藥物設(shè)計學(xué)-QSAR-wj課件

11.基于配體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計Ligandstructure-baseddrugdesignSBDD2.基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計Receptorstructure-baseddrugdesign間接藥物設(shè)計直接藥物設(shè)計基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計（Structure-baseddrugdesign,SBDD）11.基于配體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計SBDD2.基于受體結(jié)構(gòu)的藥12基于配體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計——直接法已知活性化合物結(jié)構(gòu)分析QSAR合成虛擬受體活性測試結(jié)構(gòu)優(yōu)化先導(dǎo)化合物藥效基團(tuán)候選藥物2基于配體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計——直接法已知活性化合物結(jié)構(gòu)分析QS23第二節(jié)基于配體的藥物設(shè)計方法之一

——定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）3第二節(jié)基于配體的藥物設(shè)計方法之一

——定量構(gòu)效關(guān)系（QS34QSAR是指定量的構(gòu)效關(guān)系，是使用數(shù)學(xué)模型來描述分子結(jié)構(gòu)和分子的某種生物活性之間的關(guān)系。其基本假設(shè)是：化合物的分子結(jié)構(gòu)包含了決定其物理，化學(xué)及生物等方面的性質(zhì)信息，而這些理化性質(zhì)則進(jìn)一步?jīng)Q定了該化合物的生物活性。進(jìn)而，化合物的分子結(jié)構(gòu)性質(zhì)數(shù)據(jù)與其生物活性也應(yīng)該存在某種程度上的相關(guān)！找出這些藥物分子結(jié)構(gòu)性質(zhì)與它們的活性之間的數(shù)學(xué)關(guān)系，就有可能預(yù)測出活性高的藥物分子結(jié)構(gòu)，這種方法就是所謂的定量結(jié)構(gòu)－活性關(guān)系(QuantitativeStructureActivityRelationship，QSAR)。通常把這種藥物設(shè)計方法稱為基于配體（小分子）的設(shè)計方法。4QSAR是指定量的構(gòu)效關(guān)系，是使用數(shù)學(xué)模型來描述分子結(jié)構(gòu)和4QSAR發(fā)展歷史1853年，英國醫(yī)生Snow首次應(yīng)用氯仿為維多利亞女王實(shí)施無痛分娩手術(shù)后，開始深入研究吸入性全身麻醉藥，確定了首先測定藥物沸點(diǎn)和飽和蒸汽壓的實(shí)驗(yàn)原則這是歷史上人類首次考慮到藥物分子的理化性質(zhì)與生理活性的關(guān)系，是構(gòu)效關(guān)系研究的雛形。1863年法國斯特拉斯堡大學(xué)Cros博士的論文，他發(fā)現(xiàn)在哺乳動物體內(nèi)醇類的毒性隨著其水溶性的降低而增加，最終可以達(dá)到一個最大值。這是關(guān)于分子結(jié)構(gòu)和生物活性之間關(guān)系的最早文獻(xiàn)報道。

1868年，英國藥理學(xué)家Fraser和化學(xué)家CrumBrown在研究一種生物堿的堿性N原子甲基化前后的生物效應(yīng)后，提出了化合物的生理活性依賴于其組分的理論，即生物活性Φ應(yīng)該是化合物組成C的函數(shù)：

Φ＝f（C）這就是著名的Crum-Brown方程。QSAR發(fā)展歷史1853年，英國醫(yī)生Snow首次應(yīng)用氯仿為51893年，Richet發(fā)現(xiàn)一些簡單有機(jī)物的細(xì)胞毒性與其水溶性成反比關(guān)系。在十九、二十世紀(jì)之交，Meyer和Overton各自獨(dú)立的發(fā)現(xiàn)，一組有機(jī)化合物的麻醉鎮(zhèn)定作用與其橄欖油－水分配系數(shù)存在相應(yīng)關(guān)系。Ferguson在1939年提出了揮發(fā)性有機(jī)物的鎮(zhèn)定作用和其在媒介中的相對飽和度之間的熱力學(xué)相關(guān)性.二十世紀(jì)30年代Hammett研究了有機(jī)物毒性與分子電性效應(yīng)(σ)之間的相關(guān)性，提出有機(jī)物芳環(huán)上取代基的電性效應(yīng)可表示為

σ=log(Kx/Kh)

Kx和Kh分別是取代和未取代時化合物的電性常數(shù)，而且認(rèn)為化合物的毒性或麻醉作用與溶解度相關(guān)。二十世紀(jì)50年代Taft發(fā)展了SAR方法，提出立體參數(shù)，把Hammett的思想擴(kuò)展到脂肪族化合物。指出Es=log(KS/KH)

KS和KH分別是取代衍生物和未取代母體化合物的水解速率常數(shù)，即體系分子的空間效應(yīng)可由化合物的水解速率常數(shù)決定。藥物設(shè)計學(xué)-QSAR-wj課件67重要參數(shù)1：疏水性參數(shù)油水分配系數(shù)，也就是正辛醇/水分配系數(shù)

P–分配系數(shù)

HighPvalue:hydrophobic(疏水的)

LowPvalue:hydrophilic(親水的)7重要參數(shù)1：疏水性參數(shù)油水分配系數(shù)，也就是正辛醇/水分配系78logP的獲得計算上：通過加和基團(tuán)或者原子的疏水常數(shù)來計算分子的logP值，分別稱為ClogP和AlogP。可由軟件sybyl或hyperchem計算得到。實(shí)驗(yàn)上：

搖瓶法高效液相色譜法8logP的獲得計算上：實(shí)驗(yàn)上：89logP與pp=logPX-logPHPH=母體化合物的分配系數(shù).PX=取代的母體化合物的分配系數(shù).logP:化合物的疏水性：取代基的疏水性p是正的，取代基比氫疏水p是負(fù)的，取代基比氫親水9logP與pp=logPX-logPHlog910疏水參數(shù)π對logP的影響分子結(jié)構(gòu)的改變對logP有顯著的影響，通過對先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾，可以改變其物理性質(zhì)，調(diào)節(jié)通過血腦屏障的難易程度，從而使藥理作用往有利的方向發(fā)展。引入下列基團(tuán)到脂肪族化合物中，其logP遞降順序大致為：Ph>Me>Cl>CR>CO2Me>NMe2>OMe>COMe>NO2>OH>NH2>CO2H>CONH2引入下列基團(tuán)到芳香族化合物中，其logP遞降順序大致為：PH>C4H9>I>Cl>Ar>OMe>NO2≥CO2H>COMe>CHO>OH>NHCOMe>NH2>CONH2>SO2NH2p是正的，取代基比氫疏水p是負(fù)的，取代基比氫親水10疏水參數(shù)π對logP的影響分子結(jié)構(gòu)的改變對logP有顯著1011111112121213重要參數(shù)2：電性參數(shù)Hammett常數(shù)sHammett在1935年提出用參數(shù)s來表示取代基的電性效應(yīng)：：苯甲酸和相應(yīng)的取代苯甲酸在25攝氏度水溶液中的電離常數(shù)。

，值的正負(fù)可以反映基團(tuán)吸電子或者給電子能力（吸電子基，正值；反之負(fù)值）值的大小可以反映相應(yīng)能力的強(qiáng)弱。需要注意的是：（1）?？衫玫氖情g位或?qū)ξ蝗〈?shù)

