我國(guó)建立藥品審評(píng)和審批質(zhì)量管理規(guī)范的必要性和內(nèi)涵

摘要在全球范圍內(nèi)，為了最大程度地愛護(hù)和促進(jìn)公眾健康，制藥工業(yè)差不多上一個(gè)受各國(guó)政府高度監(jiān)管的行業(yè)。包括我國(guó)在內(nèi)的世界各國(guó)都對(duì)藥品的上市準(zhǔn)入采取許可制度。絕大部分國(guó)家需要對(duì)企業(yè)所提交的上市申請(qǐng)進(jìn)行獨(dú)立的技術(shù)審評(píng)和審批。盡管國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）的成立和推廣極大程度上地統(tǒng)一了各國(guó)對(duì)藥品在不同地區(qū)/國(guó)家申請(qǐng)批準(zhǔn)時(shí)所需的數(shù)據(jù)要求，但在全球范圍內(nèi)，不管是工業(yè)界依舊藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)都意識(shí)到，監(jiān)管機(jī)構(gòu)在對(duì)上市申請(qǐng)的審評(píng)質(zhì)量、審評(píng)效率、審評(píng)結(jié)果的明確性/可預(yù)見性和透明度方面都有待提高。近年來(lái)，美國(guó)食品藥品監(jiān)督治理局（FDA）領(lǐng)先試圖通過建立“藥品審評(píng)質(zhì)量治理規(guī)范（GRP）”，以應(yīng)對(duì)如此的挑戰(zhàn)，并取得了良好的成效。本論文通過對(duì)美國(guó)FDA已建立的GRP及配套法規(guī)，以及這些法規(guī)實(shí)施后產(chǎn)生的阻礙的介紹，結(jié)合本企業(yè)在我國(guó)藥品申報(bào)和注冊(cè)中觀看到/遇到的一些現(xiàn)象/案例、國(guó)家藥品監(jiān)督治理局（SFDA）和藥品審評(píng)中心（CDE）公開公布的一些數(shù)據(jù)，試圖對(duì)我國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)（SFDA及其下屬的CDE）在審評(píng)質(zhì)量、審評(píng)治理規(guī)范性方面存在的問題和挑戰(zhàn)進(jìn)行診斷和分析。結(jié)合我國(guó)國(guó)情以及行業(yè)特點(diǎn)，參照國(guó)外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)已制訂的“藥品審評(píng)質(zhì)量治理規(guī)范”以及細(xì)則，展望在我國(guó)建立“藥品審評(píng)和審批質(zhì)量治理規(guī)范（GRRP）”的必要性和內(nèi)涵，并提出具體的框架。旨在為我國(guó)的藥品審評(píng)/審批建設(shè)規(guī)范的審評(píng)程序、提高審評(píng)質(zhì)量，效率，可預(yù)見性和透明度見言獻(xiàn)策。同時(shí)，“藥品審評(píng)和審批質(zhì)量治理規(guī)范”在我國(guó)的建立也將為工業(yè)界的藥品研發(fā)提供明確的指南，促使我國(guó)的新藥研發(fā)盡早與發(fā)達(dá)國(guó)家接軌，實(shí)現(xiàn)真正地自主創(chuàng)新。關(guān)鍵詞：審評(píng);監(jiān)管機(jī)構(gòu)；規(guī)范；質(zhì)量；

TheNecessityandImplicationtoEstablish“GoodRegistrationandReviewPractice”inChinaAbstractTheNecessityandImplicationtoEstablish“GoodRegistrationandReviewPractice”inChinaTobestprotectandpromotepublichealth,pharmaceuticalindustryishighlyregulatedbyrespectivegovernmentworldwide.IncludingChina,pharmaceuticalproductshouldbeapprovedbyrespectiveregulatoryagencybeforeitsmarketentry.Regulatoryagenciesofmostcountriesperformindependenttechnicalreviewandapprovaltodataincludedintomarketingapplicationofapharmaceuticalproductsubmittedbyapplicant.AlthoughICH’sestablishmentandspreadgreatlyharmonizethetechnicalrequirementofamarketingapplicationapprovalamongdifferentcountries/regions,bothindustryandregulatoryagencyallrealizedthatregulatorybodiesneedtoimprovethequality,efficiency,clarityandtransparencyofreviewtomarketingapplication.Recentyear,USFDAtriedtointroduceadocumentedbestpractice,GoodReviewPractice(GRP)tomeetthechallenges.Ithasbeenawardedbybothindustryandpublicuponimplementation.Inthispaper,authorstudiedUSFDA’sGoodReviewPractice(GRP)&itsderivativeregulationsaswellasitssignificanceafterimplementation,andtriedtodiagnoseandanalyzetheexistedreviewqualityandreviewmanagementrelatedissuesofChinaregulatorybody(CenterforDrugEvaluation,StateFoodDrugAdministration)throughcasesstudieswhichIencounteredpersonallyorcollectedfrompublicdomainofSFDAandCDE.WhilerefertoUSFDA’sGoodReviewPractice(GRP)andderivativeregulations,withtheconsiderationtocurrentsituationofbothChinagovernmentandindustry,itisclearlysuggestedthenecessityandimplicationtoestablish“GoodRegistration&ReviewPracticeinChina.ToprovidemyproposalforbuildingChinaregulatorybodywithstandardreviewprocedure,highquality,efficiency,clarityandtransparencyofreview,aconceptualChineseGoodRegistration&ReviewPractice(GRRP)isprovided.ItisalsoforeseenthatGRRPinChinawillalsogreatlybenefitChinapharmaceuticalindustryforguidingdrugdevelopment,andhelpusrealizethetrulyinnovationthroughinternationalrecognizedprocedure.Keyword:review;regulatoryagency;practice;quality;目錄第1章序言 1第2章發(fā)達(dá)國(guó)家＂藥品審評(píng)質(zhì)量治理規(guī)范(GRP)＂簡(jiǎn)介 32.1美國(guó)FDAGRP的制訂背景、內(nèi)容、實(shí)施及其阻礙 32.1.1.美國(guó)FDAGRP的制定背景 32.1.2.美國(guó)FDAGRP的內(nèi)容以及“藥品審評(píng)質(zhì)量治理原則和規(guī)范（GoodReviewManagementPrincipleandPractice,GRMP）”簡(jiǎn)介 42.1.3美國(guó)FDAGRPs和GRMPs的實(shí)施及其阻礙 142.2日本“藥品審評(píng)質(zhì)量治理規(guī)范”的制訂背景、內(nèi)容和實(shí)施簡(jiǎn)介 15第3章我國(guó)藥品審評(píng)和審批的現(xiàn)狀 173.1現(xiàn)有的“審評(píng)和審批”程序和法規(guī)簡(jiǎn)介 173.1.1現(xiàn)行的藥品審評(píng)和審批程序 173.1.2現(xiàn)行藥品審評(píng)和審批程序的配套法規(guī)和規(guī)章 213.2存在的問題和挑戰(zhàn) 233.2.1關(guān)于公開 233.2.2關(guān)于公平和公正 283.2.3關(guān)于審評(píng)治理和審評(píng)質(zhì)量 313.2.4關(guān)于審評(píng)規(guī)范的實(shí)施 33第４章在我國(guó)建立和實(shí)施“藥品審評(píng)和審批質(zhì)量治理規(guī)范（GRRP）”的必要性和建議 354.1在我國(guó)建立和實(shí)施GRRP的必要性 354.2對(duì)我國(guó)建立和實(shí)施GRRP的建議 354.2.1.GRRP的框架 354.2.2監(jiān)督機(jī)制的建立和作用 36第5章討論 385.1充足的人力資源是實(shí)現(xiàn)藥品公開、公平和公正的必要條件 385.2我國(guó)注冊(cè)法規(guī)體系的機(jī)構(gòu)改革勢(shì)在必行 405.3其他 41第6章參考文獻(xiàn) 42第7章縮略語(yǔ) 43致謝 44第1章序言在全球范圍內(nèi)，為了最大程度地愛護(hù)和促進(jìn)公眾健康，制藥行業(yè)差不多上一個(gè)受各國(guó)政府高度監(jiān)管的行業(yè)。依照世界衛(wèi)生組織（WHO）的定義，藥品監(jiān)管體制(DrugRegulatoryRegime)的要緊目標(biāo)在于政府部門依照具體的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)藥品生產(chǎn)、采購(gòu)、進(jìn)出口、流通、供應(yīng)、售賣、廣告以及臨床試驗(yàn)等環(huán)節(jié)進(jìn)行治理，以便確保藥品的質(zhì)量、安全及有效和產(chǎn)品信息的準(zhǔn)確性[1]。從內(nèi)容上看，一個(gè)國(guó)家的藥品監(jiān)管系統(tǒng)既包括藥品上市之前的藥品審評(píng)和審批（注冊(cè)批準(zhǔn)），也包括藥品上市之后的風(fēng)險(xiǎn)再評(píng)估、廣告監(jiān)管和后繼的研究，還涵蓋了藥品生產(chǎn)和流通環(huán)節(jié)中的各種質(zhì)量認(rèn)證與執(zhí)法行為。而其中的重中之重，莫過于上市之前的藥品審評(píng)和審批（注冊(cè)）制度。不管從保障公共用藥安全，依舊從有效維護(hù)制藥企業(yè)的合法商業(yè)利益動(dòng)身，藥品注冊(cè)制度都發(fā)揮著至關(guān)重要的核心作用。世界衛(wèi)生組織還在其報(bào)告中指出，藥品注冊(cè)制度（drugregistrationsystem）是一個(gè)國(guó)家藥物政策和監(jiān)管的最重要組成部分之一，而藥品注冊(cè)部門一般也是藥品監(jiān)管部門中的核心機(jī)構(gòu)。藥品注冊(cè)從內(nèi)容上看包括已有標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)藥品審評(píng)、含有新化學(xué)物質(zhì)的藥品審評(píng)、傳統(tǒng)藥和草藥的審評(píng)、臨床試驗(yàn)的授權(quán)等；從程序上則涵蓋了受理程序、基礎(chǔ)審評(píng)和審批時(shí)期、完全注冊(cè)（包括藥品上市后監(jiān)測(cè)以及定期評(píng)估）以及藥品再注冊(cè)等環(huán)節(jié)[2]。