耐多藥結(jié)核病3課件

耐多藥結(jié)核病

武漢市結(jié)核病醫(yī)院

耐多藥結(jié)核病

MDR—TB

耐多藥結(jié)核病MDR—TB◆20世紀(jì)80年代推行短程化療以前：

MDR-TB指對SM和INH兩種藥物產(chǎn)生耐藥的結(jié)核病?！?0世紀(jì)80年代推行短程化療以后：

MDR-TB指對INH和RFP兩種或兩種以上藥物產(chǎn)生耐藥的結(jié)核病。SM和INH短程化療以前短程化療以后INH和RFP⒈根據(jù)實(shí)驗(yàn)室證實(shí)體外耐藥情況分類一耐藥種類及定義體外耐藥情況1.1單耐藥1.2多耐藥1.3耐多藥1.4超級耐藥對1種一線藥耐藥對≥2種一線藥耐藥(除外同耐HR)對≥HR一線藥耐藥耐多藥結(jié)核?。∕DR-TB）

耐一線藥同時(shí)耐二線藥(6種主要二線藥至少3種)一耐藥種類及定義

2.根據(jù)耐藥病變部位分類

2.1肺結(jié)核

2.2肺外結(jié)核

肺實(shí)質(zhì)結(jié)核病

肺結(jié)核與肺外結(jié)核并存，則歸肺結(jié)核類型。

肺以外器官結(jié)核病多部位肺外結(jié)核并存，以嚴(yán)重程度依次診斷。定義部位主要目的是為了登記報(bào)告需要登記報(bào)告需要病變部位耐多藥結(jié)核病一

耐藥種類及定義二

耐藥結(jié)核病流行病學(xué)三

結(jié)核菌耐藥機(jī)制四

耐多藥結(jié)核病診斷五耐多藥結(jié)核病治療耐藥結(jié)核病流行病學(xué)二耐藥結(jié)核病流行病學(xué)1.WHO/IUATLD2003年全球結(jié)核病耐藥監(jiān)測

（對109個(gè)國家或地區(qū)調(diào)查）

耐1種藥耐藥率MDR耐藥率中位值中位值原發(fā)性耐藥10.7％1.2％（0～57.1％）（0～14.2％）獲得性耐藥23.3％7.7％（0～82.1％）（0～58.3％）

估算全球MDR-TB實(shí)際病人數(shù)≥100萬二耐藥結(jié)核病流行病學(xué)

2.我國加入全球結(jié)核病耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示2.1初始耐藥率14.8％～35.7％2.2獲得性耐藥率33.7％～66％2.3初始MDR率2.1％～10.8％

2.4獲得性MDR率15.7％～36.8％我國結(jié)核菌耐藥特點(diǎn)：耐藥率高、新患者耐藥率高、耐藥種類多、耐多藥率高。耐多藥結(jié)核病一

耐藥種類及定義二

耐藥結(jié)核病流行病學(xué)三

結(jié)核菌耐藥機(jī)制四

耐多藥結(jié)核病診斷五耐多藥結(jié)核病治療結(jié)核菌耐藥機(jī)制三結(jié)核菌耐藥機(jī)制

主要機(jī)制----染色體靶基因突變

已發(fā)現(xiàn)結(jié)核菌耐藥基因突變靶點(diǎn)

藥物有關(guān)突變基因靶點(diǎn)

INHKatGinhAahpCKasARFPrpoBPZApncAEMBembBSMrpsLrrsAmk/KmrrsCmp/VitlyArrsFQsgyrAgyrB靶基因突變使結(jié)核菌失去對藥物的敏感性靶基因突變?nèi)Y(jié)核菌耐藥機(jī)制

主要機(jī)制----染色體靶基因突變

自發(fā)耐1種藥頻率10-6～10-8同時(shí)自發(fā)耐2種藥頻率10-14同時(shí)自發(fā)耐3種藥頻率10-18～10-20⒈染色體基因自發(fā)突變自發(fā)耐多藥結(jié)核病的出現(xiàn)可能性極小耐多藥結(jié)核病①自發(fā)突變頻率很低②藥物不同，耐藥的突變位點(diǎn)不同三結(jié)核菌耐藥機(jī)制主要機(jī)制----染色體靶基因突變