，由于鄰位取代基既有電性效應(yīng)，又有立體效應(yīng)（熵效應(yīng)），故沒有可資利用。（2）有加和性，依據(jù)是線性自由能關(guān)系。（3）許多取代基的值不易獲得。13重要參數(shù)2：電性參數(shù)Hammett常數(shù)sHammet1314141415重要參數(shù)3：立體參數(shù)Taft參數(shù)-ESkS=?；先〈囊宜峒字乃崴夥磻?yīng)速率常數(shù)。kH

=乙酸甲脂的酸水解速率常數(shù)；取代基越大，Ks越小，水解速率越慢，

Es越負(fù)；取代基越小，Ks越大，Es越大-CCl3Es=-2.06-CF3Es=-1.16二十世紀(jì)50年代15重要參數(shù)3：立體參數(shù)Taft參數(shù)-ESkS=酰基上取1516摩爾折射率（MolarRefractivity,MR)MW=分子量MW/d：近似體積分子越大，摩爾折射率越大由于摩爾折射率有良好的加和性，因此可以通過加和基團(tuán)的摩爾折射率來獲得整個分子的摩爾折射率。Verloop立體參數(shù)根據(jù)鍵長鍵角以及范德華半徑計算獲得。70年代由Verloop等人提出16摩爾折射率（MolarRefractivity,MR1617定量構(gòu)效關(guān)系方法大體可以分為17定量構(gòu)效關(guān)系方法大體可以分為1718二維定量構(gòu)效關(guān)系(2DQSAR)方法取代基多參數(shù)法：Hansch法Free-Wilson法18二維定量構(gòu)效關(guān)系(2DQSAR)方法取代基多參數(shù)法：1819經(jīng)典的QSAR模型——Hansch模型

1964年，Hansch和Fujita等人提出，分子的生物活性主要是由其靜電效應(yīng)、立體效應(yīng)和疏水效應(yīng)決定的，并且假設(shè)這三種效應(yīng)彼此可以獨(dú)立相加。據(jù)此提出Hansch模型：logP是疏水參數(shù)，Es是立體參數(shù)，σ是電性參數(shù)。a,b,ρ,d是方程系數(shù)

Hansch模型揭開了經(jīng)典QSAR研究的篇章，成為QSAR發(fā)展歷史中的里程碑。Hansch模型的提出標(biāo)志著藥物定量構(gòu)效關(guān)系研究的開始，也被認(rèn)為從盲目藥物設(shè)計過渡到合理藥物設(shè)計的重要標(biāo)志。在QSAR中，因變量活性參數(shù)通常以產(chǎn)生標(biāo)準(zhǔn)生物效應(yīng)時藥物的物質(zhì)的量劑量或物質(zhì)的量濃度的負(fù)對數(shù)(log1/C)表示。c可以是半數(shù)有效濃度EC50、半數(shù)抑制濃度IC50、半數(shù)致死量LD50、半數(shù)有效劑量ED50和最低抑制濃度(MIC)等19經(jīng)典的QSAR模型——Hansch模型1964年，H1920優(yōu)點(diǎn)：物理化學(xué)意義明確Hansch方程中的各個變量都有明確的物理化學(xué)意義，可以用來預(yù)測活性和推測藥物分子的作用機(jī)理，進(jìn)而指導(dǎo)新藥的設(shè)計，因此在藥物設(shè)計中取得了廣泛的應(yīng)用。

在Hansch方法的指導(dǎo)下，人們成功地設(shè)計得到了諾氟沙星等喹諾酮類抗菌藥。其中l(wèi)ogP是疏水參數(shù)，Es是立體參數(shù)，σ是電性參數(shù)。a,b,ρ,d是方程系數(shù)

20優(yōu)點(diǎn)：物理化學(xué)意義明確在Hansch方法的指導(dǎo)下，人們成2021Hansch模型的實(shí)現(xiàn)步驟從先導(dǎo)化合物出發(fā)，設(shè)計和合成首批化合物；用可靠的定量方法測試活性；確定及計算化合物及取代基的各種理化參數(shù)和常數(shù)；用計算機(jī)程序計算Hansch方程，求出一個或幾個顯著相關(guān)的方程；通過所建立的模型闡明影響生物活性的主要結(jié)構(gòu)因素；根據(jù)影響生物活性的結(jié)構(gòu)因素定量地設(shè)計第二批新的化合物，并預(yù)測活性。21Hansch模型的實(shí)現(xiàn)步驟從先導(dǎo)化合物出發(fā)，設(shè)計和合成首21對樣本（即化合物結(jié)構(gòu)）也有一定的要求，這些要求包括：1）結(jié)構(gòu)特異性作用的化合物，應(yīng)有相同或相似的基本結(jié)構(gòu)，以保障化合物與同一個靶位作用，亦即有相同的作用機(jī)理。這是因?yàn)榫€性自由能相關(guān)分析是以藥物與靶位分子的物理化學(xué)作用為基礎(chǔ)的。若母體結(jié)構(gòu)不同，常需引入指示變量，但使用時須十分小心。2）為保證多元統(tǒng)計分析得到的回歸方程有足夠的推廣能力，即在預(yù)測未知化合物的活性時，化合物的物理化學(xué)性質(zhì)或取代基團(tuán)的性質(zhì)要有足夠大的差異。例如包含有疏水性或親水性，推電子或拉電子，位阻大或位阻小的各種化合物，生物活性強(qiáng)度的變異有一個或數(shù)個數(shù)量級(一個或數(shù)個對數(shù)單位)。3）其它模型相比，線性模型其自身的優(yōu)點(diǎn)，如因果關(guān)系明確，因變量與某獨(dú)立變量之間是“正相關(guān)”還是“負(fù)相關(guān)”，可以從線性關(guān)系式中獨(dú)立變量前的系數(shù)是“正”值還是“負(fù)”值直接判斷。對樣本（即化合物結(jié)構(gòu)）也有一定的要求，這些要求包括：1）結(jié)2223m-X

p-Y

π

σ

Es(meta)log(1/C)obslog(1/C)alog(1/C)b H H 0.00 0.00 1.24 7.46 7.82 7.88 F H 0.13 0.35 0.78 7.52 7.45 7.43 H F 0.15 -0.07 1.24 8.16 8.09 8.17 Cl H 0.76 0.40 0.27 8.16 8.11 8.05 Cl F 0.91 0.33 0.27 8.19 8.38 8.34 Br H 0.94 0.41 0.08 8.30 8.30 8.22 I H 1.15 0.36 -0.16 8.40 8.61 8.51 Me H 0.51 -0.07 0.00 8.46 8.51 8.36 Br F 1.09 0.34 0.08 8.57 8.57 8.51 H Cl 0.70 0.11 1.24 8.68 8.46 8.60 Me F 0.66 -0.14 0.00 8.82 8.78 8.65 H Br 1.02 0.15 1.24 8.89 8.77 8.94 Cl Cl 1.46 0.51 0.27 8.89 8.75 8.77 Br Cl 1.64 0.52 0.08 8.92 8.94 8.94 Me Cl 1.21 0.04 0.00 8.96 9.15 9.08 Cl Br 1.78 0.55 0.27 9.00 9.06 9.11 Me Br 1.53 0.08 0.00 9.22 9.46 9.43 H I 1.26 0.14 1.24 9.25 9.06 9.26 H Me 0.52 -0.31 1.24 9.30 8.87 8.98 Me Me 1.03 -0.38 0.00 9.30 9.56 9.47 Br Br 1.96 0.56 0.08 9.35 9.25 9.29Br Me 1.46 0.10 0.08 9.52 9.35 9.33 Hansch模型應(yīng)用舉例預(yù)測結(jié)果一系列抗腎上腺素的活性化合物23m-X p-Y π σ2324QSAR方程a:(用兩個變量)