包括我國(guó)在內(nèi)的世界各國(guó)都對(duì)藥品的上市準(zhǔn)入采取許可制度。絕大部分國(guó)家需要對(duì)企業(yè)所提交的上市申請(qǐng)進(jìn)行獨(dú)立的技術(shù)審評(píng)和審批。在藥品研發(fā)和上市批準(zhǔn)的過程中，藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)作為行政執(zhí)法者，擁有最高的行政權(quán)力。工業(yè)界和研發(fā)機(jī)構(gòu)作為行政相對(duì)人，一方面希望藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)通過公布各類技術(shù)指導(dǎo)原則明確申請(qǐng)獲批準(zhǔn)所需的數(shù)據(jù)要求，另一方面也希望藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)能夠規(guī)范其審評(píng)或?qū)徟男袨?。盡管國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）的成立和推廣極大程度上地統(tǒng)一了各國(guó)對(duì)藥品在不同地區(qū)/國(guó)家申請(qǐng)批準(zhǔn)時(shí)所需的數(shù)據(jù)要求，但在全球范圍內(nèi)，不管是工業(yè)界依舊藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)都意識(shí)到，監(jiān)管機(jī)構(gòu)在對(duì)上市申請(qǐng)的審評(píng)質(zhì)量、審評(píng)效率、審評(píng)結(jié)果的明確性/可預(yù)見性和透明度方面都有待提高。近年來(lái)，美國(guó)食品藥品監(jiān)督治理局（FDA）領(lǐng)先試圖通過建立“藥品審評(píng)質(zhì)量治理規(guī)范（GRP）”及配套法規(guī)，以應(yīng)對(duì)如此的挑戰(zhàn)，并取得了良好的成效?！八幤穼徳u(píng)質(zhì)量治理規(guī)范（GRP）”及配套法規(guī)是美國(guó)FDA下屬“藥品審評(píng)和研究中心”（CDER）內(nèi)部討論藥品審評(píng)在程序、形式、內(nèi)容和審評(píng)治理方面行為規(guī)范的一系列標(biāo)準(zhǔn)程序的集合，盡管它是FDA內(nèi)部規(guī)章制度，但對(duì)社會(huì)公開。它的適用對(duì)象不僅是參與藥品審評(píng)的所有審評(píng)及其審評(píng)治理人員，而且包括工業(yè)界和申請(qǐng)者。本論文通過對(duì)美國(guó)FDA已建立的GRP及配套法規(guī)，以及這些法規(guī)實(shí)施后產(chǎn)生的阻礙的介紹，結(jié)合本企業(yè)在我國(guó)藥品申報(bào)和注冊(cè)中觀看到/遇到的一些現(xiàn)象/案例、國(guó)家藥品監(jiān)督治理局（SFDA）和藥品審評(píng)中心（CDE）公開公布的一些數(shù)據(jù)，試圖對(duì)我國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)（SFDA及其下屬的CDE）在審評(píng)質(zhì)量、審評(píng)治理規(guī)范性方面存在的問題和挑戰(zhàn)進(jìn)行診斷和分析。結(jié)合我國(guó)國(guó)情以及行業(yè)特點(diǎn)，參照國(guó)外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)已制訂的“藥品審評(píng)質(zhì)量治理規(guī)范”以及細(xì)則，展望在我國(guó)建立“藥品審評(píng)和審批質(zhì)量治理規(guī)范（GRRP）”的必要性和內(nèi)涵，并提出具體的框架。旨在為我國(guó)的藥品審評(píng)/審批建設(shè)規(guī)范的審評(píng)程序、提高審評(píng)質(zhì)量，效率，可預(yù)見性和透明度見言獻(xiàn)策。同時(shí)，“藥品審評(píng)和審批質(zhì)量治理規(guī)范”在我國(guó)的建立也將為工業(yè)界的藥品研發(fā)提供明確的指南，促使我國(guó)的新藥研發(fā)盡早與發(fā)達(dá)國(guó)家接軌，實(shí)現(xiàn)真正地自主創(chuàng)新?；诖?，本論文將包括以下要緊內(nèi)容：對(duì)發(fā)達(dá)國(guó)家“藥品審評(píng)質(zhì)量治理規(guī)范”制定背景、內(nèi)容和實(shí)施情況進(jìn)行介紹，要緊反映了美國(guó)FDA當(dāng)前的實(shí)踐；對(duì)我國(guó)藥品審評(píng)和審批程序和法規(guī)的介紹，以及對(duì)目前在審評(píng)審批過程中觀看到的問題的分析和推斷；探討在我國(guó)制定“藥品審評(píng)和審批質(zhì)量治理規(guī)范”的必要性，以及提出初步的原則和設(shè)想最后，對(duì)我國(guó)藥品注冊(cè)體系存在的一些深層次的問題作一定的討論。本文所持的觀點(diǎn)和分析謹(jǐn)代表作者個(gè)人的觀點(diǎn)，與本人所服務(wù)的公司無(wú)關(guān)。本人在論文中的第三章列舉了大量的事例用以講明作者的觀點(diǎn)，其中所引用的數(shù)據(jù)包括涉及本人服務(wù)公司和其他公司產(chǎn)品的數(shù)據(jù)全部來(lái)自各種途徑的公開數(shù)據(jù)。

第2章發(fā)達(dá)國(guó)家＂藥品審評(píng)質(zhì)量治理規(guī)范(GRP)＂簡(jiǎn)介基于所收集到的文獻(xiàn)資料，本章節(jié)要緊圍繞美國(guó)食品藥品監(jiān)督治理局（FDA）的有關(guān)法規(guī)展開，在本章的2.2部分對(duì)日本藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)在藥品審評(píng)治理方面的最新進(jìn)展作了極為簡(jiǎn)略地介紹。2.1美國(guó)FDAGRP的制訂背景、內(nèi)容、實(shí)施及其阻礙2.1.1.美國(guó)FDAGRP的制定背景在美國(guó)，“藥品審評(píng)質(zhì)量治理規(guī)范（GRP）”的制定要緊是基于法規(guī)環(huán)境的變化[3]。在美國(guó)，制藥企業(yè)開發(fā)出一種具有應(yīng)用前景的藥品，平均而言，需要10至12年時(shí)刻，成本在3.5億至4.5億美元之間[4]。藥物研發(fā)是一個(gè)耗時(shí)耗資的過程，但此漫長(zhǎng)的過程是確保在研藥品安全性和有效性所必需的。平均而言，F(xiàn)DA等監(jiān)管機(jī)構(gòu)通常需要2年多的時(shí)刻才能完成對(duì)申辦者提交的新藥申請(qǐng)的審評(píng)。審評(píng)時(shí)刻較長(zhǎng)可能和監(jiān)管機(jī)構(gòu)有限的資源有關(guān)。正如美國(guó)FDA所指出的那樣，假如能提供更多資源，他們確信能改進(jìn)新藥申請(qǐng)的審批流程。美國(guó)國(guó)會(huì)于1992年為此通過了《處方藥使用者費(fèi)用法》（PDUFA），該法同意FDA能夠向制藥行業(yè)征收所謂的“使用者費(fèi)用”，這為FDA的藥品和生物制品研發(fā)打算提供了更多資源。從1992年到1997年，該打算讓FDA審評(píng)新藥申請(qǐng)所需的平均時(shí)刻從30個(gè)月減少到15個(gè)月。1997年，為了增強(qiáng)FDA應(yīng)對(duì)21世紀(jì)復(fù)雜的技術(shù)、商貿(mào)和公共健康問題的能力，美國(guó)國(guó)會(huì)通過了《食品和藥品治理現(xiàn)代化法》（FDAMA），對(duì)藥品、食品、器械、生物制品和化妝品的治理進(jìn)行了改革[4]。上述立法改革同時(shí)也促使了CDER，F(xiàn)DA對(duì)藥品審評(píng)建立一個(gè)完整的質(zhì)量治理系統(tǒng)?！癎oodReviewPractice”[5]為美國(guó)FDA下屬的藥品審評(píng)和研究中心（CDER)內(nèi)部關(guān)于藥品審評(píng)的質(zhì)量治理規(guī)范（GRP）。它通過甄不、收集、改進(jìn)、實(shí)施和采納CDER內(nèi)部最好的行為規(guī)范以形成一系列適用于CDER內(nèi)部所有審評(píng)部門的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）。它的制定和實(shí)施與工業(yè)界十分熟悉的“藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理規(guī)范（GMP）”的制定、修訂和實(shí)施過程十分相似，即在制定和修訂時(shí)期，遵循：“記錄每一步的行為”、“按照SOP去做”、“證明它”，然后“改進(jìn)和提高”的原則；在實(shí)施時(shí)期，則遵循“建立GRP”、“實(shí)施”、“人員指導(dǎo)/培訓(xùn)”和“評(píng)估/再評(píng)估”的原則。所有GRP都具有相同的差不多要點(diǎn)，從而能夠被審評(píng)人員傳播和采納。這些差不多要點(diǎn)包括質(zhì)量、效率、明確性、透明度和一致性。這些要點(diǎn)與在供審評(píng)人員使用并作為行業(yè)指南的“PDUFA產(chǎn)品的審評(píng)質(zhì)量治理原則與規(guī)范”中討論的差不多要點(diǎn)一致。對(duì)所有GRP的差不多要點(diǎn)概述如下：? 質(zhì)量審評(píng)人員對(duì)GRP執(zhí)行的一致性將可提高審評(píng)過程及其后續(xù)治理決策的質(zhì)量? 效率—GRP將通過標(biāo)準(zhǔn)化操作來(lái)改善審評(píng)程序的效率；? 明確性—GRP支持整個(gè)審評(píng)程序的明確性，包括在作出審評(píng)結(jié)論前必須完成的關(guān)鍵審評(píng)和決策過程。? 透明度—建立并形成GRP可保證申辦者和公眾能夠通過互聯(lián)網(wǎng)隨時(shí)了解審評(píng)程序（通過CDER的網(wǎng)站）。? 一致性—通過一致的審評(píng)方法并僅在適當(dāng)情況下同意對(duì)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的偏離（經(jīng)上級(jí)治理人員認(rèn)可）。GRP能夠協(xié)助審評(píng)人員在審評(píng)中達(dá)到統(tǒng)一，并為各審評(píng)部門提供統(tǒng)一的審評(píng)程序。2.1.2.美國(guó)FDAGRP的內(nèi)容以及“藥品審評(píng)質(zhì)量治理原則和規(guī)范（GoodReviewManagementPrincipleandPractice,GRMP）”簡(jiǎn)介“藥品審評(píng)質(zhì)量治理規(guī)范(GRP)”的內(nèi)容依照美國(guó)FDA官網(wǎng)上的有關(guān)內(nèi)容介紹，“藥品審評(píng)質(zhì)量治理規(guī)范”及配套法規(guī)是美國(guó)FDA下屬“藥品審評(píng)和研究中心”（CDER）內(nèi)部討論藥品審評(píng)在程序、形式、內(nèi)容和審評(píng)治理方面行為規(guī)范的一系列標(biāo)準(zhǔn)程序的集合[5]。GRP是基于長(zhǎng)期以來(lái)在藥品審評(píng)方面積存的經(jīng)驗(yàn)而制訂的，旨在于促進(jìn)整個(gè)新藥審評(píng)流程的一致性；通過提高審評(píng)過程和審評(píng)治理中的效率、明晰度和透明度來(lái)提高審評(píng)質(zhì)量，改善審評(píng)治理GRP通過上級(jí)治理人員的指導(dǎo)，應(yīng)作為“標(biāo)準(zhǔn)工作程序（SOP）”由審評(píng)人員實(shí)施；必要的時(shí)候，還需進(jìn)行相應(yīng)的培訓(xùn)和建立執(zhí)行團(tuán)隊(duì)來(lái)加強(qiáng)GRP的實(shí)施力度。