◆醫(yī)療：不適當(dāng)?shù)姆桨浮羲幬铮翰缓侠淼墓?yīng)/質(zhì)量◆病人：不合理的用藥2.人為放大了的基因突變（95％以上）

MDR-TB的發(fā)生完全是人為因素造成多個(gè)相互獨(dú)立基因突變的逐漸累加--MDR-TB耐多藥結(jié)核病一

耐藥種類及定義二

耐藥結(jié)核病流行病學(xué)三

結(jié)核菌耐藥機(jī)制四

耐多藥結(jié)核病診斷五耐多藥結(jié)核病治療耐多藥結(jié)核病診斷

四耐多藥結(jié)核病診斷

⒈疑診依據(jù)

2.確診依據(jù)

四耐多藥結(jié)核病診斷

2.1痰抗酸菌檢查至少2次陽性 2.2經(jīng)菌型鑒定證實(shí)為MTB2.3證實(shí)MTB同時(shí)耐≥H、R藥物

（實(shí)驗(yàn)室檢查）2.確診依據(jù)

耐多藥結(jié)核病一

耐藥種類及定義二

耐藥結(jié)核病流行病學(xué)三

結(jié)核菌耐藥機(jī)制四

耐多藥結(jié)核病診斷五耐多藥結(jié)核病治療

耐多藥結(jié)核病治療⒈

抗結(jié)核藥物分類、分組⒉結(jié)核菌對藥物耐藥特點(diǎn)⒊MDR-TB化療藥物選擇⒋MDR-TB化療方案5.抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)⒍MDR-TB治療管理

㈠化學(xué)療法抗結(jié)核藥物分類、分組⒈抗結(jié)核藥物分類、分組分類、一線藥INH、RFP、EMB、PZA、SM.

二線藥

Eto/Pto、PAS、FQsKM/Amk、Cmp、Cs…

其他類新近用于治療的抗生素

三線藥抗結(jié)核藥物分組1組2組3組4組5組一線口服藥INHRFPPZAEMB注射藥SmKmAmkCmpVi氟喹諾酮類藥CfxOfxLfxMfxGfx…二線口服藥Eto/PtoCsPASTB1…

療效不確定藥CfzA/CClrLzd…⒈

抗結(jié)核藥物分類、分組⒉結(jié)核菌對藥物耐藥特點(diǎn)⒊MDR-TB化療藥物選擇⒋MDR-TB化療方案5.抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)⒍MDR-TB治療管理

㈠化學(xué)療法結(jié)核菌對藥物耐藥特點(diǎn)

2.1交叉耐藥性

2.2耐藥穩(wěn)定性

2.3耐藥不均性⒉

結(jié)核菌對抗結(jié)核藥物耐藥特點(diǎn)耐藥特點(diǎn)2.1.1單向交叉耐藥有明確單向交叉耐藥的藥物：◆ViAmk/KmSm;

耐耐××√×耐√√選藥順序SMAmk/KmVi/Cmp◆Eto/PtoTB1

耐×選藥順序TB1Pto/Eto單向交叉

2.1.2雙向交叉耐藥RFP利福霉素類

RFBRFT利福拉齊Ofx氟喹諾酮類

Gfx

CfxSfx

LfxMfx

AmkKm

CmpVi

EtoPto有確定雙向交叉耐藥的藥物：INH異煙腙

CsTrd

雙向交叉

2.2耐藥穩(wěn)定性

2.2.1穩(wěn)定性強(qiáng)類2.2.3穩(wěn)定性差類

⒉

結(jié)核菌對抗結(jié)核藥物耐藥特點(diǎn)耐藥特點(diǎn)2.2.2穩(wěn)定性中類RFP，停藥后有少部分可恢復(fù)敏感性，復(fù)敏率為4.2%

CS、Eto/Pto、TB1、SM不易復(fù)敏尤其是CS、Eto/Pto

2.2.1

穩(wěn)定性強(qiáng)類

2.2.2穩(wěn)定性中類2.2.3穩(wěn)定性差類INH最差，停36周復(fù)敏率為88.5％PAS停藥一段時(shí)間后復(fù)敏率為83.3%2.2耐藥穩(wěn)定性⒉

結(jié)核菌對抗結(jié)核藥物耐藥特點(diǎn)耐藥特點(diǎn)