值越大越好log(1/C)=1.151π-1.464s+7.817 (n=22;r=0.945)疏水性、電性效應(yīng)QSAR方程b:(用三個變量) log(1/C)=1.259π-1.460s+0.208Es(meta)+7.619 (n=22;r=0.959)還考慮到了立體參數(shù)

π=疏水性參數(shù)

σ=Hammett電性效應(yīng)（吸電子基團(tuán)σ為正值）

Es(meta)=Taft立體參數(shù)Hansch模型應(yīng)用舉例提高X,Y位置上取代基的疏水性，有利于提高生物活性，供電子基團(tuán)的引入有利于提高生物活性24QSAR方程a:(用兩個變量) 值越大越好24

氟哌酸是喹諾酮類抗菌藥的一類，商品名為諾氟沙星，由古賀弘利用Hansch方程進(jìn)行了一系列QSAR研究而設(shè)計?；钚缘睦碚撚嬎阒禐?.38,實(shí)驗(yàn)值為6.63。這是Hansch方法指導(dǎo)藥物設(shè)計的成功范例。氟哌酸是喹諾酮類抗菌藥的一類，商品名為諾氟沙2526262627272728282829292930303031313132323233333334343435Free-Wilson模型

基本假設(shè)

對于母體骨架相同的系列化合物，它們的活性是某些特定位置上的取代基所產(chǎn)生的活性加和

其中A是基準(zhǔn)化合物活性的負(fù)對數(shù)值；是取代基所產(chǎn)生的活性加和，是取代基i在第j個位置上的基團(tuán)活性貢獻(xiàn)；表示取代基i在第j個位置上的有無。如果有，等于1，沒有等于0。A和值由線性回歸確定。35Free-Wilson模型基本假設(shè)其中A是基準(zhǔn)化合物活3536Free-Wilson模型

Free-Wilson法常被用于同源化合物中，這種模式認(rèn)為生物活性是由母體結(jié)構(gòu)（基本結(jié)構(gòu)）的活性貢獻(xiàn)與取代基的活性貢獻(xiàn)之和，即藥物分子中某一特定位置的結(jié)構(gòu)因素的加和就是化合物的生物活性。這種方法不采用任何經(jīng)驗(yàn)、半經(jīng)驗(yàn)參數(shù)，回避了一些復(fù)雜因素，比較直觀地反映了活性與結(jié)構(gòu)片段特征參數(shù)間的關(guān)系，有助于從整體分子上認(rèn)識化合物。優(yōu)點(diǎn)36Free-Wilson模型Free-Wilson法常3637首先，參比化合物選擇得不同研究結(jié)果將有很大差異；其次，它將藥物研究與生物體關(guān)系完全脫離，判斷物質(zhì)的存在的方法過于簡單，不能準(zhǔn)確反映生物體的性狀。介于Hansch法與Free-Wilson法二者的研究方法中有一定的相關(guān)性，若把這兩個方法合并得到的雙線性模型，相當(dāng)于在Hansch法中引入指示變量，使方程式所表達(dá)的相關(guān)性更精確，因而預(yù)測生物活性時更具有實(shí)用價值。缺點(diǎn)Free-Wilson模型

37首先，參比化合物選擇得不同研究結(jié)果將有很大差異；缺點(diǎn)Fr3738Free-Wilson模型

log(1/C)=0.0+1.8+0.6+0.0+0.1=2.5

log(1/C)=0.0+0.4+0.0+(-0.5)+0.3=0.2其中A是基準(zhǔn)化合物活性的負(fù)對數(shù)值；是取代基所產(chǎn)生的活性加和，是取代基i在第j個位置上的基團(tuán)活性貢獻(xiàn)；表示取代基i在第j個位置上的有無。如果有，等于1，沒有等于0。A和值由線性回歸確定。38Free-Wilson模型log(1/C)=0.03839其它模型Hansch提出了拋物線模型Kubinyi提出雙線性模型更能反映藥物活性和疏水性關(guān)系的內(nèi)在聯(lián)系，具有更廣泛的實(shí)用價值。為了解釋活性與分配系數(shù)的非線性關(guān)系39其它模型Hansch提出了拋物線模型更能反映藥物活性和39Kubinyi雙線性模型在生物體內(nèi)，水溶性大的藥物（疏水常數(shù)呈負(fù)值）難以通過生物膜，到達(dá)受體的機(jī)會很?。浑S著脂溶性增加（值增加），到達(dá)受體的機(jī)會逐漸增加；達(dá)到高峰后，又由于親脂性過大（值很大），則藥物難以在水相中運(yùn)轉(zhuǎn)，而在脂肪組織中含量增加，使到達(dá)受體的機(jī)會又下降，所以藥物需要有適當(dāng)?shù)氖杷浴ansch拋物線模型Kubinyi雙線性模型在生物體內(nèi)，水溶性大的藥物（疏水4041藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)

藥物的基本屬性（有效性、安全性、可控性），在一定意義上，由藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)所決定。活性=f

(結(jié)構(gòu))定量構(gòu)效關(guān)系(QuantitativeStructureActivityRelationship,QSAR

)是指選擇一定的數(shù)學(xué)模式，對藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其生物活性間的關(guān)系進(jìn)行定量分析，找出結(jié)構(gòu)與活性間的量變規(guī)律。41藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)藥物的基本屬性（有效性、安全4142QSAR在藥物設(shè)計中的作用QSAR活性的優(yōu)化選擇性的優(yōu)化藥代動力學(xué)性質(zhì)的優(yōu)化機(jī)理的推斷組合化學(xué)庫的設(shè)計42QSAR在藥物設(shè)計中的作用QSAR活性的優(yōu)化選擇性的優(yōu)化4243藥物設(shè)計中的QSXR定量結(jié)構(gòu)—活性關(guān)系（Quantitativestructure-activityrelationship,QSAR）定量結(jié)構(gòu)—毒性關(guān)系（Quantitativestructure-toxicityrelationship,QSTR）定量結(jié)構(gòu)—親和關(guān)系（Quantitativestructure-affinityrelationship,QSAFIR）定量結(jié)構(gòu)—藥動關(guān)系（Quantitativestructure-pharmacokineticsrelationship,QSKR）定量結(jié)構(gòu)—吸收關(guān)系（Quantitativestructure-absorptionrelationship,QSAbR）定量結(jié)構(gòu)—分布關(guān)系（Quantitativestructure-distributionrelationship,QSDR）定量結(jié)構(gòu)—代謝關(guān)系（Quantitativestructure-metabolismrelationship,QSMR）定量結(jié)構(gòu)—排泄關(guān)系（Quantitativestructure-eliminationrelationship,QSER）定量結(jié)構(gòu)—轉(zhuǎn)運(yùn)關(guān)系（Quantitativestructure-transporterrelationship,QSTrR）43藥物設(shè)計中的QSXR定量結(jié)構(gòu)—活性關(guān)系（Quantita431.通用資源搜索引擎

通用資源搜索引擎很多，多數(shù)已為人們熟知。例如百度Google.hkYahoohttp://www.Y／science／chemistrylnfoSeekAltaVistaExciteLycos…

1.通用資源搜索引擎442.化學(xué)資源導(dǎo)航系統(tǒng)這種導(dǎo)航系統(tǒng)非常多，僅舉數(shù)例：2.化學(xué)資源導(dǎo)航系統(tǒng)45