GRP公布后，審評(píng)人員負(fù)責(zé)將其使用到他們的日常工作審評(píng)工作中。由于科學(xué)進(jìn)步、法律法規(guī)、技術(shù)指導(dǎo)原則修訂和經(jīng)驗(yàn)的不斷積存，GRP也應(yīng)相應(yīng)地做出快速地修訂和調(diào)整，因此，GRP及其配套的規(guī)章制度需要定期地更新。審評(píng)人員一般情況下會(huì)遵守和采納GRP及其有關(guān)規(guī)定。例外的情況只有在做了合理的評(píng)估并征得上級(jí)領(lǐng)導(dǎo)同意時(shí)才可能發(fā)生。GRP是美國(guó)FDA下屬的CDER在內(nèi)部眾多部門、科室的精誠(chéng)合作下誕生的。它要緊包括以下方面的內(nèi)容：審評(píng)治理良好的審評(píng)程序（MaPP）審評(píng)治理原則和規(guī)范（GRMP[6],Guidance）生物統(tǒng)計(jì)學(xué)生物制品上市許可申請(qǐng)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)審評(píng)模版（MaPP）新藥上市申請(qǐng)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)審評(píng)模版（MaPP）化學(xué)、生產(chǎn)和質(zhì)量操縱臨床新藥辦公室管轄范圍內(nèi)藥品的外部咨詢審評(píng)（MaPP）對(duì)新藥上市申請(qǐng)的臨床安全性審評(píng)以及審評(píng)報(bào)告撰寫的指南（Guidance）臨床審評(píng)模版（MaPP）新藥上市申請(qǐng)審評(píng)中的問題（MaPP）上市前的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（Guidance）對(duì)人體妊娠期間藥物暴露風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的指南（Guidance）在人用處方藥講明書，處方信息內(nèi)容概要中確定藥物的既定藥理類不（Guidance）臨床藥理學(xué)新藥上市申請(qǐng)中臨床藥理學(xué)和生物藥劑學(xué)的審評(píng)模版（MaPP）量效關(guān)系研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)分析和注冊(cè)申請(qǐng)（Guidance）對(duì)研究結(jié)果的綜合考慮以評(píng)估藥物對(duì)人體生殖和發(fā)育的毒性（草案）（Guidance）非處方藥新藥辦公室對(duì)非處方藥臨床研究和新藥上市申請(qǐng)的藥品審評(píng)質(zhì)量治理規(guī)范（MaPP）藥理和毒理藥理學(xué)和毒理學(xué)審評(píng)模版（Guidance）安全性藥品警戒質(zhì)量治理規(guī)范和藥物流行病學(xué)評(píng)價(jià)FDA與公眾的藥品安全性信息溝通指南新藥上市申請(qǐng)批準(zhǔn)前有關(guān)藥物安全性的會(huì)議（MaPP）在新藥辦公室和藥品安全性辦公室的風(fēng)險(xiǎn)治理打算工作（MaPP）。從上面的介紹能夠發(fā)覺，事實(shí)上美國(guó)FDA的“藥品審評(píng)質(zhì)量治理規(guī)范”下轄的一系列規(guī)章制度要緊由來(lái)自兩個(gè)方面的內(nèi)容構(gòu)成。一種為收錄于FDA的“政策和規(guī)程手冊(cè)（MAPP，ManualofPolicy&Procedure)”,例如：新藥上市申請(qǐng)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)審評(píng)模版；另一種則是FDA公布的技術(shù)指南，如：對(duì)人體妊娠期間藥物暴露風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的指南。FDA的這些指南通常用于指導(dǎo)工業(yè)界和研發(fā)機(jī)構(gòu)的藥品研發(fā)，但同時(shí)也代表了FDA本身對(duì)某一特定問題的理解和觀點(diǎn)。必須強(qiáng)調(diào)的是，GRP不僅是一個(gè)針對(duì)FDA內(nèi)部的審評(píng)質(zhì)量治理規(guī)范，同時(shí)工業(yè)界在實(shí)踐中通過對(duì)上面提及的FDA技術(shù)指南和工作程序的理解和執(zhí)行，也能提高研發(fā)效率和申請(qǐng)的成功率，并與FDA共同對(duì)研發(fā)和審評(píng)中存在的問題進(jìn)行評(píng)估和不斷地改進(jìn)?！八幤穼徳u(píng)質(zhì)量治理原則和規(guī)范（GoodReviewmanagementPrincipleandPractice,GRMPs）”介紹“藥品審評(píng)質(zhì)量治理原則和規(guī)范（GoodReviewmanagementPrincipleandPractice,GRMPs）”為GRP中一項(xiàng)最重要的規(guī)范，于2005年4月公布。它是采納質(zhì)量治理系統(tǒng)對(duì)新藥及生物制品審評(píng)/審批的過程進(jìn)行治理的重要基礎(chǔ)。下文對(duì)GRMPs的內(nèi)容作詳細(xì)地介紹。其目錄如下：I. II. 背景III. 審評(píng)治理規(guī)范的基礎(chǔ)A. 核心價(jià)值B. 實(shí)施原則IV. NDA/BLA審評(píng)過程A. 申報(bào)資料立卷審查及審評(píng)打算制定時(shí)期1. 立卷審查2. 審評(píng)打算制定B. 審評(píng)時(shí)期C. 專家會(huì)議時(shí)期D. 審評(píng)結(jié)論形成時(shí)期1. 綜合審評(píng)2. 講明書修訂3. 審評(píng)文件簽發(fā)4. 審評(píng)結(jié)論E. 審批后時(shí)期V. 實(shí)施和評(píng)價(jià)附件A:名詞解釋附件B:相關(guān)指導(dǎo)原則、MAPP及SOPPs該原則的出臺(tái)背景為，2002年6月12日，布什總統(tǒng)簽署了《2002年公眾健康安全和生物恐懼活動(dòng)防范與應(yīng)對(duì)法》，其中包括《處方藥生產(chǎn)商付費(fèi)法修訂案》（PDUFAIII）。為符合PDUFA授予的相關(guān)許可，F(xiàn)DA同意遵守法令規(guī)定的工作目標(biāo)（PDUFA的目標(biāo)）。2002年6月4日美國(guó)衛(wèi)生與人類服務(wù)部秘書長(zhǎng)向國(guó)會(huì)提交了相關(guān)的信函，在其中明確了PDUFA修訂后的職責(zé)目標(biāo)及實(shí)施步驟。為達(dá)到PDUFA規(guī)定的目標(biāo)要求，CDER及CBER同意共同制定一個(gè)適用于工業(yè)界及審評(píng)人員的審評(píng)治理與實(shí)施治理規(guī)范的指南（GRMPs），該指南適用于在NDA、BLA申請(qǐng)的首輪審評(píng)，同樣適用于含增加新用途或擴(kuò)大適應(yīng)癥范圍的與有效性相關(guān)的補(bǔ)充申請(qǐng)。形成的GRMP重點(diǎn)適用于CDER及CBER對(duì)PDUFA涉及產(chǎn)品的NDA、BLA的首輪審評(píng)。該指南的原理也同樣適用于所有NDA、BLA、以及與有效性相關(guān)的補(bǔ)充申請(qǐng)?jiān)谂鷾?zhǔn)前的審評(píng)過程。該指南中介紹的差不多內(nèi)容及原理旨在于支撐FDA對(duì)人用藥品及生物制品的監(jiān)管，以及履行保障公共健康的使命，關(guān)心FDA對(duì)工作流程進(jìn)行完善以達(dá)到PDUFA的強(qiáng)制要求，還可促進(jìn)FDA資源的有效使用，界定FDA審評(píng)人員和工業(yè)界推進(jìn)審評(píng)工作效率的有效途徑和方法。也希望該指南可使各個(gè)審評(píng)部門內(nèi)、CDER與CBER間的審評(píng)工作達(dá)到高度的統(tǒng)一且提高效率。該GRMPs匯合了美國(guó)FDA現(xiàn)行的質(zhì)量治理規(guī)范（在附件中引用的各項(xiàng)規(guī)范達(dá)36個(gè)），同時(shí)規(guī)定了審評(píng)治理改善的目標(biāo)。所謂現(xiàn)行的質(zhì)量治理規(guī)范，包括了自PDUFA1992公布以來(lái)12年以來(lái)形成的各項(xiàng)操作規(guī)范，以及差不多在運(yùn)用的多個(gè)GRMP。在符合PDUFA要求的前提下，CDER和CBER一直在不斷地改進(jìn)上市申請(qǐng)的審評(píng)工作的治理，以保證FDA對(duì)產(chǎn)品的安全性、有效性及產(chǎn)品質(zhì)量高標(biāo)準(zhǔn)要求的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)嚴(yán)格的審評(píng)工作目標(biāo)。治理及評(píng)價(jià)能力的提高，可加強(qiáng)審評(píng)團(tuán)隊(duì)的打算及協(xié)調(diào)能力，同時(shí)可激勵(lì)申請(qǐng)人在產(chǎn)品開發(fā)時(shí)期（新藥臨床研究時(shí)期IND）和上市申請(qǐng)（NDA）審評(píng)時(shí)期進(jìn)行建設(shè)性的交流。FDA審評(píng)和治理人員能夠一致地執(zhí)行該審評(píng)治理規(guī)范的能力還與資源的獲得程度有關(guān)（例如：人員、信息技術(shù)支持等）。FDA同樣也需要申請(qǐng)者的參與及合作，才可保證該GRMPs的有效實(shí)施。因此，該GRMPs是適用于申請(qǐng)人和FDA審評(píng)人員的操作規(guī)范，以實(shí)現(xiàn)審評(píng)的效率。該GRMPs概述了在審評(píng)周期的每個(gè)時(shí)期中與申請(qǐng)者進(jìn)行交流的程序及工作目的。但不針對(duì)審評(píng)和技術(shù)審評(píng)內(nèi)容，也沒有改變FDA的現(xiàn)有程序、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和治理決策。FDA鼓舞申請(qǐng)人與FDA在相互交流中，充分了解GRMPs。FDA的其他文件是該GRMPs的補(bǔ)充性文件，包括內(nèi)部規(guī)范和工作程序（即，CDER的政策和規(guī)程手冊(cè)（MAPP)、CBER標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程及政策手冊(cè)（SOPP)），以及供工業(yè)界及審評(píng)人員使用的指南等。該GRMP是采納質(zhì)量治理系統(tǒng)對(duì)新藥及生物制品進(jìn)行審評(píng)過程進(jìn)行治理的重要基礎(chǔ)。本指南作為文件起草工作的起點(diǎn)，將有后續(xù)工作按打算進(jìn)行。在該GRMPs中，它的核心價(jià)值是關(guān)注審評(píng)的質(zhì)量、效率、明確性、透明度和一致性。美國(guó)藥監(jiān)局依照現(xiàn)實(shí)情況提出以下原則作為審評(píng)治理規(guī)范的必備元素。不管其它因素如何發(fā)生變化（如法規(guī)、經(jīng)濟(jì)、科技等），希望審評(píng)治理規(guī)范的這些原則仍保持穩(wěn)定，但依據(jù)其形成的流程可依照審評(píng)的具體情況的要求進(jìn)行變更，且可進(jìn)一步形成新的操作規(guī)范。該GRMPs的核心價(jià)值與所有的其他GRPs一致，即質(zhì)量、效率、明確性、透明度和一致性。事實(shí)上施原則如下所述：FDA依照現(xiàn)實(shí)情況提出以下原則作為審評(píng)治理規(guī)范的必備元素。下文提供了對(duì)每個(gè)元素的定義。在隨后的章節(jié)中則介紹了這些原則如何實(shí)施。