酪氨酸激酶課件

腫瘤與酪氨酸激酶March11,2014概述腫瘤是一種常見(jiàn)且多發(fā)病，而惡性腫瘤目前正極大的危脅著人類的健康，當(dāng)今生命科學(xué)中抗腫瘤研究成為極富挑戰(zhàn)性且意義重大的領(lǐng)域。研發(fā)的焦點(diǎn)正在從傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物轉(zhuǎn)移到針對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)異常信號(hào)系統(tǒng)靶點(diǎn)的特異性抗腫瘤藥物。傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物選擇性差、毒副作用強(qiáng)、易產(chǎn)生耐藥性等特點(diǎn)，而靶點(diǎn)特異性抗腫瘤藥針對(duì)于正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的差異，達(dá)到了高選擇性、低毒性、特異性強(qiáng)的治療效果。March11,2014March11,2014超過(guò)20個(gè)不同家族的受體型酪氨酸激酶被作為靶標(biāo)進(jìn)行抗腫瘤藥物篩選，包括表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)、胰島素受體(InsR)等。受體型酪氨酸激酶（tyrosinekinase）酪氨酸激酶受體惡性腫瘤或骨髓增生紊亂EGFR（ErbB1）非小細(xì)胞肺癌，頭頸部腫瘤，結(jié)腸癌，胰腺癌HER-2/neu(ErbB2)乳腺癌，卵巢癌，頭頸部腫瘤PDGFR高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征，肥大細(xì)胞癥，胃腸道間質(zhì)瘤FGFR3膀胱癌，多發(fā)性骨髓瘤c-KIT胃腸道間質(zhì)瘤，系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生FLT-3急性髓系白血病RET2型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤，家族性髓樣甲狀腺瘤c-MET肝細(xì)胞腫瘤，黑色素瘤，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，上皮性惡性腫瘤March11,2014ATPADPATPADPPP底物蛋白底物蛋白P胞外胞內(nèi)酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白March11,2014吉非替尼(gefitinib）選擇性EGFR-TK抑制劑，由阿斯利康公司開(kāi)發(fā)。2002年7月在日本首次上市，用于治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC）是首個(gè)獲準(zhǔn)上市的EGFR-TK抑制劑，屬于苯胺喹哪唑啉化合物，為小分子靶向抗腫瘤藥物。用于前列腺癌、食管癌、肝細(xì)胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、腎細(xì)胞癌(RCC)、卵巢癌、頭頸部癌、惡性黑色素瘤。本品最常見(jiàn)不良反應(yīng)是痤瘡樣皮疹和腹瀉，最嚴(yán)重不良反應(yīng)是間質(zhì)性肺病，發(fā)生率為3％-5％。March11,2014KIT受體酪氨酸激酶的正常生理功能造血皮膚色素生育腸運(yùn)動(dòng)(節(jié)律形成細(xì)胞)增殖分化凋亡/存活粘附/趨化KIT功能獲得性突變導(dǎo)致GIST的發(fā)生，黑素細(xì)胞功能失調(diào)和皮膚肥大細(xì)胞增生KIT對(duì)以下過(guò)程具有重要作用1KIT的激活對(duì)以下功能非常重要，包括1March11,2014伊馬替尼現(xiàn)狀可能的毒副反應(yīng)為:水腫、白細(xì)胞減少、乏力、腹痛、惡心、嘔吐、肌肉痙攣、皮疹、肝腎功能損害、出血等。伊馬替尼治療GIST的成功已經(jīng)成為分子靶向藥物治療腫瘤的典范。盡管GIST患者對(duì)伊馬替尼有較高的反應(yīng)率及良好耐受性，

但仍有20%的患者對(duì)伊馬替尼原發(fā)耐藥。而繼發(fā)耐藥出現(xiàn)于用藥1年后，主要是由于C-kit或者PDGFR激酶發(fā)生了再次突變、基因擴(kuò)增或靶點(diǎn)酪氨酸激酶表達(dá)缺失等原因?；颊邔?duì)伊馬替尼耐藥比例也不斷提高,成為臨床治療GIST一個(gè)棘手的問(wèn)題。伊馬替尼面臨問(wèn)題March11,2014舒尼替尼舒尼替尼（Sunitinib）的問(wèn)世一定程度解決了這一難題。舒尼替尼是一種新型多受體酪氨酸激酶抑制劑,可以通過(guò)抑制KIT、PDGFR、VEGFR、集落刺激因子1受體等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑達(dá)到抗腫瘤和抗血管生成的效應(yīng)。2006年2月FDA批準(zhǔn)本品用于治療進(jìn)展期RCC和胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST）本品可切斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的血液和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，同時(shí)還可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，且未見(jiàn)一般化療的常見(jiàn)毒副作用。March11,2014舒尼替尼作用機(jī)制March11,2014舒尼替尼的臨床研究

在隨機(jī)對(duì)照雙盲研究NCT00075218中評(píng)價(jià)了舒尼替尼治療和伊馬替尼治療失敗或不能耐受的GIST患者療效,結(jié)果顯示,接受舒尼替尼治療的GIST患者的腫瘤緩解、腫瘤控制率和中位疾病進(jìn)展時(shí)間均優(yōu)于對(duì)照組,顯示舒尼替尼可作為對(duì)伊馬替尼耐藥的GIST患者的二線治療用藥。March11,2014小結(jié)C-kit原癌基因和血小板起源生長(zhǎng)因子受體(PDGFRA)基因突變是GIST