(fā)生中起重要作用，ET在肺內(nèi)微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的調(diào)控中也可能起重要作用。第17頁，共38頁。(3)NO、NOS對(duì)肺動(dòng)脈高壓的調(diào)節(jié)作用

NO是一種內(nèi)源性的血管舒張因子，炎癥介質(zhì)，血小板聚集抑制因子，同時(shí)也是一類新型神經(jīng)遞質(zhì)。NO由NOS作用于左旋精氨酸在分子氧參與下合成。NO有舒張血管平滑肌和抗平滑肌細(xì)胞增生的作用。內(nèi)源性NO除具有舒張血管外，尚能對(duì)維持和調(diào)節(jié)循環(huán)，呼吸中樞神經(jīng)乃至免疫的生理功能起著重要作用。第18頁，共38頁。急性缺O(jiān)2所致肺動(dòng)脈收縮反應(yīng)，可能與內(nèi)皮NO生成減少有關(guān)，但通過NOS陽性神經(jīng)纖維興奮，釋放NO對(duì)HPV起調(diào)節(jié)作用。慢性缺氧時(shí)，內(nèi)皮NOS活性及含量增高，對(duì)肺動(dòng)脈高壓的形成起調(diào)節(jié)作用。值得注意ET與NO的反饋?zhàn)饔谩Ｂ匀毖蹩纱龠M(jìn)ET產(chǎn)生，后者介導(dǎo)慢性肺動(dòng)脈高壓形成。Luscher等證明ET1可升高NOS活性促進(jìn)NO產(chǎn)生，從而負(fù)反饋地抑制ET1的縮血管效應(yīng)。

第19頁，共38頁。(4)肺血管結(jié)構(gòu)改建,平滑肌細(xì)胞增生與原癌基因

肺血結(jié)構(gòu)改建在慢性缺氧性肺動(dòng)脈高壓發(fā)生中占有重要地位。肺血管中平滑肌細(xì)胞分化、成熟、增殖與肥大是肺血管改建中一種非常重要的病理改變，這種改變又與平滑肌細(xì)胞中原癌基因作用密切相關(guān)，因此可能將它作為抗SMC增生的靶基因，針對(duì)靶基因治療作了一些有益的嘗試。第20頁，共38頁。（5）膠原與低氧性肺動(dòng)脈高壓

肺血管壁中含有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ等多種膠原，近年來研究認(rèn)為，低氧性肺動(dòng)脈高壓發(fā)生時(shí)，各種膠原均增多，是血管結(jié)構(gòu)重建的一個(gè)重要組成部分，參與了肺動(dòng)脈高壓的維持和進(jìn)一步發(fā)展。膠原抑制劑可以降低缺氧引起的肺動(dòng)脈高壓，可以設(shè)想通過膠原抑制劑的應(yīng)用有望達(dá)到防治本病的目的。第21頁，共38頁。3、PAH

的治療

肺動(dòng)脈高壓病因十分復(fù)雜,基本病理

改變包括三方面

肺血管收縮

肺血管構(gòu)形重建

肺小血管內(nèi)微血栓形成第22頁，共38頁。治療肺動(dòng)脈高壓的關(guān)鍵

對(duì)原發(fā)性疾病的治療，對(duì)可能的原發(fā)性疾病如缺氧性肺疾病，血栓栓塞性PAH、艾滋病、左室功

能不全予以明確診斷并進(jìn)行治療

第23頁，共38頁。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為：

輕度PAH------不主張藥物治療

較嚴(yán)重PAH----選擇鈣拮抗劑或持續(xù)靜脈點(diǎn)滴前列環(huán)素

兩者均可與抗凝藥物聯(lián)合應(yīng)用

陰斷5-HT1B受體和5-HTT基因表達(dá)的研究結(jié)果，均提示不僅阻斷5-HT引起的肺血管收縮增強(qiáng)，肺血管構(gòu)型重建和肺內(nèi)小血管微血栓形成，而且阻斷5-HT與其他內(nèi)源性生物學(xué)活性物質(zhì)促進(jìn)肺動(dòng)脈高壓形成的協(xié)同作用。有可能成為抗PAH藥物治療作用新靶點(diǎn)。

第24頁，共38頁。許多學(xué)者認(rèn)為多種疾病引起的PAH均與肺泡缺氧有關(guān)。但尚不清楚缺氧引起肺血管收縮是缺氧直接刺激還是通過肺內(nèi)或血液細(xì)胞產(chǎn)生的血管活性物質(zhì)所致。

第25頁，共38頁。

抗肺動(dòng)脈高壓藥物治療前應(yīng)明確

三個(gè)問題

引起肺動(dòng)脈高壓的原發(fā)性疾病

血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)及心肺功能

肺循環(huán)對(duì)擴(kuò)血管藥物的反應(yīng)性

第26頁，共38頁。抗肺動(dòng)脈高壓藥物

擴(kuò)血管藥物

（1）鈣拮抗劑

大劑量鈣拮抗劑治療可出現(xiàn)肺動(dòng)脈壓

明顯下降

地爾硫卓每日720mg,或硝苯地平每日

300mg

大劑量硝苯地平治療五年生存率由對(duì)