中國科學(xué)院化工冶金研究所計算化學(xué)開放實(shí)驗(yàn)室

化學(xué)信息資源導(dǎo)航系統(tǒng)ChIN(新版本)

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中國科學(xué)院化工冶金研究所計算化學(xué)開放實(shí)驗(yàn)室

化學(xué)信息資源46藥物設(shè)計學(xué)-QSAR-wj課件47中國科學(xué)院計算機(jī)化學(xué)開放實(shí)驗(yàn)室

中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所

16/hxwzdh.htm中國科學(xué)院計算機(jī)化學(xué)開放實(shí)驗(yàn)室

中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所48

美國加州大學(xué)洛杉磯分校(UCLA)化學(xué)和生物化學(xué)系

/chempointers.html從該網(wǎng)站提供的鏈接,可以很快找到大量的化學(xué)信息.美國加州大學(xué)洛杉磯分校(UCLA)化學(xué)和生物化學(xué)系

ht49在化學(xué)信息數(shù)據(jù)庫中,化學(xué)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫占有很大的比例。如果熟悉這些網(wǎng)站或數(shù)據(jù)庫，不必使用搜索引擎就可直接鏈接。本節(jié)摘要介紹，以供參考。

化學(xué)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫在化學(xué)信息數(shù)據(jù)庫中,化學(xué)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫占有很50美國國家標(biāo)準(zhǔn)與技術(shù)研究院（NIST）開發(fā):

ChemistryWebBook/chemistry/美國國家標(biāo)準(zhǔn)與技術(shù)研究院（NIST）開發(fā):51

印第安納大學(xué)分子結(jié)構(gòu)中心/

晶體結(jié)構(gòu)和分子圖來源印第安納大學(xué)分子結(jié)構(gòu)中心52

中國科學(xué)院計算機(jī)化學(xué)開放實(shí)驗(yàn)室16/molinformatics.htm中國科學(xué)院計算機(jī)化學(xué)開放實(shí)驗(yàn)室53

曼徹斯特大學(xué)-結(jié)構(gòu)化學(xué)部http://spec.ch.man.ac.uk/Structural_Chemistry.html曼徹斯特大學(xué)-結(jié)構(gòu)化學(xué)部54

Ponder實(shí)驗(yàn)室WWW服務(wù)器

/

主要內(nèi)容為計算化學(xué)與分子模型Ponder實(shí)驗(yàn)室WWW服務(wù)器55

維也納大學(xué)-理論化學(xué)學(xué)院

http://www.itc.univie.ac.at/維也納大學(xué)-理論化學(xué)學(xué)院56

辛辛那提大學(xué)-OBR計算機(jī)輔助分子設(shè)計中心

辛辛那提大學(xué)-OBR計算機(jī)輔助分子設(shè)計中心57

喬治亞大學(xué)-計算量子化學(xué)中心/喬治亞大學(xué)-計算量子化學(xué)中心58

國際晶體學(xué)聯(lián)合會

http://www.iucr.ac.uk/國際晶體學(xué)聯(lián)合會59劍橋晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)中心http://www.ccdc.cam.ac.uk

劍橋晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)中心60布魯克海文蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫/pdb/

蛋白質(zhì)、DNA、RNA、病毒、碳水化合物等生物大分子的3D結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫，含原子坐標(biāo)、一級序列與二級結(jié)構(gòu)信息、晶體結(jié)構(gòu)因子和2D–NMR數(shù)據(jù).布魯克海文蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫61美國礦物學(xué)家晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫/xtal-cgi/test美國礦物學(xué)家晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫http://www.geo.ar62礦物結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫http://database.iem.ac.ru/mincryst/search.php3礦物的晶體結(jié)構(gòu)參數(shù)和衍射資料，可由化學(xué)式首字母、晶體結(jié)構(gòu)等檢索.礦物結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫63礦物數(shù)據(jù)庫

/礦物數(shù)據(jù)庫

http://www.webmineral.co6465Molecularstructureactivity/propertyVariablesRepresentationModelbuildingActivity/Property=f(Structure)65Molecularstructureactivity/6566MolecularStructure1D3D2D..············........CCCCCCCCCCCCClClClClHHHHHHClClClClClClClClHHHHHH66MolecularStructure1D3D2D..·6667Variables(Moleculardescriptor)化學(xué)結(jié)構(gòu)的數(shù)值表示分子描述符經(jīng)驗(yàn)參數(shù)理論計算參數(shù)67Variables(Moleculardescrip6768經(jīng)驗(yàn)參數(shù)立體參數(shù)電性參數(shù)經(jīng)驗(yàn)參數(shù)疏水性參數(shù)68經(jīng)驗(yàn)參數(shù)立體參數(shù)電性參數(shù)經(jīng)驗(yàn)參數(shù)疏水性參數(shù)6869 一維(結(jié)構(gòu)的線性表示,將化合物的結(jié)構(gòu)圖轉(zhuǎn)化成計算機(jī)容易識別和搜索的字符串,WLN)

二維(如連接表,容易表示分子的拓?fù)涮卣?

三維(可以表達(dá)空間結(jié)構(gòu))其他理論描述符的計算69 一維(結(jié)構(gòu)的線性表示,將化合物的結(jié)構(gòu)圖轉(zhuǎn)化成計算機(jī)容69701Ddescriptors-Constitutionaldescriptors

numberofatoms

absoluteandrelativenumbersofC,H,O,S,N,F,Cl,Br,I,Patoms

numberofbonds(single,double,tripleandaromaticbonds)

numberofbenzenerings,numberofbenzeneringsdividedbythenumberofatoms

molecularweightandaverageatomicweight

numberofrotatablebonds(AllterminalHatomsareignored)

Hbondacceptor-Numberofhydrogenbondacceptors

Hbonddonor-NumberofhydrogenbonddonorsThesesimpledescriptorsreflectonlythemolecularcompositionofthecompoundwithoutusingthegeometryorelectronicstructureofthemolecule.701Ddescriptors-Constituti7071TopologicalDescriptorsMoleculargraph(CH3)3C-C(CH3)3Describe

Size Degreeofbranching Flexibility Overallshape123456782DDescriptors71TopologicalDescriptorsMolec7172TopologicalDescriptorspair distance pair distance pair distance1-2 1 1-6 2 3-8 3WienerindexSumoflengthsofminimalpathbetweeneachtwoatoms:12345678其他的拓?fù)涿枋龇鸕andic分子連接性指數(shù)，Kier&Hall分子連接性指數(shù)，Balaban指數(shù)等等72TopologicalDescriptorspair 7273Surfacearea

Relatedtobinding,transportandsolubility.Molecularvolume

RelatedtobindingandtransportMolecularDensity

RelatedtotransportandmeltbehaviorRadiusofgyration(回轉(zhuǎn)半徑)

Relatedtothemolecularsize:Shadowindices

GeometricDescriptors3DDescriptors73SurfaceareaGeometricDescri7374ShadowIndices:ShapeDescriptorsProjectmolecularstructureonthexy,yzandxzplanes.Areaofmolecularshadowinthexy,yz,xzplanes.Fractionofareaofmolecularshadowinthexy,yz,xz planesoverareaofenclosingbox.Lengthofmoleculeinthex,y,zdirection.74ShadowIndices:ShapeDescri7475QuantumChemicalDescriptorsQuantitativevaluescalculatedintheMOPAC&GaussianapplicationoftheQUANTUMMECHANICS(QM)Calculatedusingasemi-empirical&AbinitiomethodthatislikelytogeneratemoreaccuratevaluesQuantumCharge