不管其它因素如何發(fā)生變化（如法規(guī)、經(jīng)濟(jì)、科技等），希望審評(píng)治理規(guī)范的這些原則仍保持穩(wěn)定，但依據(jù)其形成的流程可依照審評(píng)的具體情況而有所改變，且可進(jìn)一步形成新的更好的操作規(guī)范。? 良好的審評(píng)治理規(guī)范的基礎(chǔ)是在產(chǎn)品開發(fā)過程中形成的在產(chǎn)品開發(fā)時(shí)期、在提交NDA/BLA申請(qǐng)前FDA與申請(qǐng)者間進(jìn)行有效地相互接觸是在首輪審評(píng)中內(nèi)即可獲得上市申請(qǐng)批準(zhǔn)的關(guān)鍵因素。FDA認(rèn)識(shí)到產(chǎn)品開發(fā)時(shí)期申請(qǐng)者受到嚴(yán)格的治理，但存在下列緣故，建議申請(qǐng)者與FDA就開發(fā)打算進(jìn)行討論。第一，在研發(fā)時(shí)期審評(píng)人員可向申請(qǐng)者提供有價(jià)值的科學(xué)及法規(guī)的相關(guān)建議，可使開發(fā)方案更有效且耐沖擊。第二，F(xiàn)DA人員可綜合《聯(lián)邦食品、藥品與化妝品法案》(FD&CAct)、公共衛(wèi)生服務(wù)法令、以及其它與申請(qǐng)相關(guān)的背景情況，關(guān)心申請(qǐng)者在有效性（如研究終點(diǎn)、研究設(shè)計(jì)、患者人群）、安全性（如樣本量、劑量效應(yīng)、藥物-藥物相互作用評(píng)價(jià)、人口學(xué)差異）、以及質(zhì)量（如生產(chǎn)工藝、車間符合GMP要求情況）等方面的評(píng)價(jià)上提出要求。關(guān)于申請(qǐng)者來(lái)講，在提交上市申請(qǐng)前獲得治理機(jī)構(gòu)對(duì)研發(fā)的具體要求是十分關(guān)鍵的。希望在產(chǎn)品開發(fā)的關(guān)鍵時(shí)刻點(diǎn)，就相關(guān)咨詢、指導(dǎo)建議及研究缺陷的內(nèi)容進(jìn)行開放的交流。通過該交流，申請(qǐng)人可對(duì)擬提交的申請(qǐng)文件及審評(píng)要點(diǎn)有明確的認(rèn)識(shí)，并在上市申請(qǐng)的提交前解決有關(guān)問題。建議在研發(fā)的重要時(shí)期均進(jìn)行會(huì)議，就有關(guān)進(jìn)展?fàn)顟B(tài)和后續(xù)方案交換意見。此類會(huì)議包括但不僅限于IND前、1期臨床結(jié)束時(shí)期、2期臨床結(jié)束時(shí)期、NDA/BLA申請(qǐng)前會(huì)議。FDA制定了供工業(yè)界參考的“與PDUFA產(chǎn)品的申辦者及申請(qǐng)者召開正式會(huì)議”的指南，其中提供了有關(guān)會(huì)議程序的相關(guān)信息。FDA制定的另一個(gè)題目為“專門試驗(yàn)方案評(píng)價(jià)(specialprotocolassessment,SPA)”的供工業(yè)界參考的指南，講明了SPA流程可用于對(duì)NDA或BLA中證明產(chǎn)品有效性的要緊臨床研究的評(píng)價(jià)。在擬采納的研究設(shè)計(jì)及終點(diǎn)不同平常、或FDA先前并沒有批準(zhǔn)任何本研究針對(duì)的適應(yīng)癥或疾病的藥品或生物制品時(shí)，尤其鼓舞申請(qǐng)者通過SPA流程進(jìn)行溝通。在PDUFA目標(biāo)的指導(dǎo)下，F(xiàn)DA一直在關(guān)注新的阻礙產(chǎn)品開發(fā)的一些動(dòng)議，包括FDA及申請(qǐng)者加強(qiáng)批準(zhǔn)前風(fēng)險(xiǎn)治理事項(xiàng)等。另外，兩項(xiàng)關(guān)于快速通道產(chǎn)品的試點(diǎn)工作正在開展，即“快速通道產(chǎn)品的連續(xù)上市申請(qǐng)”的概念探究；以及連續(xù)上市申請(qǐng)概念下的相關(guān)指導(dǎo)原則的制定：草案1-在PDUFA下的快速通道產(chǎn)品的可評(píng)價(jià)單元；持續(xù)上市申請(qǐng)(CMA)：草案2-在PDUFA下的快速通道產(chǎn)品在研發(fā)時(shí)期的技術(shù)反饋及溝通。申請(qǐng)者在NDA/BLA提交前的有效治理應(yīng)能保證提交的申請(qǐng)可滿足法規(guī)要求，并可順利同意審評(píng)。FDA鼓舞申請(qǐng)者向?qū)徳u(píng)部門提供在產(chǎn)品開發(fā)時(shí)期出現(xiàn)的可能對(duì)產(chǎn)品批準(zhǔn)產(chǎn)生阻礙的各種信息（如無(wú)法履行達(dá)成共識(shí)的研究方案、新的臨床前或臨床安全性問題、重要的生產(chǎn)工藝問題等）。此類信息有助于防止出現(xiàn)導(dǎo)致FDA拒絕受理所提交的申請(qǐng)或?qū)е虏槐匾亩噍唽徳u(píng)的問題。另外，明確可能的申請(qǐng)?zhí)峤蝗掌诳申P(guān)心審評(píng)部門治理其工作量，有效安排審評(píng)人職員作及咨詢時(shí)刻。? 申請(qǐng)者負(fù)責(zé)提交完整的上市申請(qǐng)，以最大限度地提高審評(píng)過程效率并減少多輪審評(píng)的必要性。PDUFA的核心是要求行業(yè)提交完整的申請(qǐng)，并在規(guī)定的時(shí)刻內(nèi)獲得全面且完整的審評(píng)。一個(gè)完整的申請(qǐng)中包含支持批準(zhǔn)擬定適應(yīng)癥、講明書及劑型的所有需要的及期望得到的信息。一個(gè)完整的申請(qǐng)應(yīng)是一個(gè)編排良好的、可閱讀的文件，推舉電子版文件。已有多個(gè)FDA的指南提供了與高品質(zhì)申報(bào)資料的格式及內(nèi)容相關(guān)的信息，包括有關(guān)電子版本的要求。關(guān)于申請(qǐng)者來(lái)講，重要的是在第一次提交申請(qǐng)時(shí)即提交完整的申請(qǐng)，以減少在審評(píng)過程中進(jìn)行未經(jīng)要求的或意料之外的修訂。明顯的疏忽必將導(dǎo)致要求進(jìn)行修訂或提供更多的數(shù)據(jù)（即無(wú)法在首輪審評(píng)中獲得批準(zhǔn)）。當(dāng)申報(bào)資料符合立卷相關(guān)要求，但缺少批準(zhǔn)所需的重要信息時(shí)，則認(rèn)為該申請(qǐng)資料是不完整的。在初次提交申請(qǐng)時(shí)，即使完整的申請(qǐng)也不排除申請(qǐng)者與審評(píng)部門就提交后的修訂打算達(dá)成協(xié)議的情況，然而希望此類協(xié)議只是個(gè)不情況。? 對(duì)審評(píng)過程進(jìn)行有效治理是FDA的首要職責(zé).在藥品研發(fā)時(shí)期，申請(qǐng)者擔(dān)當(dāng)要緊的治理作用，F(xiàn)DA的要緊職責(zé)是保證公眾安全并為研發(fā)過程提供相關(guān)指導(dǎo)。然而，隨著上市申請(qǐng)的提交，要緊治理職責(zé)轉(zhuǎn)移到了FDA。FDA必須對(duì)審評(píng)過程進(jìn)行治理，確定提交的申請(qǐng)是否符合產(chǎn)品可獲得批準(zhǔn)的法律及技術(shù)要求。? 審評(píng)過程中申請(qǐng)者的積極參與是特不重要的。盡管，審評(píng)治理的職責(zé)要緊在FDA方面，但申請(qǐng)者在審評(píng)的參與是必須的。申請(qǐng)者的作用將在本指南的后面章節(jié)中概述，在審評(píng)過程的不同時(shí)期申請(qǐng)者的作用不斷變換。? FDA人員遵守內(nèi)部審批時(shí)限是優(yōu)化審評(píng)工作的關(guān)鍵FDA工作人員必須建立并遵守內(nèi)部審評(píng)時(shí)限，以關(guān)心確保審評(píng)過程的效率和一致性。如“背景”章節(jié)所述，F(xiàn)DA進(jìn)行審評(píng)治理時(shí)牢記其對(duì)公共健康的職責(zé)，以及PDUFA建立的審評(píng)效率標(biāo)準(zhǔn)。PDUFA列出了包括時(shí)限在內(nèi)多個(gè)阻礙首輪審評(píng)的因素。一個(gè)治理良好的審評(píng)過程可關(guān)心FDA的工作人員配置審評(píng)時(shí)刻和審評(píng)資源，以保證有足夠的時(shí)刻對(duì)在審評(píng)過程中出現(xiàn)的不測(cè)事件或發(fā)覺進(jìn)行解決及充分的評(píng)估。遵守審評(píng)時(shí)限可有助于幸免在審評(píng)周期結(jié)束時(shí)出現(xiàn)需要通過危機(jī)危機(jī)治理方式來(lái)解決未解決問題等可能的類似錯(cuò)誤。要求審評(píng)部門向申報(bào)者通報(bào)每個(gè)申請(qǐng)的內(nèi)部審評(píng)時(shí)刻表的要緊時(shí)刻節(jié)點(diǎn)，同時(shí)在審評(píng)打算制定中需要保留一些靈活性以解決審評(píng)中的不測(cè)發(fā)覺。若需要與另外的小組、與高級(jí)主管交換意見、需要進(jìn)行咨詢、在生產(chǎn)地點(diǎn)檢查時(shí)出現(xiàn)問題、要求申請(qǐng)者提供額外的數(shù)據(jù)或分析時(shí)，可考慮變更審評(píng)打算。工作人員需要就審評(píng)時(shí)刻表的顯著變化與申請(qǐng)者進(jìn)行交流。? 良好的審評(píng)治理需要整個(gè)審評(píng)隊(duì)伍的目標(biāo)投入：一個(gè)有效的審評(píng)隊(duì)伍保持著成員間極強(qiáng)的相互依靠性和交流，以及與高級(jí)審評(píng)人員的定期溝通。另外，由要緊專業(yè)審評(píng)人員和項(xiàng)目治理人員組成的核心審評(píng)隊(duì)伍應(yīng)查找和考量合適的咨詢專家?？紤]到審評(píng)及決策形成過程的多層次性，審評(píng)隊(duì)伍、治理人員和專家按規(guī)定時(shí)刻表達(dá)成共識(shí)是特不重要的。? 良好的審評(píng)治理可增加首輪審評(píng)的批準(zhǔn)數(shù)量一個(gè)符合批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)的完整的且整理清晰的上市申請(qǐng)將可能在首輪審評(píng)中得到批準(zhǔn)。審評(píng)治理規(guī)范同意有足夠的時(shí)刻來(lái)作出全面的治理決定，而且假如需要，也有時(shí)刻與申請(qǐng)者共同工作來(lái)解決在申請(qǐng)中小的、易于修正的缺陷。關(guān)于符合批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)的申請(qǐng)，審評(píng)治理規(guī)范同意在PDUFA規(guī)定時(shí)限前完成使用講明書及其它治理事項(xiàng)（如，上市后工作的協(xié)商等），并提早公布可批準(zhǔn)函。盡管本指導(dǎo)原則要緊針對(duì)首輪審評(píng)，但審評(píng)治理規(guī)范的差不多原則和操作程序也適用于后續(xù)的審評(píng)周期。? FDA與申請(qǐng)者間及時(shí)有效的交流可推進(jìn)審評(píng)進(jìn)程FDA與申請(qǐng)者的交流推進(jìn)了在多方面的理解，在審評(píng)過程的每一個(gè)時(shí)期進(jìn)行如此的交流都特不有價(jià)值。申請(qǐng)者代表與審評(píng)部門項(xiàng)目經(jīng)理間進(jìn)行交流的方式通常是最有效和及時(shí)的互動(dòng)機(jī)制。鼓舞申請(qǐng)者與項(xiàng)目經(jīng)理共同工作，尤其在申請(qǐng)的提交時(shí)期，通過共同工作形成公開的交流方式。項(xiàng)目經(jīng)理應(yīng)將在與申請(qǐng)者交流過程中出現(xiàn)的問題準(zhǔn)確地反映給其他審評(píng)人員，引起注意。在某些情況下，申請(qǐng)者與審評(píng)人員間的直接交流可能較為合適，且可能對(duì)審評(píng)效率有所貢獻(xiàn)。審評(píng)中出現(xiàn)的問題應(yīng)與審評(píng)組成員進(jìn)行交流，重要內(nèi)容（如，達(dá)成一致意見或認(rèn)識(shí)、研究缺陷的傳達(dá)、需要提供補(bǔ)充資料等）應(yīng)由項(xiàng)目經(jīng)理或?qū)徳u(píng)人員制成文件卷進(jìn)行報(bào)告。