藥源性糖尿病診治進(jìn)展課件

常見(jiàn)中西藥物

所導(dǎo)致高血糖的臨床診治

2014.04.15藥源性高血糖定義藥源性高血糖是指藥物在治療非血糖相關(guān)性疾病時(shí)，引起胰島β細(xì)胞分泌胰島素功能異常，導(dǎo)致胰島素分泌絕對(duì)/相對(duì)不足或靶細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性降低，引起糖、蛋白質(zhì)、脂肪代謝紊亂，進(jìn)而出現(xiàn)血糖升高，尿糖陽(yáng)性，稱(chēng)為藥源性高血糖，即藥源性糖耐量異?；蛘呖崭寡鞘軗p，達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的可診斷為藥源性糖尿病。藥源性高血糖引起高血糖藥物種類(lèi)繁多，作用機(jī)制也不相同，現(xiàn)就近年來(lái)針對(duì)藥物所致的糖尿病的類(lèi)別、作用機(jī)制、防治作一概述，供臨床醫(yī)師參考。藥源性高血糖發(fā)病機(jī)制①藥物毒性直接破壞胰島β細(xì)胞，導(dǎo)致β細(xì)胞數(shù)量減少，胰島素分泌量減少?gòu)亩^對(duì)缺乏；②降低胰島β細(xì)胞cAMP水平，或增強(qiáng)兒茶酚胺敏感性，抑制胰島素的合成、分泌；③拮抗5-羥色胺受體，降低胰島β細(xì)胞的反應(yīng)性，產(chǎn)生胰島素抵抗；④降低靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，影響葡萄糖的氧化利用；⑤促進(jìn)肝糖原的異生，增加葡萄糖的合成；⑥增加胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素；⑦增加腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收等藥源性高血糖發(fā)病機(jī)制有些藥物可能具有多重作用機(jī)制，作用于糖代謝的多個(gè)環(huán)節(jié)引起血糖增高。用藥后產(chǎn)生高血糖的時(shí)間和程度也不一，預(yù)后也不一致，有的需要終身藥物治療，有的在停藥后逐漸恢復(fù)。2.導(dǎo)致高血糖的常見(jiàn)藥物2.1激素類(lèi)藥物（hormone）2.1.1糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid）：糖皮質(zhì)激素是經(jīng)典的胰島素反調(diào)節(jié)激素，因此對(duì)糖代謝的干擾作用主要緣于它對(duì)胰島素降糖效應(yīng)的拮抗。糖皮質(zhì)激素所致的糖尿病又稱(chēng)為類(lèi)固醇性糖尿病，既往無(wú)糖尿病史，在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素過(guò)程中出現(xiàn)血糖升高，同時(shí)達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的可稱(chēng)為類(lèi)固醇性糖尿病。導(dǎo)致高血糖的常見(jiàn)藥物2.1激素類(lèi)藥物（hormone）2.1.1糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid）其發(fā)病機(jī)制主要有：①引起胰島素抵抗，降低機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性；②增加葡萄糖異生，抑制葡萄糖攝取；③刺激胰島α細(xì)胞導(dǎo)致胰高糖素增加；④促進(jìn)外周脂肪分解，增加蛋白分解；⑤增加腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收等[4]。激素類(lèi)藥物----生長(zhǎng)激素和甲狀腺激素生長(zhǎng)激素在救治嚴(yán)重?zé)齻矫鎽?yīng)用廣泛，也用于生長(zhǎng)激素缺乏的患者。臨床觀察發(fā)現(xiàn)燒傷患者應(yīng)用應(yīng)用生長(zhǎng)激素前后血糖水平顯著變化。生長(zhǎng)激素對(duì)糖代謝具有胰島素樣和抗胰島素樣兩種作用。去垂體后生長(zhǎng)激素可降低血糖，促進(jìn)肌肉和脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，但這種作用是短暫的，其主要是抗胰島素樣作用，生長(zhǎng)激素通過(guò)改變細(xì)胞膜上胰島素受體的數(shù)目和功能，抑制體內(nèi)葡萄糖非氧化途徑的消除，損害組織細(xì)胞對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)攝取，從而影響葡萄糖的利用，這是生長(zhǎng)激素誘導(dǎo)的胰島素抵抗機(jī)制，也是血糖升高的主要原因。甲狀腺激素也可引起血糖升高。激素類(lèi)藥物------性激素和避孕藥口服避孕藥物者中糖耐量受損的發(fā)生率高于未服用口服避孕藥物者。口服避孕藥物對(duì)糖耐量的影響呈劑量依賴(lài)性，但在停用藥物后，糖耐量能夠恢復(fù)正常?？诜茉兴幬镌黾右葝u素抵抗，但可能隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)而有所改善。雌激素增高生長(zhǎng)激素和皮質(zhì)醇的水平，從而引起肝臟糖異生的增加，導(dǎo)致血糖升高。2.2降壓藥----β受體阻滯劑