LUMO-LowestunoccupiedmolecularorbitalenergyHOMO-Highestoccupiedmolecularorbitalenergy

DIPOLE-Dipolemoment-Componentsofdipolemomentalonginertiaaxes(Dx,Dy,Dz)Hf-HeatofformationMeanPolarizability-=1/3(xx+yy+zz)

EA–ElectronAffinityIP–IonizationPotentialE–EnergyofProtonationElectrostaticPotential-75QuantumChemicalDescriptors75計算描述符的軟件CODESSADRAGONMOEADAPTADMETPredictorADRIANA.CodeALMONDGRIDJOELibMOLCONN-ZMOLGEN-QSPRPowerMVPreADMETSarchitectMODEL……計算描述符的軟件CODESSA76CODESSA

組成描述符、拓?fù)涿枋龇?、幾何描述符、靜電場描述符和量子化學(xué)描述符DRAGON一維的組成描述符、官能團(tuán)描述符、以原子為中心的片段描述符二維的拓?fù)涿枋龇alkandpathcounts描述符、連接指數(shù)、信息指數(shù)、分子圖形的自相關(guān)信息、edge連接指數(shù)、Burden特征值描述符、拓?fù)潆姾擅枋龇?、基于特征值的指?shù)三維的幾何描述符、WHIM描述符、GETWAY描述符、Randicmolecularprofiles電荷描述符化合物的性質(zhì)描述符CODESSA一維的組成描述符、官能團(tuán)描述符、以原子為中心的7778Molecularstructureactivity/propertyVariablesRepresentationModelbuildingActivity/Property=f(Structure)78Molecularstructureactivity/7879對生物活性數(shù)據(jù)的要求活性=f

(結(jié)構(gòu))正確有代表性同源數(shù)量盡可能多對生物活性數(shù)據(jù)的要求：79對生物活性數(shù)據(jù)的要求活性=f(結(jié)構(gòu))正確對生物活性7980在QSAR研究中，一般不直接使用濃度作為因變量生物活性的單位，而是使用它的負(fù)對數(shù)（log1/C）。其理論依據(jù)是藥物的生物活性與藥物與受體的結(jié)合能ΔG相關(guān)，而結(jié)合能與其濃度的負(fù)對數(shù)線性相關(guān)。E+SES生物活性數(shù)據(jù)的表示

藥物的生物活性定義為產(chǎn)生預(yù)定的生物效應(yīng)時所需劑量或濃度半數(shù)有效量ED50：產(chǎn)生最大生物效應(yīng)一半時的劑量半數(shù)致死率LD50：一半死亡時的劑量抑制活性IC50：活性被抑制50%時抑制劑的濃度80在QSAR研究中，一般不直接使用濃度作為因變量生物活性的8081Molecularstructureactivity/propertyVariablesRepresentationModelbuildingActivity/Property=f(Structure)81Molecularstructureactivity/8182DescriptorsSelectionRemovecorrelateddescriptors.Thesedatawerecollectedforaseriesof13steroidsdifferingintheidentityoftheirRgroup82DescriptorsSelectionRemove82藥物設(shè)計學(xué)-QSAR-wj課件8384BackwardstepwiseregressionSimilarly,backwardstepwiseregressioncanbeemployedstartingwithamodelwhichincludesalldescriptorsandsubsequentlyremovingdescriptorswhichdonotresultinmodelperformancedegradation.Stopremovingdescriptorswhenperformancedegradationoccurs.84Backwardstepwiseregression8485ExampleThebestequation:Y=1.468(±0.27)X1+0.662(0.10)X2+52.58(±5.09)

(n=13;r=0.989;s=2.41;F=229.50)NotethecorrelationbetweenX2andX4anditseffects.85ExampleThebestequation:8586遺傳算法(GeneticAlgorithm)86遺傳算法(GeneticAlgorithm)8687Createaninitialpopulation:

Eachoneisrepresentedbyachromosome. Calculateafitnessfunctionforeachchromosome.Selectasub-population:

Selectionisbiasedtowardsmorefitchromosomes.Subjectthenewpopulationtogeneticoperators:

Propagatehighest-rankingindividuals.

Crossover(80%):

Pointmutation(1%):Repeatprocedureonnewpopulation.001000111100011100001100110000100011001100110000111100010010001111000100100010110001GeneticAlgorithm101011010001010010001010110100010100100087Createaninitialpopulation87建模方法分類（Classification）與回歸（Regression）模型線性（Linear）與非線性（Nonlinear）模型前向（Forward）與反向（Reverse）模型全局（Global）和局部（Local）模型單一模型（Singlemodel）與一致性建模分析（Consensusmodeling）建模方法分類（Classification）與回歸（R88按模型維數(shù)分類按模型維數(shù)分類8990909091919192建立模型的方法是影響QSAR模型質(zhì)量的關(guān)鍵因素目前最常用的建模方法

多元線性回歸線性方法主成分回歸偏最小二乘法…人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)非線性方法支持向量機(jī)方法…最常用的建模方法92建立模型的方法是影響QSAR模型質(zhì)量的關(guān)鍵因素最常用的9293MultipleLinearRegression(MLR)HanschAnalysis:Requirements:

Thereshouldbeatleast3-5timesmoresamplesthandescriptors. Totalnumberofdescriptorsshouldnotexceed~20.Otherwise, chancecorrelationsmayoccur. Descriptorsshouldbeuncorrelated.93MultipleLinearRegression(9394模型檢驗(yàn)擬合能力的評價預(yù)測能力的評價內(nèi)部驗(yàn)證

外部驗(yàn)證94模型檢驗(yàn)擬合能力的評價預(yù)測能力的評9495相關(guān)系數(shù)(R)標(biāo)準(zhǔn)偏差(s)F檢驗(yàn)值n是樣本數(shù)，k是自變量的數(shù)目

R,F越高，s越小，表明模型的擬合能力越強(qiáng)

內(nèi)部檢驗(yàn)有很多內(nèi)部檢驗(yàn)的方法可以用來估測一個模型的你和能力、穩(wěn)定性和內(nèi)部預(yù)測能力，如擬和相關(guān)系數(shù)、交互檢驗(yàn)、Y

隨機(jī)和各種殘差表示方式（均方根誤差、標(biāo)準(zhǔn)偏差等）等。95相關(guān)系數(shù)(R)標(biāo)準(zhǔn)偏差(s)F檢驗(yàn)值n是樣本數(shù)，k是自9596交互檢驗(yàn)Leave-one-out(LOO)Leave-many(group)–out(LMO)BootstrappingOut-of-train(OOT)StochasticModelValidation

(SMV)96交互檢驗(yàn)Leave-one-out(LOO)9697交互檢驗(yàn)：依次從N個樣本中抽出1個樣本，用剩下的N-1個樣本來建立構(gòu)效關(guān)系模型，然后用建立的模型預(yù)測抽取出來的1個樣本的活性，重復(fù)這個操作，直到所有樣本都被抽去和預(yù)測。然后，計算預(yù)測誤差的平方和PRESS和交互檢驗(yàn)相關(guān)系數(shù)rcv

。最常用交互檢驗(yàn)方法：留一法（leave-one-out）

97交互檢驗(yàn)：依次從N個樣本中抽出1個樣本，用剩下的N-1個97典型的LMO交互檢驗(yàn)根據(jù)數(shù)據(jù)量的大小，把數(shù)據(jù)集分成2到10個組（G=2-10），每一組包含化合物數(shù)目基本相同（mj=n/G，相差最大為1），每次抽取一組mj