關(guān)于具有明顯的、可能阻礙批準(zhǔn)的缺陷的申請(qǐng)，審評(píng)小組應(yīng)征得上級(jí)的同意，并將缺陷準(zhǔn)確地傳達(dá)給申請(qǐng)者。及時(shí)地將可修正的缺陷通知申請(qǐng)者，同意其及時(shí)采取改正措施，使在首輪審評(píng)中獲得批準(zhǔn)的機(jī)會(huì)最大化，在需要通過1個(gè)或更多審評(píng)周期審評(píng)時(shí)也能夠縮短獲得批準(zhǔn)的整體時(shí)刻。及時(shí)地就上市申請(qǐng)中的明顯的且可能無(wú)法修正的缺陷進(jìn)行告知也能夠阻礙產(chǎn)品的開發(fā)決策。通常情況下，在審評(píng)過程中，與申請(qǐng)者的會(huì)議并不一定提供審評(píng)狀態(tài)信息反饋。然而，會(huì)議能夠?yàn)镕DA和申請(qǐng)者提供建設(shè)性交流的機(jī)會(huì)。在本指南的后續(xù)章節(jié)中將作介紹。良好的審評(píng)治理規(guī)范要求申請(qǐng)者為此類會(huì)議提交清晰、簡(jiǎn)明的背景資料。當(dāng)合適時(shí)，鼓舞申請(qǐng)者采納如加密的電子郵件和電話會(huì)議等快捷交流方式。? FDA將對(duì)每個(gè)上市申請(qǐng)?zhí)峁┱降臅鎸徳u(píng)結(jié)論FDA對(duì)所有申請(qǐng)進(jìn)行處理和評(píng)價(jià)，并由簽批權(quán)人簽發(fā)正式書面的審評(píng)結(jié)論（如不予以立卷受理、批準(zhǔn)、可批準(zhǔn)、不批準(zhǔn)、完整反饋信函等）。書面審評(píng)結(jié)論提供了FDA正式審評(píng)決策記錄。正式書面批準(zhǔn)結(jié)論包含了FDA作出決定的重要數(shù)據(jù)，以及批準(zhǔn)的條件等。另外，正式書面批準(zhǔn)結(jié)論也會(huì)講明FDA對(duì)一個(gè)申請(qǐng)作出退審或不批準(zhǔn)的依據(jù)，也會(huì)要求申請(qǐng)者修正發(fā)覺的缺陷的信息。盡管申請(qǐng)者在提交申請(qǐng)后可在任何時(shí)刻自愿撤回上市申請(qǐng)，但通常建議申請(qǐng)者不撤回申請(qǐng)，以便FDA可公布正式書面文件記錄其審評(píng)工作。FDA工作人員不應(yīng)要求或建議申請(qǐng)者撤回一個(gè)懸而未決的上市申請(qǐng)，除非有專門情況（如上市申請(qǐng)?zhí)峤坏藉e(cuò)誤的中心）。在某些情況下，申請(qǐng)者在負(fù)面治理措施公布之前（如，不予以立卷受理、不批準(zhǔn)）自愿撤回上市申請(qǐng)，F(xiàn)DA將以書面形式認(rèn)可申請(qǐng)者的申請(qǐng)撤回。申請(qǐng)撤回告知信函中通常包括截至申請(qǐng)撤銷時(shí)審評(píng)部門發(fā)覺的任何缺陷。? 在公布官方書面審評(píng)結(jié)論前，F(xiàn)DA工作人員不應(yīng)與申請(qǐng)者就擬訂或打算中的審評(píng)結(jié)論進(jìn)行交流。只有在審評(píng)層對(duì)正式審評(píng)結(jié)論進(jìn)行完全審查后（如，審評(píng)文卷、與審評(píng)工作人員和FDA治理人員的討論等），才能夠作出針對(duì)一個(gè)申請(qǐng)的官方?jīng)Q定。因此，在審評(píng)期間與申請(qǐng)者的交流通常僅限于要求提供補(bǔ)充信息（如，補(bǔ)充資料函）、告知所發(fā)覺的在申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)前需要修正的缺陷（如，各學(xué)科審查函）、以及有關(guān)講明書草稿的初步建議，這是十分重要的。FDA工作人員應(yīng)向申請(qǐng)者明確，此類交流是初步交流，有關(guān)該申請(qǐng)的正式審評(píng)結(jié)論尚沒有做出。FDA不鼓舞申請(qǐng)者請(qǐng)求FDA工作人員推測(cè)正式審評(píng)結(jié)論。如此的要求是不成熟的，同時(shí)可能導(dǎo)致申請(qǐng)者在與審評(píng)小組成員的交流中產(chǎn)生不必要的緊張。一旦負(fù)責(zé)對(duì)該申請(qǐng)作出決定的負(fù)責(zé)人作出了正式審評(píng)結(jié)論，以正式書面審評(píng)結(jié)論形式（如，不予以立卷受理、批準(zhǔn)、不批準(zhǔn)、完整反饋）傳達(dá)給申請(qǐng)者是十分重要的。審評(píng)部門應(yīng)通過電話確認(rèn)申請(qǐng)者差不多接到正式審評(píng)結(jié)論，并將電話記錄收錄在申請(qǐng)文檔中。該方式能夠清晰記錄正式?jīng)Q定傳達(dá)給申請(qǐng)者的時(shí)刻，而且將正式審評(píng)結(jié)論的完整文本提供給了申請(qǐng)者。有助于申請(qǐng)者理解批準(zhǔn)的條件或發(fā)覺的缺陷，以及支持批準(zhǔn)還需要哪些支持信息。該GRMPs還對(duì)審評(píng)的整個(gè)流程，包括立卷審查、審評(píng)打算制定、審評(píng)、專家會(huì)議、審評(píng)結(jié)論和審批后各個(gè)時(shí)期的FDA的行為規(guī)范要求進(jìn)行了描述，也包含申請(qǐng)人如何能夠更好地輔助審評(píng)工作的信息和每個(gè)時(shí)期最好的交流方式等。受限于本文的篇幅，在此不一一介紹。由此，我們能夠理解GRP不是一般意義上在審評(píng)程序和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)方面的規(guī)范，而是反映一個(gè)評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)在制定決策程序、做出科學(xué)審評(píng)結(jié)論時(shí)，為其所應(yīng)遵循的原則而制定的規(guī)范。如前所述，它同時(shí)適用于審評(píng)者和申請(qǐng)者，其制定、實(shí)施和不斷改進(jìn)離不開雙方的努力。本論文由于篇幅的關(guān)系，就不再對(duì)GRPs項(xiàng)下每一篇已發(fā)表的MaPP和指南作一一詳盡的介紹。2.1.3美國(guó)FDAGRPs和GRMPs的實(shí)施及其阻礙在GRPs頒布之前，發(fā)覺經(jīng)常存在以下問題：每個(gè)審評(píng)員做出的審評(píng)報(bào)告在形式和內(nèi)容上各異，缺少一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的大綱/審評(píng)要點(diǎn)；每一個(gè)公布在網(wǎng)上的審評(píng)報(bào)告形式均不同，專門難在其中找到某一特定的章節(jié)；有時(shí)候?qū)徳u(píng)人員忽略了對(duì)一些重要信息的評(píng)價(jià)和分析。上述審評(píng)中常見的問題在GRPs頒布后得到了專門大的改進(jìn)，具體表現(xiàn)在：每個(gè)審評(píng)報(bào)告包含預(yù)先設(shè)定的、統(tǒng)一的標(biāo)題；審評(píng)報(bào)告包括先前可能遺漏的重要信息；審評(píng)人員對(duì)審評(píng)報(bào)告應(yīng)包括的內(nèi)容有了清晰的認(rèn)識(shí)。GRPs的頒布與實(shí)施和美國(guó)國(guó)會(huì)于1992年通過的《處方藥使用者費(fèi)用法（PDUFA）》緊密相關(guān)，借助FDA公布的PDUFA年度執(zhí)行報(bào)告，能夠?qū)@些年來(lái)FDA在優(yōu)化治理程序和提高審評(píng)質(zhì)量和效率方面取得的成績(jī)有一定的認(rèn)識(shí)。在最早頒布的1995財(cái)政年度PDUFA年度執(zhí)行報(bào)告中[7]，PDUFAI設(shè)定的29個(gè)業(yè)績(jī)目標(biāo)中要緊集中在三大方面：清理和消除未經(jīng)及時(shí)審評(píng)的申請(qǐng)；建立良好的審評(píng)規(guī)范；取得可評(píng)估的良好的業(yè)績(jī)。在93-97財(cái)政年度，其中的8個(gè)業(yè)績(jī)目標(biāo)與組織架構(gòu)和過程優(yōu)化相關(guān)，通過招募和培訓(xùn)更多具備處理電子化數(shù)據(jù)和治理系統(tǒng)能力的審評(píng)人員，全面地增強(qiáng)審評(píng)能力，包括人員數(shù)量和業(yè)務(wù)能力的提升。取得這些目標(biāo)與最后能達(dá)到在不阻礙審評(píng)質(zhì)量的前提下縮短審評(píng)時(shí)刻直接相關(guān)。在最近頒布的2007財(cái)政年度PDUFA年度執(zhí)行報(bào)告關(guān)于其他目標(biāo)、動(dòng)議和承諾部分的評(píng)估中[8]，對(duì)2007年度與程序、過程相關(guān)的目標(biāo)和業(yè)績(jī)作了總結(jié)。除了美國(guó)FDA自己公布的PDUFA年度執(zhí)行報(bào)告以外，依照PDUFA的承諾，不僅FDA本身，一個(gè)與FDA簽約的獨(dú)立專家顧問組也將對(duì)其進(jìn)行績(jī)效評(píng)價(jià)。BoozAllenHamilton等在2006年2月公布了第三方對(duì)美國(guó)FDA首輪審評(píng)表現(xiàn)的評(píng)估–回憶性分析[9]報(bào)告，對(duì)2002-2004提交的共77項(xiàng)創(chuàng)新藥、上市申請(qǐng)/生物制品上市申請(qǐng)進(jìn)行了回憶性分析（只包括2004年12月1日前獲得首輪審評(píng)結(jié)論的申請(qǐng)），以美國(guó)FDA的審批檔案為依據(jù)，含公布的產(chǎn)品審評(píng)匯編資料（批件,各個(gè)專業(yè)的審評(píng)報(bào)告，與申請(qǐng)者之間的往來(lái)信件，會(huì)議記錄）等。該報(bào)告通過對(duì)阻礙首輪審評(píng)結(jié)果的多種緣故的分析，分不對(duì)企業(yè)和FDA提出了所存在的問題并給出了建議。關(guān)于加速獲得首輪批準(zhǔn)的要緊建議如下：二期臨床末會(huì)議對(duì)盡早發(fā)覺問題十分關(guān)鍵應(yīng)設(shè)三期臨床期中會(huì)議討論研究結(jié)果（目前在該時(shí)期沒有正式會(huì)議）第四季度提交的申請(qǐng)–較低的首輪審批成功率在新藥上市申請(qǐng)/生物制品上市申請(qǐng)前會(huì)議，合規(guī)辦公室/生產(chǎn)及產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)管部門應(yīng)介入同意申請(qǐng)人關(guān)于申報(bào)的申請(qǐng)?jiān)谏陥?bào)45天內(nèi)進(jìn)行陳述加強(qiáng)美國(guó)FDA內(nèi)部打算以及期中審評(píng)會(huì)議的治理企業(yè)和FDA應(yīng)就發(fā)覺的問題進(jìn)行討論并跟進(jìn)解決缺乏經(jīng)驗(yàn)的申請(qǐng)人（企業(yè)）可聘用外部專家美國(guó)FDA應(yīng)針對(duì)“上市后承諾”為各審評(píng)科室制定統(tǒng)一的指導(dǎo)原則總之，從1992年到1997年，F(xiàn)DA審評(píng)新藥申請(qǐng)所需的平均時(shí)刻從30個(gè)月減少到15個(gè)月；到2008年，則縮短至9-10個(gè)月。工業(yè)界和研發(fā)機(jī)構(gòu)一致認(rèn)為FDA在對(duì)上市申請(qǐng)審評(píng)質(zhì)量效率以及審評(píng)結(jié)果的明確性和透明度方面在PDUFA實(shí)施的近20年間有了顯著地提高。這與大量人力財(cái)力資源的投入、重視相關(guān)技術(shù)以及自我約束、提高的法規(guī)建設(shè)的努力密不可分。FDA也由此成為全球最受尊敬和信賴的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)之一。