2.3.2低耐菌

2.3耐藥不均一性

意義

◆對某種藥物低耐時(shí)，可考慮增大劑量使用。

◆敏感菌占比例極小，但能轉(zhuǎn)為優(yōu)勢菌加重病情。

2.3.3敏感菌

2.3.1高耐菌⒈

抗結(jié)核藥物分類、分組⒉結(jié)核菌對藥物耐藥特點(diǎn)⒋MDR-TB化療方案⒊MDR-TB化療藥物選擇5.抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)⒍MDR-TB治療管理

㈠化學(xué)療法MDR-TB化療藥物選擇⒊

MDR-TB化療藥物選擇依次從1～5組中選擇

的選擇一線口服藥1組INHRFPEMBPAZ

已產(chǎn)生耐藥耐或不耐藥

的選擇1組一線口服藥1.INH◆耐藥穩(wěn)定性差，復(fù)敏率較高◆有延緩細(xì)菌對其他藥產(chǎn)生耐藥性◆低耐時(shí)，加大劑量治療可能有效

KatG突變KatG突變——完全缺失，則為高耐菌，占10%～24%；KatG突變——隨機(jī)突變，占50%～70%

將INH轉(zhuǎn)為異煙酸效率↓INHMIC不變或低中度↑

InhA突變InhA突變——低耐菌細(xì)胞內(nèi)InhA濃度↑，同時(shí)INH作用相對↓。

低耐時(shí)－－可選用但不包含在4個(gè)主藥之列

的選擇1組一線口服藥1.INH◆耐藥穩(wěn)定性差，復(fù)敏率較高◆有延緩細(xì)菌對其他藥產(chǎn)生耐藥性◆低耐時(shí)，加大劑量治療可能有效

的選擇1組一線口服藥⒉RFP◆耐藥后，復(fù)敏可能?。弧羲欣ｎ愃幬?，有高度交叉耐藥；

耐藥后：

RFP不應(yīng)再選用

新型利福霉素可能無效

的選擇1組一線口服藥⒊EMB

能有效地促進(jìn)其它藥物進(jìn)入菌體內(nèi)的速度，提高胞內(nèi)藥物濃度有破壁作用◆DST證實(shí)敏感或用藥史提示有效應(yīng)選用◆低耐時(shí)，仍可考慮選用，但不包含在4個(gè)主藥之列敏感有效

的選擇1組一線口服藥⒋PZA◆與氨基糖苷類伍用,可獲得細(xì)胞內(nèi)外最大殺菌作用.

◆其細(xì)胞內(nèi)殺菌活性,可因氟喹諾酮類藥物應(yīng)用得到加強(qiáng).◆僅在標(biāo)準(zhǔn)初、復(fù)治方案中用過，或總療程在4～5個(gè)月，仍有選用價(jià)值。◆結(jié)核菌對INH、RFP、SM已耐藥,很可能也對PZA耐藥，需慎選。

◆理論上推斷，病人常伴肺部慢性炎癥，可產(chǎn)生有利于PZA發(fā)揮作用的酸性環(huán)境⒋PZA

2組的選擇注射藥物◆繼續(xù)選用其它注射藥，依次為：

SMAmk

Km耐耐CmpVi選用一種有效的注射藥物◆SM菌株敏感，應(yīng)首選◆SM耐藥后，不應(yīng)再選用×××

的選擇氟喹諾酮類藥物3組應(yīng)選一種氟喹諾酮類藥物◆已肯定為MDR-TB化療方案的主選藥物◆如條件允許，應(yīng)推薦使用最高一級→抗菌活性:Mfx=Gfx>Lfx>Ofx=Cfx→相互間存在交叉耐藥性→可能有可變性的交叉耐藥性FQsMfx=GfxLfx

的選擇4組二線口服藥構(gòu)成化療方案中的核心藥①Eto/Pto②PAS③CS/Trd④TB1

方案中不足4種肯定有效的藥物，則需加用二線口服藥中最可能有效的藥物，甚至構(gòu)成5～7種藥的方案。PtoPAS不足4種二線口服藥5～7種藥CS

的選擇4組二線口服藥①Eto/Pto②PAS③CS/Trd④TB1◆需選用其中二種藥物CS＋Eto/Pto或CS＋

PAS→Eto/Pto＋PAS：胃腸道反應(yīng)率增高，可引起甲低；→PAS:我國采用早期靜脈滴注.中后期口服力克肺疾/結(jié)核清?！鶨to/PtoCSTB1耐藥穩(wěn)定性強(qiáng)不易復(fù)敏，尤其前兩者◆需選用其中一種藥物，常首選Eto/Pto