作為臨時的測試集，用剩下的n-mj個化合物建立模型對測試集進(jìn)行預(yù)測。Leave-many(group)–out(LMO)對于大型數(shù)據(jù)，只要保證剩余的臨時訓(xùn)練集能夠得到有意義的模型，每次抽取的化合物可以任意多；但對于中小型數(shù)據(jù)（比如n<50），如果每次抽取太多的化合物出來，剩余化合物就很難包含所有的重要結(jié)構(gòu)信息從而得不到好的QSAR模型。有文獻(xiàn)已經(jīng)證明對于只包含20到30個化合物的小數(shù)據(jù)集，每次抽出30％左右的化合物是比較理想的數(shù)字。典型的LMO交互檢驗(yàn)根據(jù)數(shù)據(jù)量的大小，把數(shù)據(jù)集分成2到1098對于含有N個化合物的訓(xùn)練集來說，隨機(jī)抽取若干（j）化合物作為測試集，然后Bootstrapping從N-j個化合物中隨機(jī)選擇j個化合物填充到訓(xùn)練集中，使訓(xùn)練集化合物數(shù)目保持在N個，這樣，有些化合物就會在訓(xùn)練集中出現(xiàn)兩次甚至多次（>=2）。此時用重組后的訓(xùn)練集建立模型預(yù)測j個化合物的生物活性，計算j個化合物的預(yù)測殘差的平方和（PRESS）。此過程重復(fù)若干次，可以得到上千個PRESS值，最后將PRESS值求和，取平均值進(jìn)行計算：Bootstrapping對于含有N個化合物的訓(xùn)練集來說，隨機(jī)抽取若干（j）化合物作為99該方法和Bootstrapping的區(qū)別在于，在抽取j個化合物作為訓(xùn)練集后，OOT并不會隨機(jī)在N-j個化合物中選擇一些化合物進(jìn)行重復(fù)以保證訓(xùn)練集化合物數(shù)目保持不變，只是用N-j個化合物直接建立QSAR模型并進(jìn)行活性預(yù)測。Out-of-train(OOT)該方法和Bootstrapping的區(qū)別在于，在抽取j個化合100隨機(jī)模型檢驗(yàn)（StochasticModelValidation，SMV）是另一個新的檢驗(yàn)技術(shù)，可以用來估測所有數(shù)據(jù)對于模型建模能力和交互預(yù)測能力的影響。這種技術(shù)也是要產(chǎn)生許多臨時的訓(xùn)練集和測試集（Nv＝1ormany），但其旨在窮舉化合物作為臨時訓(xùn)練集（N-Nv）和臨時測試集（Nv）所有可能的組合，即SMV會給出N!/(N-Nv)!種可能的組合，也就會建立這么多的模型。很容易可以想象，這種方法實(shí)際上是LOO和LMO的結(jié)合。StochasticModelValidation

(SMV)隨機(jī)模型檢驗(yàn)（StochasticModelValida101該方法將響應(yīng)值如生物活性隨機(jī)打亂順序，而保持描述符的順序不變，從而建立新的QSAR模型。該過程重復(fù)若干次后，與原來模型的統(tǒng)計信息進(jìn)行比較，希望所得到的平均R2和Q2等比較低，如果R2>0.50，那么這個模型有可能就有隨機(jī)相關(guān)的嫌疑，該QSAR模型的可靠性是值得懷疑的。是檢驗(yàn)?zāi)Ｐ褪欠翊嬖谂既幌嚓P(guān)的有力工具。Y隨機(jī)檢驗(yàn)該方法將響應(yīng)值如生物活性隨機(jī)打亂順序，而保持描述符的順序不變102103外部檢驗(yàn)測試集（testset）的預(yù)測：

從研究的化合物中挑選出足夠多的樣本組成預(yù)測集，預(yù)測集中的樣本不參加模型的構(gòu)建，然后通過模型對預(yù)測集中的分子的預(yù)測結(jié)果來檢驗(yàn)?zāi)Ｐ驼鎸?shí)的預(yù)測能力。

103外部檢驗(yàn)測試集（testset）的預(yù)測：1031041041041051051052002年在葡萄牙的

Setubal召開的一次國際會議上，與會的科學(xué)工作者們提出了關(guān)于QSAR模型有效性的幾條規(guī)則，被稱為“SetubalPrinciples”；這些規(guī)則在2004年11月得到了進(jìn)一步詳細(xì)的修正，并被正式命名為“OECDPrinciples”。規(guī)定，一個QSAR模型要達(dá)到調(diào)控(regulatorypurpose)目的，必須滿足以下5個條件：

1)adefinedendpoint；2)anunambiguousalgorithm；3)adefineddomainofapplicability；4)appropriatemeasuresofgoodness-of–fit,robustnessandpredictivity；5)amechanisticinterpretation,ifpossible。實(shí)際上這五個條件就已經(jīng)全面概括了QSAR研究工作的基本步驟。QSAR的主要步驟2002年在葡萄牙的Setubal召開的一次國際會議上，與106107結(jié)構(gòu)輸入ISIS/Draw,ChemDraw,PCmodel等結(jié)構(gòu)優(yōu)化分子力學(xué)：量子力學(xué)(半經(jīng)驗(yàn)，從頭算)：PCmodel,Sybyl等MOPAC,AMSOLGaussian分子描述符的計算CODESSA,DRAGON等分子描述符的選擇模型的評價與解釋模型的建立107結(jié)構(gòu)輸入結(jié)構(gòu)優(yōu)化分子描述符的計算分子描述符的選擇模型的1071081.基于配體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計Ligandstructure-baseddrugdesignSBDD2.基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計Receptorstructure-baseddrugdesign間接藥物設(shè)計直接藥物設(shè)計基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計（Structure-baseddrugdesign,SBDD）11.基于配體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計SBDD2.基于受體結(jié)構(gòu)的藥108109基于配體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計——直接法已知活性化合物結(jié)構(gòu)分析QSAR合成虛擬受體活性測試結(jié)構(gòu)優(yōu)化先導(dǎo)化合物藥效基團(tuán)候選藥物2基于配體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計——直接法已知活性化合物結(jié)構(gòu)分析QS109110第二節(jié)基于配體的藥物設(shè)計方法之一

——定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）3第二節(jié)基于配體的藥物設(shè)計方法之一