2.2日本“藥品審評(píng)質(zhì)量治理規(guī)范”的制訂背景、內(nèi)容和實(shí)施簡(jiǎn)介在日本，藥品注冊(cè)是指日本厚生勞動(dòng)省下轄的藥物與醫(yī)療器械治理局（PharmaceuticalsandMedicalDevicesAgency,PMDA）依照藥品注冊(cè)申請(qǐng)人的申請(qǐng)，依照法定程序，對(duì)擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行審查，并決定是否同意其申請(qǐng)的審批過程，在程序上分為申請(qǐng)報(bào)告報(bào)厚生勞動(dòng)省，技術(shù)資料則由PMDA受理。PMDA進(jìn)行實(shí)驗(yàn)資料可信賴性審查及實(shí)驗(yàn)GCP遵從性檢查。當(dāng)實(shí)驗(yàn)資料數(shù)據(jù)及實(shí)驗(yàn)條件得到確認(rèn)后，PMDA方才進(jìn)入實(shí)質(zhì)性審評(píng)，包括面談、審評(píng)組進(jìn)行技術(shù)審評(píng)、形成審評(píng)報(bào)告、召開審評(píng)意見協(xié)調(diào)會(huì)、舉辦審評(píng)會(huì)、形成綜合審評(píng)報(bào)告、批準(zhǔn)新藥上市等，以此來(lái)實(shí)現(xiàn)“愛護(hù)公共健康和公民的生命安全，實(shí)現(xiàn)患者能夠更快獵取更加安全有效藥物的心愿，對(duì)醫(yī)療產(chǎn)品的質(zhì)量、安全和有效性做出基于科學(xué)的推斷”的目標(biāo)[10]?；谖覀€(gè)人所掌握的信息，日本的藥品審評(píng)主管機(jī)構(gòu)PMDA并沒有制定類似于美國(guó)FDA“藥品審評(píng)質(zhì)量治理規(guī)范”的綱領(lǐng)性文件，PMDA在2008年4月17日和2009年3月31日分不公布了《JPMA審評(píng)人員在新藥審評(píng)過程中需要把握的差不多原則和要點(diǎn)》[10]和《關(guān)于獨(dú)立行政法人醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)進(jìn)行當(dāng)面磋商、證明性文件確認(rèn)調(diào)查等的實(shí)施綱要》[10]的指導(dǎo)原則。這關(guān)于提高審評(píng)質(zhì)量和效率、保證審評(píng)的一致性、明確性和透明性提供了可靠的保證。由于上述法規(guī)的公布和實(shí)施時(shí)刻較短，尚未收集到有關(guān)實(shí)施效果的文獻(xiàn)報(bào)道。歐盟藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)（EMEA）盡管也制定和公布了大量有關(guān)藥品審評(píng)技術(shù)指導(dǎo)原則和規(guī)范性工作程序（SOP）來(lái)規(guī)范申請(qǐng)者與審評(píng)者的行為，但并未在整體上提出建立“藥品審評(píng)質(zhì)量治理規(guī)范”的概念。

第3章我國(guó)藥品審評(píng)和審批的現(xiàn)狀新中國(guó)成立以來(lái)，我國(guó)的藥品主管部門經(jīng)歷了分不隸屬于衛(wèi)生部、國(guó)家醫(yī)藥/中醫(yī)藥治理局與衛(wèi)生部并存、國(guó)家食品藥品監(jiān)督治理局和衛(wèi)生部下屬國(guó)家食品藥品監(jiān)督治理局的一系列變化。藥品的審評(píng)審批也經(jīng)歷了省級(jí)主管部門具有審批權(quán)、國(guó)家和省級(jí)主管部門均有審批權(quán)以及目前的衛(wèi)生部下屬國(guó)家食品藥品監(jiān)督治理局（SFDA）統(tǒng)一批準(zhǔn)的不同模式。受限于本文的篇幅，本章著重探討自1998年國(guó)家食品藥品監(jiān)督治理局成立后，藥品的技術(shù)審評(píng)工作統(tǒng)一劃歸國(guó)家藥品審評(píng)中心治理以來(lái)，我國(guó)現(xiàn)行的藥品審評(píng)和審批現(xiàn)狀。下文要緊從兩個(gè)方面來(lái)探討：1）現(xiàn)有的藥品審評(píng)審批程序和法規(guī)介紹；2）通過本企業(yè)在藥品審評(píng)和審批中遇到的實(shí)例，甄不目前在審評(píng)和審批治理中遇到的挑戰(zhàn)和要緊問題。3.1現(xiàn)有的“審評(píng)和審批”程序和法規(guī)簡(jiǎn)介3.1.1現(xiàn)行的藥品審評(píng)和審批程序目前的藥品審評(píng)和審批程序按2007年10月國(guó)家藥品監(jiān)督治理局頒布的局令28號(hào)《藥品注冊(cè)治理方法》執(zhí)行，其上位法分不為2001年和2002年修訂頒布的《藥品治理法》和《藥品治理法實(shí)施條例》。目前我國(guó)藥品審評(píng)和審批制度要緊有如下特點(diǎn)：一方面為了規(guī)范藥品的審評(píng)審批行為，需要一個(gè)高度集權(quán)的機(jī)構(gòu)來(lái)執(zhí)行這項(xiàng)工作，另一方面出于對(duì)權(quán)力濫用的擔(dān)心，國(guó)家藥監(jiān)局將審評(píng)審批功能一分為三，包括受理功能，技術(shù)審評(píng)功能和行政審批功能，由SFDA下屬的三個(gè)不同的職能部門來(lái)完成，相互監(jiān)督。盡管這種設(shè)置的良好初衷，其潛在的弊病確實(shí)是大大降低了政府的工作效率。同時(shí)，在藥品技術(shù)審評(píng)的過程中，藥品檢驗(yàn)、GMP合規(guī)性方面還需獲得藥監(jiān)局下屬其他平行部門，如中國(guó)藥品和生物制品檢定所、國(guó)家藥品認(rèn)證中心和省級(jí)藥品監(jiān)管部門的支持。一個(gè)新藥的審評(píng)和審批必須經(jīng)歷兩報(bào)兩批的程序，即臨床研究申請(qǐng)和上市/生產(chǎn)許可的申請(qǐng)；進(jìn)口藥的審評(píng)和審批集中在SFDA完成；國(guó)產(chǎn)新藥的審評(píng)和審批由省級(jí)藥品監(jiān)督治理局和省級(jí)藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)完成對(duì)資料完整性的形式審查和對(duì)研制現(xiàn)場(chǎng)和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的實(shí)地考察，以及報(bào)生產(chǎn)時(shí)對(duì)三批樣品的檢驗(yàn)；SFDA藥品審評(píng)中心和注冊(cè)司則分不執(zhí)行對(duì)申請(qǐng)的技術(shù)審評(píng)和行政審批?！端幤纷?cè)治理方法》對(duì)各類藥品的分類、審評(píng)程序和審評(píng)時(shí)限作了詳細(xì)地規(guī)定。下面以進(jìn)口藥品為例，圖1和圖2分不列舉了進(jìn)口藥品臨床研究申請(qǐng)和上市申請(qǐng)的流程和時(shí)限。申請(qǐng)人提出申請(qǐng)申請(qǐng)人提出申請(qǐng)依照需要，對(duì)研制情況及生產(chǎn)條件進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)考察國(guó)家藥監(jiān)局形式審查、通知進(jìn)行藥品檢驗(yàn)及標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核（30日）藥審中心技術(shù)審評(píng)（90/80日*）中檢所組織檢驗(yàn)樣品、復(fù)核標(biāo)準(zhǔn)（85日）要求申請(qǐng)人在4個(gè)月內(nèi)一次性補(bǔ)充資料藥審中心對(duì)補(bǔ)充資料的審評(píng)（30/20日）*）國(guó)家藥監(jiān)局審批（40/30*）不批準(zhǔn)或退審批準(zhǔn)進(jìn)行臨床研究申請(qǐng)人將臨床研究方案及參加單位報(bào)國(guó)家藥監(jiān)局備案實(shí)施臨床研究*注：斜線前為一般審批時(shí)限，斜線后為專門審批時(shí)限。均為工作日。圖1.進(jìn)口藥品（按新藥治理）臨床研究申請(qǐng)的審批流程圖(依照SFDA28號(hào)令繪制)申請(qǐng)人提出申請(qǐng)申請(qǐng)人提出申請(qǐng)依照需要，對(duì)研制情況（含臨床研究）及生產(chǎn)條件進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)考察國(guó)家藥監(jiān)局形式審查、通知進(jìn)行藥品檢驗(yàn)及標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核（30日）藥審中心技術(shù)審評(píng)（150/120日*）中檢所組織檢驗(yàn)樣品、復(fù)核標(biāo)準(zhǔn)（85日）要求申請(qǐng)人在4個(gè)月內(nèi)一次性補(bǔ)充資料藥審中心對(duì)補(bǔ)充資料的審評(píng)（50/30日）*）國(guó)家藥監(jiān)局審批（40/30*）不批準(zhǔn)或退審批準(zhǔn)上市申請(qǐng)，核發(fā)批件*注：斜線前為一般審批時(shí)限，斜線后為專門審批時(shí)限。均為工作日。如有需要，完成生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查圖2.進(jìn)口藥品（按新藥治理）上市申請(qǐng)的審批流程圖(依照SFDA28號(hào)令繪制)3.1.2現(xiàn)行藥品審評(píng)和審批程序的配套法規(guī)和規(guī)章自1998年SFDA成立以來(lái)，我國(guó)的藥品審評(píng)和審批體系差不多初步建立，2003年9月1日，世界衛(wèi)生組織派專家到SFDA，對(duì)整個(gè)藥品審評(píng)體系進(jìn)行了嚴(yán)格、認(rèn)真細(xì)致的考評(píng)，要緊評(píng)價(jià)為：中國(guó)差不多過建立了一套完善的藥品注冊(cè)治理系統(tǒng)。我國(guó)目前在審評(píng)和審批方面的法規(guī)和工作文件要緊涵蓋兩個(gè)方的內(nèi)容，分不是：1）針對(duì)工業(yè)界/研究機(jī)構(gòu)指導(dǎo)產(chǎn)品研發(fā)的技術(shù)指導(dǎo)原則；2）針對(duì)審評(píng)/審評(píng)人員的審評(píng)程序和審評(píng)質(zhì)量治理。表1和表2分不對(duì)SFDA和藥審中心公布的、現(xiàn)有的、針對(duì)審評(píng)/審評(píng)人員的關(guān)于審評(píng)程序和審評(píng)質(zhì)量治理的法規(guī)和工作文件做了一個(gè)梳理。對(duì)自2003年已公布的73個(gè)針對(duì)工業(yè)界/研究機(jī)構(gòu)指導(dǎo)產(chǎn)品研發(fā)的技術(shù)指導(dǎo)原則在此則不作一一的贅述，可參見藥品審評(píng)中心的官網(wǎng)，其鏈接如下:/zdyz.do?method=initValue&frameStr=0。表1.SFDA公布的、現(xiàn)行的、與審評(píng)程序和審評(píng)質(zhì)量治理相關(guān)的法規(guī)和工作文件序號(hào)實(shí)施年份文件名稱12007.10藥品注冊(cè)治理方法22009.1新藥注冊(cè)專門審批治理規(guī)定32009.9藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊(cè)治理規(guī)定42000.5國(guó)家藥品審評(píng)專家治理方法(試行)52006.6藥品講明書和標(biāo)簽治理規(guī)定62005.11國(guó)家食品藥品監(jiān)督治理局藥品特不審批程序72008.5藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查治理規(guī)定82008.1中藥注冊(cè)治理補(bǔ)充規(guī)定（原始數(shù)據(jù)來(lái)源于SFDA和CDE官網(wǎng)）