β受體阻滯劑抑制胰島素的分泌和釋放，嚴(yán)重時(shí)可以誘發(fā)糖尿病的高滲性昏迷。該類(lèi)藥物親脂性越強(qiáng)，對(duì)β受體選擇性越低，則對(duì)胰島素的抑制性越強(qiáng)，從而誘發(fā)高血糖，還可以抑制肝臟和外周組織對(duì)葡萄糖的攝取，增加肌肉組織對(duì)糖原的分解，均可以引起高血糖。2.2降壓藥----β受體阻滯劑值得注意的是β受體阻滯劑能抑制兒茶酚胺對(duì)糖原的分解導(dǎo)致低血糖，但同時(shí)該藥能掩蓋低血糖時(shí)的出現(xiàn)的出汗和心率加快等癥狀，使發(fā)生低血糖時(shí)不易被感知和擦覺(jué)，造成嚴(yán)重后果。2.3抗精神病藥物

抗精神病類(lèi)藥物分為第一代抗精神病類(lèi)藥物(又稱(chēng)為典型抗精神病類(lèi)藥物〉和第二代抗精神病類(lèi)藥物(又稱(chēng)為非典型抗精神病類(lèi)藥物)。前者包括吩噻嗪類(lèi)(如氯丙嗪)，丁酰苯類(lèi)(如氟哌定醇)和硫雜蒽類(lèi)(如三氟噻噸)。后者包括氯氮平，奧氮平，利培酮，喹硫平，齊拉西酮和阿立哌唑等。非典型抗精神病類(lèi)藥物由于較少副反應(yīng)，有效的抗精神病作用，臨床應(yīng)用逐漸增多。但是，無(wú)論是典型抗精神病類(lèi)藥物，還是非典型抗精神病類(lèi)藥物，均有誘發(fā)糖尿病的危險(xiǎn)，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒。2.3抗精神病藥物不同類(lèi)型抗精神病類(lèi)藥物之間，誘發(fā)糖尿病的相對(duì)危險(xiǎn)度不同。最易誘發(fā)糖尿病的藥物是氯氮平和奧氮平。其次是喹硫平和吩噻嗪類(lèi)(如氯丙嗪)。而齊拉西酮，阿立哌唑，利培酮和氟哌定醇則不易誘發(fā)糖尿病。抗精神病藥物誘發(fā)糖尿病的機(jī)制包括：①藥物誘導(dǎo)體重增加。文獻(xiàn)報(bào)告，氯氮平治療1年后，36%的精神病患者體重增加超過(guò)10%。②通過(guò)拮抗下丘腦多巴膠受體抑制下丘腦對(duì)血糖的調(diào)節(jié)。③藥物誘發(fā)胰島素抵抗。④通過(guò)阻斷毒覃堿M3受體活性抑制膽堿能神經(jīng)誘導(dǎo)的胰島素分泌。因此，精神科醫(yī)生應(yīng)與內(nèi)分泌科醫(yī)生合作，選擇合理的降血糖治療方案，使患者達(dá)到較好的治療依從性，將血糖控制在正常水平。2.4.免疫抑制劑他克莫司和環(huán)孢素A是廣泛用于器官移植術(shù)后預(yù)防排斥反應(yīng)的免疫抑制劑，屬于鈣調(diào)蛋白抑制藥。在用藥后，可影響胰島β細(xì)胞功能，是糖耐量減低導(dǎo)致糖尿病。移植后糖尿病的治療主要包括控制飲食、生活方式改善、口服降糖藥物或使用胰島素，注意避免使用對(duì)移植器官損害的藥物。2.6他汀類(lèi)降脂藥他汀類(lèi)藥物以其良好的有效性、安全性和耐受性在心血管疾病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中發(fā)揮了重要作用,但近年的研究和部分報(bào)道顯示,他汀類(lèi)藥物存在增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn),可能與藥物導(dǎo)致膽固醇合成減少有關(guān)。2.7免疫調(diào)節(jié)劑干擾素α干擾素α臨床用于多種疾病的治療，如慢性丙型肝炎，多發(fā)性硬化癥和腫瘤等。干擾素α本身是調(diào)節(jié)免疫的細(xì)胞因子，治療中可能誘發(fā)免疫系統(tǒng)的異常，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生器官特異或非特異的自身抗體，從而誘發(fā)自身免疫性疾病。文獻(xiàn)報(bào)告干擾素α治療后，誘發(fā)胰島細(xì)胞抗體或抗谷氨酸脫羧酶抗體的生成，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞破壞，使患者發(fā)生糖尿病(1型)。2.9其他誘發(fā)高血糖的藥物其他誘發(fā)高血糖的藥物包括：鈣離子拮抗劑（硝苯地平、異搏定）[18]、苯妥英，甲狀腺激素，鋰劑，左旋多巴，門(mén)冬酰胺酶(抗腫瘤藥物)，恩卡胺，茶堿，二羥丙茶堿(喘定),異煙肼(雷米封)，乙酰唑胺，嗎啡，喹喏酮類(lèi)抗菌藥（可導(dǎo)致高血糖和低血糖），利福平，吲哚美辛(消炎痛),氯氮卓（利眠寧),多沙普侖(中樞興奮藥),阿莫沙平(抗抑郁藥)，胺碘酮，奧曲肽(善得定)等。3.藥源性糖尿病的防治對(duì)藥源性糖尿病患者早期診斷和及時(shí)治療是預(yù)后的關(guān)鍵。用藥后出現(xiàn)高血糖，應(yīng)注意判別血糖升高的真假，防治將檢測(cè)、應(yīng)激等因素導(dǎo)致的假性血糖升高判定為真正的糖尿病，排除原發(fā)疾病或者其他非藥物因