照組36％增加95％。

不同的鈣拮抗劑降PAH的作用差異很大。

第27頁，共38頁。（2）其它擴(kuò)血管藥

卡托普劑（captopril）

二氮嗪(dazoxide)

肼屈嗪(hydralazine)

對(duì)PAH均無明顯療效

第28頁，共38頁。磷酸二脂酶抑制劑（PDE）

平滑肌細(xì)胞松馳和血管舒張；

舒張支氣管平滑肌，增強(qiáng)心肌收縮力和利尿作用適宜于治療COPD。氨力農(nóng)和米力農(nóng)對(duì)肺血管和體循環(huán)無選擇性。

PDEN抑制劑洛利普蘭和PDEV抑制劑扎普司特對(duì)肺血管有選擇性舒張作用。

NO與扎普特聯(lián)合應(yīng)用，可增強(qiáng)NO舒血管作用，并明顯延長作用時(shí)間。

第29頁，共38頁。NO有舒張血管平滑肌和抗平滑肌細(xì)胞增生的作用。組胺：肺泡缺氧血中組胺增多，組胺受體有H1、H2、H3，作用于H1受體肺血管收縮，作用于H2受體肺血管擴(kuò)張。內(nèi)源性NO除具有舒張血管外，尚能對(duì)維持和調(diào)節(jié)循環(huán)，呼吸中樞神經(jīng)乃至免疫的生理功能起著重要作用。3、PAH的治療

肺動(dòng)脈高壓病因十分復(fù)雜,基本病理

改變包括三方面

肺血管收縮

肺血管構(gòu)形重建

肺小血管內(nèi)微血栓形成（5）膠原與低氧性肺動(dòng)脈高壓

肺血管壁中含有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ等多種膠原，近年來研究認(rèn)為，低氧性肺動(dòng)脈高壓發(fā)生時(shí)，各種膠原均增多，是血管結(jié)構(gòu)重建的一個(gè)重要組成部分，參與了肺動(dòng)脈高壓的維持和進(jìn)一步發(fā)展。慢性缺氧可促進(jìn)ET產(chǎn)生，后者介導(dǎo)慢性肺動(dòng)脈高壓形成。HPV是許多因素綜合作用的結(jié)果

神經(jīng)作用：研究最多的是交感神經(jīng)的作

用,缺氧通過對(duì)血管化學(xué)感受器刺激使

交感神經(jīng)興奮。NO有舒張血管平滑肌和抗平滑肌細(xì)胞增生的作用。近年發(fā)現(xiàn)CO2本身是擴(kuò)

張肺血管的，縮血管的是H+的作用、如果保持PH

不變，提高CO2分壓反而使肺血管擴(kuò)張（2）其它擴(kuò)血管藥

卡托普劑（captopril）

二氮嗪(dazoxide)

肼屈嗪(hydralazine)

對(duì)PAH均無明顯療效VEGF在肺臟Ⅱ型上皮細(xì)胞表達(dá)最多,缺氧3周

后，VEGF明顯升高，VEGFmRNA水平在急性缺

氧3-48小時(shí)無明顯改變，但在缺氧1-3周有穩(wěn)

定增長。內(nèi)源性NO除具有舒張血管外，尚能對(duì)維持和調(diào)節(jié)循環(huán)，呼吸中樞神經(jīng)乃至免疫的生理功能起著重要作用。

抗凝血藥

微血栓形成或是肺動(dòng)脈高壓重要病理改變之

一FABER報(bào)道對(duì)鈣拮抗劑無效的PAH經(jīng)華法林

治療后，患者一年和三年生存年分別為62％

和31％提高到91％和47％。

肝素和香豆素，有抗凝作用和抑制生長因子

誘導(dǎo)的肺血管平滑肌細(xì)胞增殖作用。第30頁，共38頁。肝素用于治療PAH需要根據(jù)其抗凝作用控制劑量

低分子量肝素,每日一次,不需根據(jù)抗凝作用調(diào)整劑量。

第31頁，共38頁。

強(qiáng)心苷

地高辛對(duì)單純肺動(dòng)脈高壓引起

的右心衰竭以及合并左心衰竭

均能產(chǎn)生有益而有效的降低肺

動(dòng)脈高壓的作用。第32頁，共38頁。

利尿藥

利尿藥對(duì)PAH引起的癥狀有明顯改

善，可緩解進(jìn)行性PAH引起的左室

充盈壓升高及其伴隨的呼吸困難

和端坐呼吸。

第33頁，共38頁。

中藥及有效成份

粉防已堿、川芎嗪、前胡、丹參、

當(dāng)歸等

第34頁，共38頁。

抗PAH藥物作用新靶點(diǎn)

5-HT1B受體和5-HTT在肺動(dòng)脈高壓病理機(jī)制中

具有非