表2.CDE公布的、現(xiàn)行的、與審評(píng)程序和審評(píng)質(zhì)量治理相關(guān)的法規(guī)和工作文件序號(hào)公布日期標(biāo)題120070228藥品審評(píng)中心審評(píng)打算治理規(guī)范（試行）220070228藥品審評(píng)中心藥品技術(shù)審評(píng)工作程序（試行）320070228藥品審評(píng)中心專業(yè)審評(píng)會(huì)議治理規(guī)范（試行）420070228藥品審評(píng)中心綜合審評(píng)會(huì)議治理規(guī)范（試行）520050204藥品審評(píng)中心審評(píng)要點(diǎn)治理規(guī)范（試行）620031002關(guān)于印發(fā)《藥品審評(píng)中心技術(shù)審評(píng)工作授權(quán)治理規(guī)范（試行）》通知720030530藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則起草和修訂規(guī)范（試行）820030411藥品審評(píng)中心藥學(xué)、醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)研究組工作規(guī)范（試行）920030406藥品審評(píng)中心保密治理規(guī)定（試行）1020011221關(guān)于印發(fā)《原始資料查閱操作規(guī)范》的通知1120051209藥品審評(píng)中心特不審評(píng)程序（暫行）1220051101藥品審評(píng)中心文書檔案借閱規(guī)定（試行）1320050902藥品審評(píng)中心審評(píng)會(huì)議審批工作程序（暫行）1420050902藥品審評(píng)中心局退件處理工作程序（暫行）1520050520藥品審評(píng)中心外聘技術(shù)審評(píng)人員治理規(guī)定（試行）1620050518藥品審評(píng)中心創(chuàng)新性藥品審評(píng)工作程序（試行）1720050513[補(bǔ)充資料要求]內(nèi)容撰寫要求（試行）1820050513補(bǔ)充資料非書面通知治理規(guī)范（試行）（原始數(shù)據(jù)來(lái)源于SFDA和CDE官網(wǎng)）從上述的列表中不難看到，我國(guó)差不多過建立了一套較為完善的藥品注冊(cè)治理系統(tǒng)，通過這一系統(tǒng)，能夠獨(dú)立的完成所有醫(yī)藥產(chǎn)品的上市許可審查，不依靠其他國(guó)家差不多做出的審評(píng)意見；藥品的技術(shù)審評(píng)有一定的標(biāo)準(zhǔn)操作程序和規(guī)范，在藥品質(zhì)量、安全、有效性的具體審評(píng)工作中，有能夠操作的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；藥品上市許可的審查與GMP檢查工作緊密結(jié)合；有完整的外部專家隊(duì)伍和專家治理系統(tǒng)，有豐富的外部專家能夠利用，外部專家覆蓋了醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、教學(xué)、科研等多個(gè)學(xué)科，保證了SFDA審評(píng)結(jié)論的科學(xué)、客觀、嚴(yán)謹(jǐn)。通過這10年的建設(shè)和進(jìn)展，現(xiàn)行的藥品注冊(cè)體制盡管在科學(xué)、透明、高效等方面有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，在審批效率、審批時(shí)限、責(zé)任歸屬以及技術(shù)專業(yè)性方面都取得了專門大的進(jìn)步，然而我們也意識(shí)到目前的審評(píng)和審批質(zhì)量治理系統(tǒng)距離《藥品注冊(cè)治理方法》所規(guī)定的，在藥品審評(píng)和審批過程中距離真正地遵循和實(shí)現(xiàn)公開、公平、公正的原則還有一定的距離。相關(guān)于發(fā)達(dá)國(guó)家的藥品注冊(cè)治理體制而言，仍然有專門大的進(jìn)步空間。3.2存在的問題和挑戰(zhàn)我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)的進(jìn)展，細(xì)微至某一個(gè)新藥的成功開發(fā)，離不開工業(yè)界和監(jiān)管部門雙方共同的努力。第2章中介紹的GRMPs的實(shí)施原則也離不開工業(yè)界的配合。但基于本文的主題，依照本企業(yè)在實(shí)際工作中的經(jīng)驗(yàn)，下文中將要緊從工業(yè)界的視角來(lái)講明目前我國(guó)在藥品審評(píng)和審批治理方面存在的問題。《藥品注冊(cè)治理方法》總則明確規(guī)定，藥品的審評(píng)和審批應(yīng)遵循公開、公平、公正的原則。國(guó)家食品藥品監(jiān)管局對(duì)藥品注冊(cè)實(shí)行主審集體責(zé)任制、相關(guān)人員公示制和回避制、責(zé)任過錯(cuò)追究制，受理、檢驗(yàn)、審評(píng)、審批、送達(dá)等環(huán)節(jié)同意社會(huì)監(jiān)督，并在具體的條款中予以細(xì)化[12]。希望通過上述措施，將藥品注冊(cè)工作置于社會(huì)監(jiān)督之下，杜絕暗箱操作，確保陽(yáng)光透明[11]。此外還規(guī)定，藥品監(jiān)督治理部門應(yīng)當(dāng)公開藥品注冊(cè)有關(guān)信息，同時(shí)承擔(dān)相關(guān)保密義務(wù)。在本小節(jié)作者將要緊從當(dāng)前審評(píng)和審批的公開、公正和公平著手，討論目前存在的挑戰(zhàn)和問題。不難發(fā)覺，公開、公平、公正三個(gè)要素應(yīng)是相輔相成的；真正的全方位的公開方能促進(jìn)公平、公正的實(shí)現(xiàn)；真正的全方位的公開也能在輿論的監(jiān)督下促進(jìn)審評(píng)的質(zhì)量和治理，進(jìn)一步提升我國(guó)藥品的審評(píng)和審批能力。3.2.1關(guān)于公開由于我國(guó)目前的藥品批準(zhǔn)要緊由兩個(gè)環(huán)節(jié)完成，即國(guó)家藥品審評(píng)中心（下稱藥審中心，CDE）負(fù)責(zé)技術(shù)審評(píng)和國(guó)家食品藥品監(jiān)督治理局藥品注冊(cè)司(下稱注冊(cè)司)負(fù)責(zé)行政審批，下文的討論也將圍繞審評(píng)和審批兩個(gè)環(huán)節(jié)展開。關(guān)于審評(píng)：關(guān)于審評(píng)公開問題，下文將著重討論審評(píng)報(bào)告的公開和外部專家審評(píng)/咨詢意見的公開。審評(píng)報(bào)告的公開目前在藥品審評(píng)中心和藥監(jiān)局的官網(wǎng)上（見圖3），企業(yè)要緊能獲得如下信息：中心的組織架構(gòu)、國(guó)內(nèi)外相關(guān)的行業(yè)新聞、中心的工作動(dòng)態(tài)、國(guó)家已公布的政策法規(guī)和技術(shù)指導(dǎo)原則、對(duì)某些技術(shù)問題的考慮和討論、中心一些內(nèi)部的規(guī)章制度（如本文3.1.2項(xiàng)下的表2）、中心的工作量、某一個(gè)特定品種的審評(píng)人員、審評(píng)進(jìn)度和審評(píng)結(jié)論（僅本企業(yè)有權(quán)獲得）等。中肯的講，藥品審評(píng)中心制度建設(shè)的系統(tǒng)化和透明化程度是SFDA下屬機(jī)構(gòu)中最高的之一，也為企業(yè)了解中心的工作思路和相關(guān)品種的審評(píng)進(jìn)度提供了一個(gè)特不便利的平臺(tái)。然而如上所述，公開是為了關(guān)心達(dá)到公平和公正審評(píng)的最終目的。如是，現(xiàn)有的公開程度就其內(nèi)容而言與企業(yè)的期望值、與發(fā)達(dá)國(guó)家（如美國(guó)FDA和歐盟）的做法有較大的差距。圖3.藥品審評(píng)中心官網(wǎng)的首頁(yè)截屏圖關(guān)于企業(yè)而言，最懼怕的是不同生產(chǎn)廠家的同類品種或同一品種中心批準(zhǔn)的依據(jù)有所不同，例如：同一品種批準(zhǔn)的講明書（適應(yīng)癥、用法用量和不良反應(yīng)等要緊項(xiàng)目）不同；類似品種申請(qǐng)同一個(gè)適應(yīng)癥要求完成的臨床研究不同（病例數(shù)、研究終點(diǎn)、統(tǒng)計(jì)假設(shè)和分析、研究設(shè)計(jì)等）。企業(yè)希望有一個(gè)官方的正式渠道了解藥審中心在批準(zhǔn)或推舉批準(zhǔn)一個(gè)品種上市時(shí)其依據(jù)什么，即企業(yè)提供了什么樣的數(shù)據(jù)來(lái)支持該品種是安全有效、質(zhì)量可靠；藥審中心對(duì)企業(yè)的這些數(shù)據(jù)如何進(jìn)行了獨(dú)立的評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)的結(jié)論是什么，基于什么樣的原則和依據(jù)。進(jìn)行審評(píng)、完成審評(píng)和簽發(fā)審評(píng)的是哪些人。簡(jiǎn)而言之，企業(yè)希望藥審中心能夠?qū)ι鐣?huì)公布它對(duì)某一品種各學(xué)科審查后所作的審評(píng)結(jié)論和審評(píng)報(bào)告，而不是簡(jiǎn)單地公開審評(píng)人員的名單，“批準(zhǔn)”或“不批準(zhǔn)”的簡(jiǎn)單結(jié)論。如此的公開，才是真正地公開，因?yàn)槠髽I(yè)通過對(duì)同品種和同類品種的了解，在了解藥審中心的審評(píng)要點(diǎn)、對(duì)品種的考慮的同時(shí)會(huì)減少專門多無(wú)謂的重復(fù)的口頭咨詢，中心的審評(píng)人員也有更多的時(shí)刻用于技術(shù)審評(píng)而不是接聽電話或?qū)残詥栴}的反復(fù)解釋；另一方面企業(yè)在學(xué)習(xí)這些公開信息的過程中不自覺地對(duì)中心工作的一致性和審評(píng)質(zhì)量進(jìn)行了自發(fā)的監(jiān)督，從而進(jìn)一步保證了審評(píng)的公平和公正。特不有意義的是，我們大伙兒都觀看到了藥審中心在審評(píng)公開方面差不多進(jìn)行了特不有意義的嘗試。2009年9月4日，中心將2009年8月30日、31日中心組織專家召開的甲型H1N1流感病毒裂解疫苗的審評(píng)意見向公眾公布（公布的內(nèi)容見表3），隨后國(guó)家藥品監(jiān)督治理局正式批準(zhǔn)了北京科興生物制品有限公司生產(chǎn)的H1N1流感病毒裂解疫苗在中國(guó)上市，我國(guó)也成為全世界首個(gè)批準(zhǔn)H1N1流感病毒裂解疫苗的國(guó)家。這一過程充分體現(xiàn)了我國(guó)藥品督管機(jī)構(gòu)的自信，如此的公開審評(píng)無(wú)形中加強(qiáng)了公眾對(duì)那個(gè)品種安全有效的信心。依照《藥品審評(píng)中心技術(shù)審評(píng)工作程序》（試行），藥品審評(píng)中心應(yīng)該差不多制定了《專業(yè)審評(píng)意見撰寫規(guī)范》（試行）和《綜合審評(píng)意見撰寫規(guī)范》（試行）的有關(guān)規(guī)定，但這兩個(gè)內(nèi)部工作規(guī)程均沒有對(duì)外公開。然而了解這兩個(gè)規(guī)范的具體內(nèi)容對(duì)企業(yè)組織實(shí)施必要的科學(xué)研究，編撰簡(jiǎn)潔易明白的申報(bào)資料起著舉足輕重的作用。外部專家咨詢/審評(píng)意見的公開依照《藥品審評(píng)中心技術(shù)審評(píng)工作程序（試行）》規(guī)定，中心可依照會(huì)議需要召開包括專家咨詢會(huì)議、主動(dòng)咨詢會(huì)議、擴(kuò)大的綜合審評(píng)會(huì)議等包含外部專家參加的各類技術(shù)咨詢和審評(píng)會(huì)議，聽取專家意見，協(xié)助完成審評(píng)。