或PAS(腸衣制劑)

常首選→CS本身不易產(chǎn)生耐藥性，又可防止細(xì)菌對Eto/Pto產(chǎn)生耐藥性；◆需選用其中三種藥物，CS＋Eto/Pto＋

PAS

的選擇

5組療效不確定藥物

Cfz、Amx/Clv、Clr、Lzd……

◆不常規(guī)應(yīng)用于MDR－TB；WHO建議不常規(guī)◆僅在1～4組藥物中無法構(gòu)成合理化療方案時(shí)可以考慮選用無法⒈

抗結(jié)核藥物分類、分組⒉結(jié)核菌對藥物耐藥特點(diǎn)⒊MDR-TB化療藥物選擇⒋MDR-TB化療方案5.抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)⒍MDR-TB治療管理

㈠化學(xué)療法MDR-TB化療方案⒋

◆方案應(yīng)建立在詳實(shí)的既往用藥史的基礎(chǔ)上

◆依據(jù)可信賴實(shí)驗(yàn)室DST結(jié)果指導(dǎo)方案設(shè)計(jì)◆不選用對病人不安全的藥物◆不選用存在交叉耐藥的藥物◆根據(jù)功效依次從1～5組藥物中選用詳實(shí)可信賴不選用不選用◆方案中應(yīng)包括至少4種肯定或幾乎有效藥物MDR-TB化療方案

4種肯定幾乎有效◎既往用藥未失敗的藥物◎DST提示敏感的藥物◎本地區(qū)不常用的藥物◎密切接觸的病人不耐藥的藥物◎同類病人監(jiān)測敏感的藥物根據(jù)功效4.1方案設(shè)計(jì)的基本原則3.2推薦的化療方案3.2.1

WHO推薦三種基本化療方案

⑴標(biāo)準(zhǔn)化—化療方案

⑵個(gè)體化—化療方案

⑶經(jīng)驗(yàn)性—化療方案⒋

MDR-TB化療方案⒋

3.2.1WHO推薦三種基本化療方案

⑴標(biāo)準(zhǔn)化—化療方案

MDR-TB化療方案

第五輪中國全球基金結(jié)核病項(xiàng)目MDR-TB標(biāo)準(zhǔn)化方案

6Cs-Z-Am-Ofx-Pto

/

18

Cs-Z-Ofx-Tto核心藥：1種注射劑＋1種氟喹諾酮類藥物

、耐多藥種※

強(qiáng)化期鞏固期

藥物時(shí)間(月)＃藥物時(shí)間(月)＃

H、R、SZ+E+F+A+Pt3Z+E+F18

H、R、E、SZ+F+A+Pt+IX3F+Pt+IX21

H、R、Z、SE+F+A+Pt+IX3F+Pt+IX21

H、R、Z、E、SF+A+Pt+2IX3F+Pt+2IX21IX：藥敏試驗(yàn)或既往用藥史評估后認(rèn)為仍敏感或從未用過的藥物

F：氟喹諾酮類藥物.※:已耐藥或估計(jì)已耐藥.＃最短用藥時(shí)間⒋

MDR-TB化療方案

3.2.2國內(nèi)推薦的化療方案

3.2推薦的化療方案

3.2.3(小結(jié))⑴方案使用有效的一線口服藥一線口服藥⑵方案中包括1種有效注射藥⑶方案應(yīng)用1種氟喹諾酮類藥物⑷加用二線口服藥使方案構(gòu)成至少4種確定有效藥物，甚至5～7種藥物⑸以上無法產(chǎn)生合理方案.再選第5組藥物1種有效注射藥1種氟喹諾酮二線口服藥再選第5組核心藥化療方案遵循設(shè)計(jì)方案的基本原則－－制定方案