——定量構(gòu)效關(guān)系（QS110111QSAR是指定量的構(gòu)效關(guān)系，是使用數(shù)學(xué)模型來描述分子結(jié)構(gòu)和分子的某種生物活性之間的關(guān)系。其基本假設(shè)是：化合物的分子結(jié)構(gòu)包含了決定其物理，化學(xué)及生物等方面的性質(zhì)信息，而這些理化性質(zhì)則進(jìn)一步?jīng)Q定了該化合物的生物活性。進(jìn)而，化合物的分子結(jié)構(gòu)性質(zhì)數(shù)據(jù)與其生物活性也應(yīng)該存在某種程度上的相關(guān)！找出這些藥物分子結(jié)構(gòu)性質(zhì)與它們的活性之間的數(shù)學(xué)關(guān)系，就有可能預(yù)測出活性高的藥物分子結(jié)構(gòu)，這種方法就是所謂的定量結(jié)構(gòu)－活性關(guān)系(QuantitativeStructureActivityRelationship，QSAR)。通常把這種藥物設(shè)計方法稱為基于配體（小分子）的設(shè)計方法。4QSAR是指定量的構(gòu)效關(guān)系，是使用數(shù)學(xué)模型來描述分子結(jié)構(gòu)和111QSAR發(fā)展歷史1853年，英國醫(yī)生Snow首次應(yīng)用氯仿為維多利亞女王實(shí)施無痛分娩手術(shù)后，開始深入研究吸入性全身麻醉藥，確定了首先測定藥物沸點(diǎn)和飽和蒸汽壓的實(shí)驗(yàn)原則這是歷史上人類首次考慮到藥物分子的理化性質(zhì)與生理活性的關(guān)系，是構(gòu)效關(guān)系研究的雛形。1863年法國斯特拉斯堡大學(xué)Cros博士的論文，他發(fā)現(xiàn)在哺乳動物體內(nèi)醇類的毒性隨著其水溶性的降低而增加，最終可以達(dá)到一個最大值。這是關(guān)于分子結(jié)構(gòu)和生物活性之間關(guān)系的最早文獻(xiàn)報道。

1868年，英國藥理學(xué)家Fraser和化學(xué)家CrumBrown在研究一種生物堿的堿性N原子甲基化前后的生物效應(yīng)后，提出了化合物的生理活性依賴于其組分的理論，即生物活性Φ應(yīng)該是化合物組成C的函數(shù)：

Φ＝f（C）這就是著名的Crum-Brown方程。QSAR發(fā)展歷史1853年，英國醫(yī)生Snow首次應(yīng)用氯仿為1121893年，Richet發(fā)現(xiàn)一些簡單有機(jī)物的細(xì)胞毒性與其水溶性成反比關(guān)系。在十九、二十世紀(jì)之交，Meyer和Overton各自獨(dú)立的發(fā)現(xiàn)，一組有機(jī)化合物的麻醉鎮(zhèn)定作用與其橄欖油－水分配系數(shù)存在相應(yīng)關(guān)系。Ferguson在1939年提出了揮發(fā)性有機(jī)物的鎮(zhèn)定作用和其在媒介中的相對飽和度之間的熱力學(xué)相關(guān)性.二十世紀(jì)30年代Hammett研究了有機(jī)物毒性與分子電性效應(yīng)(σ)之間的相關(guān)性，提出有機(jī)物芳環(huán)上取代基的電性效應(yīng)可表示為

σ=log(Kx/Kh)

Kx和Kh分別是取代和未取代時化合物的電性常數(shù)，而且認(rèn)為化合物的毒性或麻醉作用與溶解度相關(guān)。二十世紀(jì)50年代Taft發(fā)展了SAR方法，提出立體參數(shù)，把Hammett的思想擴(kuò)展到脂肪族化合物。指出Es=log(KS/KH)

KS和KH分別是取代衍生物和未取代母體化合物的水解速率常數(shù)，即體系分子的空間效應(yīng)可由化合物的水解速率常數(shù)決定。藥物設(shè)計學(xué)-QSAR-wj課件113114重要參數(shù)1：疏水性參數(shù)油水分配系數(shù)，也就是正辛醇/水分配系數(shù)

P–分配系數(shù)

HighPvalue:hydrophobic(疏水的)

LowPvalue:hydrophilic(親水的)7重要參數(shù)1：疏水性參數(shù)油水分配系數(shù)，也就是正辛醇/水分配系114115logP的獲得計算上：通過加和基團(tuán)或者原子的疏水常數(shù)來計算分子的logP值，分別稱為ClogP和AlogP?？捎绍浖ybyl或hyperchem計算得到。實(shí)驗(yàn)上：

搖瓶法高效液相色譜法8logP的獲得計算上：實(shí)驗(yàn)上：115116logP與pp=logPX-logPHPH=母體化合物的分配系數(shù).PX=取代的母體化合物的分配系數(shù).logP:化合物的疏水性：取代基的疏水性p是正的，取代基比氫疏水p是負(fù)的，取代基比氫親水9logP與pp=logPX-logPHlog116117疏水參數(shù)π對logP的影響分子結(jié)構(gòu)的改變對logP有顯著的影響，通過對先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾，可以改變其物理性質(zhì)，調(diào)節(jié)通過血腦屏障的難易程度，從而使藥理作用往有利的方向發(fā)展。引入下列基團(tuán)到脂肪族化合物中，其logP遞降順序大致為：Ph>Me>Cl>CR>CO2Me>NMe2>OMe>COMe>NO2>OH>NH2>CO2H>CONH2引入下列基團(tuán)到芳香族化合物中，其logP遞降順序大致為：PH>C4H9>I>Cl>Ar>OMe>NO2≥CO2H>COMe>CHO>OH>NHCOMe>NH2>CONH2>SO2NH2p是正的，取代基比氫疏水p是負(fù)的，取代基比氫親水10疏水參數(shù)π對logP的影響分子結(jié)構(gòu)的改變對logP有顯著1171181111811912119120重要參數(shù)2：電性參數(shù)Hammett常數(shù)sHammett在1935年提出用參數(shù)s來表示取代基的電性效應(yīng)：：苯甲酸和相應(yīng)的取代苯甲酸在25攝氏度水溶液中的電離常數(shù)。

，值的正負(fù)可以反映基團(tuán)吸電子或者給電子能力（吸電子基，正值；反之負(fù)值）值的大小可以反映相應(yīng)能力的強(qiáng)弱。需要注意的是：（1）常可利用的是間位或?qū)ξ蝗〈?shù)

，由于鄰位取代基既有電性效應(yīng)，又有立體效應(yīng)（熵效應(yīng)），故沒有可資利用。（2）有加和性，依據(jù)是線性自由能關(guān)系。（3）許多取代基的值不易獲得。13重要參數(shù)2：電性參數(shù)Hammett常數(shù)sHammet12012114121122重要參數(shù)3：立體參數(shù)Taft參數(shù)-ESkS=?；先〈囊宜峒字乃崴夥磻?yīng)速率常數(shù)。kH

=乙酸甲脂的酸水解速率常數(shù)；取代基越大，Ks越小，水解速率越慢，

Es越負(fù)；取代基越小，Ks越大，Es越大-CCl3Es=-2.06-CF3Es=-1.16二十世紀(jì)50年代15重要參數(shù)3：立體參數(shù)Taft參數(shù)-ESkS=?；先?22123摩爾折射率（MolarRefractivity,MR)MW=分子量MW/d：近似體積分子越大，摩爾折射率越大由于摩爾折射率有良好的加和性，因此可以通過加和基團(tuán)的摩爾折射率來獲得整個分子的摩爾折射率。Verloop立體參數(shù)根據(jù)鍵長鍵角以及范德華半徑計算獲得。70年代由Verloop等人提出16摩爾折射率（MolarRefractivity,MR123124定量構(gòu)效關(guān)系方法大體可以分為17定量構(gòu)效關(guān)系方法大體可以分為124125二維定量構(gòu)效關(guān)系(2DQSAR)方法取代基多參數(shù)法：Hansch法Free-Wilson法18二維定量構(gòu)效關(guān)系(2DQSAR)方法取代基多參數(shù)法：125126經(jīng)典的QSAR模型——Hansch模型

1964年，Hansch和Fujita等人提出，分子的生物活性主要是由其靜電效應(yīng)、立體效應(yīng)和疏水效應(yīng)決定的，并且假設(shè)這三種效應(yīng)彼此可以獨(dú)立相加。據(jù)此提出Hansch模型：logP是疏水參數(shù)，Es是立體參數(shù)，σ是電性參數(shù)。a,b,ρ,d是方程系數(shù)