我公司在2007年1月1日至2009年6間，共參加了藥品審評(píng)中心組織的涉及5個(gè)疾病治療領(lǐng)域、9個(gè)品種的審評(píng)會(huì)議共10個(gè)，其中專家審評(píng)會(huì)議和擴(kuò)大的綜合審評(píng)會(huì)議分不為7個(gè)和3個(gè)。另有一個(gè)品種的專家咨詢會(huì)議，是中心向?qū)＜易稍冇嘘P(guān)事宜，我公司未獲得邀請(qǐng)。上述會(huì)議的情況介紹見表4。表3.H1N1流感病毒裂解疫苗審評(píng)意見公布內(nèi)容一覽表編號(hào)公布內(nèi)容1甲型H1N1流感病毒裂解疫苗專家審評(píng)會(huì)審評(píng)意見2甲型H1N1流感病毒裂解疫苗申請(qǐng)生產(chǎn)綜合審評(píng)報(bào)告3甲型H1N1流感病毒裂解疫苗講明書（暫定）4甲型H1N1疫苗專家審評(píng)會(huì)會(huì)議記錄（1）5甲型H1N1疫苗專家審評(píng)會(huì)會(huì)議記錄（2）6甲型H1N1疫苗專家審評(píng)會(huì)會(huì)議記錄（3）7甲型H1N1流感疫苗專家審評(píng)會(huì)后與媒體和公眾交流的會(huì)議記錄8北京科興生物制品有限公司研制情況報(bào)告9甲型H1N1疫苗專家審評(píng)會(huì)網(wǎng)上問題的回復(fù)（原始數(shù)據(jù)來(lái)源于SFDA和CDE官網(wǎng)）表4.2007.1.1-2009.6.30間與我公司品種有關(guān)的審評(píng)會(huì)議情況一覽表品種會(huì)議的類型治療領(lǐng)域外部專家參與公司參與申請(qǐng)的類型1擴(kuò)大的綜合審評(píng)內(nèi)分泌和代謝是是創(chuàng)新藥臨床研究2擴(kuò)大的綜合審評(píng)內(nèi)分泌和代謝是是創(chuàng)新藥臨床研究3擴(kuò)大的綜合審評(píng)心血管否是創(chuàng)新藥臨床研究4擴(kuò)大的綜合審評(píng)抗腫瘤是是創(chuàng)新藥臨床研究4專家審評(píng)會(huì)議抗腫瘤是是新藥上市申請(qǐng)5綜合審評(píng)會(huì)議心血管否是新藥上市申請(qǐng)6擴(kuò)大的綜合審評(píng)抗感染是是創(chuàng)新藥臨床研究7專家審評(píng)會(huì)議抗感染是是新藥上市申請(qǐng)8擴(kuò)大的綜合審評(píng)抗腫瘤是是創(chuàng)新藥臨床研究9擴(kuò)大的綜合審評(píng)內(nèi)分泌和代謝是是創(chuàng)新藥臨床研究10專家咨詢會(huì)議抗感染是否新藥臨床研究在上述會(huì)議中，依照藥審中心《藥品審評(píng)中心創(chuàng)新性藥品審評(píng)工作程序（試行）》，審評(píng)部門在綜合審評(píng)的基礎(chǔ)上，通過召開“擴(kuò)大的綜合審評(píng)會(huì)議”，就技術(shù)審評(píng)中的重要問題，與有關(guān)專家和注冊(cè)申請(qǐng)人進(jìn)行討論（專門情況下也可僅與注冊(cè)申請(qǐng)人討論），并在會(huì)后參考會(huì)議討論意見進(jìn)一步完成綜合審評(píng)。項(xiàng)目負(fù)責(zé)人應(yīng)完成綜合審評(píng)報(bào)告與《擴(kuò)大的綜合審評(píng)會(huì)議會(huì)議紀(jì)要》一并提交室主任復(fù)核、審評(píng)部長(zhǎng)審核。專家審評(píng)會(huì)議則針對(duì)非創(chuàng)新藥品種，假如有必要也可進(jìn)行。主動(dòng)咨詢會(huì)議對(duì)審評(píng)中涉及的一些臨床實(shí)踐問題向?qū)＜易稍?。依照我們的觀看，有外部專家參加的咨詢會(huì)議存在的問題較多，其中涉及審評(píng)公開的問題如下：參加會(huì)議的專家是隨機(jī)遴選的，然而專家的姓名及其學(xué)術(shù)背景甚至在會(huì)議上差不多上十分模糊的。在我司所經(jīng)歷的10次會(huì)議中，只有一次藥審中心為與會(huì)者預(yù)備了席卡。會(huì)議專家姓名的公開有助于公眾了解：1）這些專家是否具有足夠的專業(yè)能力；2）這些專家和所審評(píng)的企業(yè)是否確實(shí)不存在利益沖突；會(huì)議上專家在閉門討論時(shí)期，專家的集體意見和個(gè)不意見目前不對(duì)企業(yè)公開；沒有程序講明專家的意見是以何種形式進(jìn)行表決的，記名投票或不記名投票。會(huì)議形成的審評(píng)會(huì)議紀(jì)要，如《擴(kuò)大的綜合審評(píng)會(huì)議會(huì)議紀(jì)要》并不對(duì)企業(yè)公開；僅以審評(píng)意見的形式向企業(yè)報(bào)告審評(píng)結(jié)論。企業(yè)缺乏對(duì)審評(píng)意見背后緣故的解釋。上述問題，即使在此次對(duì)外公開的甲型H1N1流感病毒裂解疫苗專家審評(píng)會(huì)上也沒有完全杜絕。與美國(guó)FDA專家咨詢會(huì)會(huì)前公布專家名單、專家需提交關(guān)于“利益沖突”的申明并公開、FDA公布擬咨詢的問題以及會(huì)議背景資料、會(huì)議中全程筆錄、全程錄像、專家、企業(yè)以及FDA都須以演講的方式發(fā)表觀點(diǎn)、公開辯論和公開表決的做法還有專門大一段距離。母庸置疑，專家意見的公開具名的發(fā)表對(duì)專家意見的公布和質(zhì)量有著強(qiáng)大的制約力量。因此，甲型H1N1流感病毒裂解疫苗專家審評(píng)會(huì)的公開能夠講開創(chuàng)了我國(guó)藥品審評(píng)史上的一個(gè)先河，其象征意義不容忽視。企業(yè)期待著這項(xiàng)制度的常態(tài)化。關(guān)于審批：目前在SFDA的官網(wǎng)上只能查閱到審批過程的要緊環(huán)節(jié)，對(duì)審批流程制度以及審批過程的公開還不夠，更談不上公開最后行政審批的審核要點(diǎn)以及最后的批準(zhǔn)報(bào)告。在藥審中心差不多完成技術(shù)審評(píng)并作出結(jié)論后，企業(yè)并不充分了解進(jìn)行最后的行政審核的意義和目的。有的時(shí)候，企業(yè)會(huì)發(fā)覺，遞送到SFDA注冊(cè)司提請(qǐng)最后行政審批的申請(qǐng)又被退回了藥審中心，但企業(yè)作為利益相關(guān)人，對(duì)退件的理由是否充分、新的批件的變化是什么等要素通常一無(wú)所知，企業(yè)損失的時(shí)刻也無(wú)從補(bǔ)償?！端幤纷?cè)治理方法》第152條規(guī)定，國(guó)家食品藥品監(jiān)督治理局應(yīng)當(dāng)在20日內(nèi)作出審批決定；20日內(nèi)不能作出決定的，經(jīng)主管領(lǐng)導(dǎo)批準(zhǔn)，能夠延長(zhǎng)10日，并應(yīng)當(dāng)將延長(zhǎng)時(shí)限的理由告知申請(qǐng)人。實(shí)際情況是，20日的批準(zhǔn)并不是常態(tài)，企業(yè)經(jīng)常發(fā)覺有關(guān)品種在30日內(nèi)也未獲得批準(zhǔn)，但也從未接到有關(guān)部門的通知，被告知延期的理由?？陀^地講，相對(duì)簡(jiǎn)單地行政審批環(huán)節(jié)在政務(wù)公開方面，亟待改進(jìn)的環(huán)節(jié)并許多。進(jìn)一步地講，在技術(shù)審評(píng)結(jié)論差不多清晰地情況下，是否需要保留行政審批的環(huán)節(jié)值得商榷。3.2.2關(guān)于公平和公正下文將舉例講明目前存在的審評(píng)公正和公平問題。表5列舉了兩個(gè)相似品種（下文分不稱品種A和品種B）的背景和國(guó)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審評(píng)結(jié)論,。兩個(gè)品種均為申請(qǐng)進(jìn)口的抗腫瘤藥品，所開發(fā)的目標(biāo)適應(yīng)癥差不多上針對(duì)適用人群較小的晚期腫瘤患者，作為2或3線治療。它們分不在美國(guó)和歐盟獲得了“孤兒藥”的類不認(rèn)定，并最終在美國(guó)獲得了上市許可。詳細(xì)分析見表5。從表5的數(shù)據(jù)不難得出以下結(jié)論：品種A和品種B所針對(duì)的疾病都屬于罕見病的范疇，目前國(guó)內(nèi)均缺乏有效的治療手段，有著巨大的未被滿足的醫(yī)療需求；在國(guó)外支持品種B批準(zhǔn)的臨床研究表明：要緊研究終點(diǎn)顯示了較對(duì)比組優(yōu)越的療效，且符合統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但對(duì)次要終點(diǎn)的分析未顯示較對(duì)比組優(yōu)效。兩種藥物均顯示了良好的安全性和耐受性。品種A提供了有限的亞洲人群的數(shù)據(jù)；品種B在亞洲患者的使用情況則未知。美國(guó)FDA依照有限的臨床數(shù)據(jù)均批準(zhǔn)了它們用于特定的晚期腫瘤的二三線治療。這代表就美國(guó)FDA而言，他們認(rèn)為關(guān)于特定疾病的治療，對(duì)患者的利益大于風(fēng)險(xiǎn)；假如僅從發(fā)病率來(lái)分析，品種A所針對(duì)的疾病更為罕見。要求在國(guó)內(nèi)完成臨床研究的難度會(huì)更大。表5.品種A和B在國(guó)外的批準(zhǔn)情況和支持?jǐn)?shù)據(jù)內(nèi)容品種A品種B疾病的差不多情況疾病分類血液系統(tǒng)惡性腫瘤血液系統(tǒng)惡性腫瘤全球的發(fā)病率(/100,000)男性:0.01~1.3(ASR)女性:0.01~0.6(ASR)2.1–12.6我國(guó)的發(fā)病率(/100,000)沒有可靠的數(shù)據(jù)，可能與全球的水平相當(dāng)大約3批準(zhǔn)狀態(tài)美國(guó)已批準(zhǔn)已批準(zhǔn)歐盟2009-2-17申請(qǐng)者主動(dòng)撤回上市申請(qǐng)上市申請(qǐng)的審批正在進(jìn)行中時(shí)刻點(diǎn)(申請(qǐng)/批準(zhǔn))美國(guó)2006-4-5/2006-10-62004-10-29/2006-5-2歐盟2007-10-29/不適用不適用批準(zhǔn)的依據(jù)美國(guó)依據(jù)孤兒藥類不孤兒藥類不審評(píng)類不優(yōu)先審評(píng)一般審評(píng)上市后承諾6個(gè)上市后研究不清晰歐盟2004-6-21授予“孤兒藥”類不2003-2-14授予“孤兒藥”類不支持注冊(cè)的核心臨床研究臨床研究分期IIb期III期研究人數(shù)74170對(duì)比組單臂，無(wú)對(duì)比最好的支持治療作為對(duì)比要緊終點(diǎn)客觀緩解率1)總緩解率2）至疾病進(jìn)展時(shí)刻療效29.7%(22/74;95%CI:19.7%-41.5%)1)17%(CR9%)vs0%(P<.001)；TTP:12.1movs7.8mo(P=0.16)表6.品種A和B在中國(guó)的審評(píng)和審批情況內(nèi)容品種A品種B批準(zhǔn)狀態(tài)審評(píng)中已批準(zhǔn)要緊時(shí)刻點(diǎn)申報(bào)時(shí)刻2008-7-32007-4-23批準(zhǔn)時(shí)刻不適用2008-9-28全部審評(píng)/審批時(shí)刻不適用17個(gè)月第一輪審評(píng)后的發(fā)補(bǔ)通知發(fā)補(bǔ)時(shí)刻2009-6-25不清晰臨床方面的要緊要求1）提供含藥代動(dòng)力學(xué)研究的臨床研究方案2)進(jìn)一步對(duì)國(guó)外臨床的安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行分析申請(qǐng)類不3.13.1審批類不一般審評(píng)一般審評(píng)審評(píng)部門腫瘤B腫瘤A、B減免中國(guó)注冊(cè)臨床的理由罕見?。晃覈?guó)沒有已批準(zhǔn)的治療藥物罕見??；我國(guó)沒有已批準(zhǔn)的治療藥物是否有亞洲人群的研究數(shù)據(jù)申請(qǐng)中提交了一個(gè)亞洲患者的數(shù)據(jù)；還將提交6個(gè)日本患者的數(shù)據(jù)共有4個(gè)高加索人種以外的數(shù)據(jù)（但不能確定是否是亞洲人）；治