遵循

⒋

◆各藥物劑量根據(jù)病人體重決定◆藥物至少使用6次/周，最好每日頓服

◆注射藥療程至少6個(gè)月,或痰菌陰轉(zhuǎn)后4個(gè)月

◆療程于痰涂或痰培陰轉(zhuǎn)后至少18個(gè)月(24)MDR-TB化療方案

3.3化療方案實(shí)施方法體重決定使用6次/周6個(gè)月陰轉(zhuǎn)后◆密切監(jiān)測藥物不良反應(yīng)，及時(shí)處理

◆全程治療使用DOTDOT密切監(jiān)測⒈

抗結(jié)核藥物分類、分組⒉結(jié)核菌對藥物耐藥特點(diǎn)⒊MDR-TB化療藥物選擇⒋MDR-TB化療方案5.抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)⒍MDR-TB治療管理

㈠化學(xué)療法抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)

⒍

抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)不良反應(yīng)可疑藥物胃腸道反應(yīng)Pto、PAS、EMB肝臟損害PZA、PAS、Pto精神癥狀Cs、INH、Pto、FQs周圍神經(jīng)炎Cs、INH、Pto、FQs耳毒性Sm、AmK/Km、Cmp腎損害Sm、AmK/Km、Cmp電解質(zhì)紊亂Cmp、AmK/Km、Sm關(guān)節(jié)痛/跟腱斷裂

PZA、FQs視神經(jīng)損害EMB甲狀腺功能減退Pto、PAS過敏反應(yīng)Sm、Cmp等耳毒性腎損害電解質(zhì)紊亂精神癥狀周圍神經(jīng)炎Pto＋PAS、PZA＋PAS＋PtoCs、INH、Pto、FQsCs、INH、Pto、FQsSm、AmK/Km、CmpSm、AmK/Km、CmpCmp、AmKKm、SmPto＋PAS胃腸道反應(yīng)肝臟損害PZA、FQs視神經(jīng)損害

抗結(jié)核藥物的常見副作用

系統(tǒng)輕度中重度可能引起的藥物

神經(jīng)系統(tǒng)暈眩癲癇CSKMAMKSMCMEMBINHFQs

頭痛周圍神經(jīng)性疾病疲乏耳毒性失眠視神經(jīng)炎精神病抑郁精神病CS,INH

易怒自殺傾向焦慮情緒/行為改變皮膚病皮膚顏色改變過敏CFZ；可引起罕見的嚴(yán)重皮膚副反應(yīng)的其他藥物光過敏Stevens-Johnson綜合征內(nèi)分泌血糖增高甲狀腺機(jī)能減退Ethio，PAS

月經(jīng)周期改變胃腸道惡心肝炎EthioPASCFZINHRIFPZAAMX-CLVCLR

嘔吐胃潰瘍腹瀉腹脹腎臟和電解質(zhì)腎衰竭SMKMCMAMK

低血鉀癥低血鈉癥

肌肉跟腱斷裂PZA，氟喹諾酮

㈠化學(xué)療法

㈡介入療法

㈢外科療法

㈣免疫療法

五耐多藥結(jié)核病治療㈡介入療法㈢外科療法㈣免疫療法⒈

抗結(jié)核藥物分類、分組⒉結(jié)核菌對藥物耐藥特點(diǎn)⒊MDR-TB化療藥物選擇⒋MDR-TB化療方案5.抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)⒍MDR-TB治療管理

㈠化學(xué)療法

MDR-TB治療管理患者女性21歲

◆1998年11月診斷“肺結(jié)核”予以1HRZS/36HRZ/6DPC+L2治療(規(guī)則服藥)◆◆2002年4月痰培（＋）涂（－），因LFXO過敏性皮疹，予以：

RFL、

Pto、EMB、KM治療后，臨床癥狀好轉(zhuǎn)一月后改為Pto、EMB、RFL治療8個(gè)月，（停KM原因不清）以后依次予以：→LFXO、Amk→RFL、Pto、阿齊→LFXO、Clr無痰檢→LFXO、Clr、Pto、EMB有皮疹(LFXO)→Clr、EMB→LFXO、Clr、EMB

◆◆2005年9月住某院痰涂(+++)，予“H、P、Z、R、Amk”治療約54天→RFL、PAZ、Clr→RFL、PAZ、GFX→RFL、PAZ、GFX（或加Amk）至07年5月(+)

六耐多藥結(jié)核病治療管理治療管理某病例治療經(jīng)過；05年9月耐RFP，INH/SM/PAS敏感

→RFL、PAZ、Clr

→RFL、PAZ、GFX