Hansch模型揭開了經(jīng)典QSAR研究的篇章，成為QSAR發(fā)展歷史中的里程碑。Hansch模型的提出標(biāo)志著藥物定量構(gòu)效關(guān)系研究的開始，也被認(rèn)為從盲目藥物設(shè)計過渡到合理藥物設(shè)計的重要標(biāo)志。在QSAR中，因變量活性參數(shù)通常以產(chǎn)生標(biāo)準(zhǔn)生物效應(yīng)時藥物的物質(zhì)的量劑量或物質(zhì)的量濃度的負(fù)對數(shù)(log1/C)表示。c可以是半數(shù)有效濃度EC50、半數(shù)抑制濃度IC50、半數(shù)致死量LD50、半數(shù)有效劑量ED50和最低抑制濃度(MIC)等19經(jīng)典的QSAR模型——Hansch模型1964年，H126127優(yōu)點(diǎn)：物理化學(xué)意義明確Hansch方程中的各個變量都有明確的物理化學(xué)意義，可以用來預(yù)測活性和推測藥物分子的作用機(jī)理，進(jìn)而指導(dǎo)新藥的設(shè)計，因此在藥物設(shè)計中取得了廣泛的應(yīng)用。

在Hansch方法的指導(dǎo)下，人們成功地設(shè)計得到了諾氟沙星等喹諾酮類抗菌藥。其中l(wèi)ogP是疏水參數(shù)，Es是立體參數(shù)，σ是電性參數(shù)。a,b,ρ,d是方程系數(shù)

20優(yōu)點(diǎn)：物理化學(xué)意義明確在Hansch方法的指導(dǎo)下，人們成127128Hansch模型的實(shí)現(xiàn)步驟從先導(dǎo)化合物出發(fā)，設(shè)計和合成首批化合物；用可靠的定量方法測試活性；確定及計算化合物及取代基的各種理化參數(shù)和常數(shù)；用計算機(jī)程序計算Hansch方程，求出一個或幾個顯著相關(guān)的方程；通過所建立的模型闡明影響生物活性的主要結(jié)構(gòu)因素；根據(jù)影響生物活性的結(jié)構(gòu)因素定量地設(shè)計第二批新的化合物，并預(yù)測活性。21Hansch模型的實(shí)現(xiàn)步驟從先導(dǎo)化合物出發(fā)，設(shè)計和合成首128對樣本（即化合物結(jié)構(gòu)）也有一定的要求，這些要求包括：1）結(jié)構(gòu)特異性作用的化合物，應(yīng)有相同或相似的基本結(jié)構(gòu)，以保障化合物與同一個靶位作用，亦即有相同的作用機(jī)理。這是因?yàn)榫€性自由能相關(guān)分析是以藥物與靶位分子的物理化學(xué)作用為基礎(chǔ)的。若母體結(jié)構(gòu)不同，常需引入指示變量，但使用時須十分小心。2）為保證多元統(tǒng)計分析得到的回歸方程有足夠的推廣能力，即在預(yù)測未知化合物的活性時，化合物的物理化學(xué)性質(zhì)或取代基團(tuán)的性質(zhì)要有足夠大的差異。例如包含有疏水性或親水性，推電子或拉電子，位阻大或位阻小的各種化合物，生物活性強(qiáng)度的變異有一個或數(shù)個數(shù)量級(一個或數(shù)個對數(shù)單位)。3）其它模型相比，線性模型其自身的優(yōu)點(diǎn)，如因果關(guān)系明確，因變量與某獨(dú)立變量之間是“正相關(guān)”還是“負(fù)相關(guān)”，可以從線性關(guān)系式中獨(dú)立變量前的系數(shù)是“正”值還是“負(fù)”值直接判斷。對樣本（即化合物結(jié)構(gòu)）也有一定的要求，這些要求包括：1）結(jié)129130m-X

p-Y

π

σ

Es(meta)log(1/C)obslog(1/C)alog(1/C)b H H 0.00 0.00 1.24 7.46 7.82 7.88 F H 0.13 0.35 0.78 7.52 7.45 7.43 H F 0.15 -0.07 1.24 8.16 8.09 8.17 Cl H 0.76 0.40 0.27 8.16 8.11 8.05 Cl F 0.91 0.33 0.27 8.19 8.38 8.34 Br H 0.94 0.41 0.08 8.30 8.30 8.22 I H 1.15 0.36 -0.16 8.40 8.61 8.51 Me H 0.51 -0.07 0.00 8.46 8.51 8.36 Br F 1.09 0.34 0.08 8.57 8.57 8.51 H Cl 0.70 0.11 1.24 8.68 8.46 8.60 Me F 0.66 -0.14 0.00 8.82 8.78 8.65 H Br 1.02 0.15 1.24 8.89 8.77 8.94 Cl Cl 1.46 0.51 0.27 8.89 8.75 8.77 Br Cl 1.64 0.52 0.08 8.92 8.94 8.94 Me Cl 1.21 0.04 0.00 8.96 9.15 9.08 Cl Br 1.78 0.55 0.27 9.00 9.06 9.11 Me Br 1.53 0.08 0.00 9.22 9.46 9.43 H I 1.26 0.14 1.24 9.25 9.06 9.26 H Me 0.52 -0.31 1.24 9.30 8.87 8.98 Me Me 1.03 -0.38 0.00 9.30 9.56 9.47 Br Br 1.96 0.56 0.08 9.35 9.25 9.29Br Me 1.46 0.10 0.08 9.52 9.35 9.33 Hansch模型應(yīng)用舉例預(yù)測結(jié)果一系列抗腎上腺素的活性化合物23m-X p-Y π σ130131QSAR方程a:(用兩個變量)

值越大越好log(1/C)=1.151π-1.464s+7.817 (n=22;r=0.945)疏水性、電性效應(yīng)QSAR方程b:(用三個變量) log(1/C)=1.259π-1.460s+0.208Es(meta)+7.619 (n=22;r=0.959)還考慮到了立體參數(shù)

π=疏水性參數(shù)

σ=Hammett電性效應(yīng)（吸電子基團(tuán)σ為正值）

Es(meta)=Taft立體參數(shù)Hansch模型應(yīng)用舉例提高X,Y位置上取代基的疏水性，有利于提高生物活性，供電子基團(tuán)的引入有利于提高生物活性24QSAR方程a:(用兩個變量) 值越大越好131

氟哌酸是喹諾酮類抗菌藥的一類，商品名為諾氟沙星，由古賀弘利用Hansch方程進(jìn)行了一系列QSAR研究而設(shè)計?；钚缘睦碚撚嬎阒禐?.38,實(shí)驗(yàn)值為6.63。這是Hansch方法指導(dǎo)藥物設(shè)計的成功范例。氟哌酸是喹諾酮類抗菌藥的一類，商品名為諾氟沙132133261331342713413528135136291361373013713831138139321391403314014134141142Free-Wilson模型

基本假設(shè)

對于母體骨架相同的系列化合物，它們的活性是某些特定位置上的取代基所產(chǎn)生的活性加和

其中A是基準(zhǔn)化合物活性的負(fù)對數(shù)值；是取代基所產(chǎn)生的活性加和，是取代基i在第j個位置上的基團(tuán)活性貢獻(xiàn)；表示取代基i在第j個位置上的