新型溶栓藥HTUPA的研究進展

新型溶栓藥HTUPA的研究進展孫英賢

中國醫(yī)科大學附屬醫(yī)院新型溶栓藥HTUPA的研究進展共47頁，您現在瀏覽的是第1頁!我國ST段抬高急性心肌梗死(STEMI)發(fā)病率高；經靜脈溶栓治療是治療急性ST段抬高型心肌梗死的有效方法；理想的溶栓藥物應該具備安全、有效、給藥方便的特點，現有的溶栓藥物不能滿足；有研究顯示，在2-3，4-6或7-12小時內接受溶栓治療可分別降低病死率25%,18%和14%。溶栓治療尤其是我國基層醫(yī)院救治急性心肌梗死患者的必要手段。新型溶栓藥HTUPA的研究進展共47頁，您現在瀏覽的是第2頁!溶栓藥的發(fā)展迅速，目前把溶栓藥分為三代:代的溶栓劑有尿激酶(UK)和鏈激酶(SK)；第二代為組織型纖溶酶原激活物（t-PA）、重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)、乙酞化纖溶酶原-鏈激酶激活劑復合物(APSAC)和尿激酶原(Pro一UK)；第三代溶栓藥物是應用現代分子生物學對代和第二代溶栓藥物進行改造,在特異性、半衰期、溶栓效率等方面進行改進和提高,但目前大多處于實驗階段。主要包括瑞替普酶(r-PA)、替尼普酶(TNK-t-PA)、蘭替普酶(1anoteplase,NPA)、孟替普酶(monteplase)以及重組葡激酶（r-SaK）；其中，第三代溶栓劑特點:纖維蛋白特異性高、半衰期長、彈丸式靜脈注射、對PAI-1敏感性降低。溶栓藥的發(fā)展新型溶栓藥HTUPA的研究進展共47頁，您現在瀏覽的是第3頁!溶栓藥物應用現狀目前用于急性心梗的溶栓藥有尿激酶、鏈激酶、rt一PA等。尿激酶、鏈激酶是代非纖維蛋白選擇性溶栓藥，其價格便宜，但溶栓后冠狀動脈再通率低；纖維蛋白選擇性溶栓劑如重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)溶栓再通率高，降低病死率優(yōu)于鏈激酶，但價格昂貴；rt-PA只在有纖維蛋白存在的情況下,才可在纖維蛋白表面激活纖溶酶原轉變?yōu)槔w溶酶發(fā)揮其纖溶作用,而當無纖維蛋白存在時rt-PA的纖溶酶原激活作用很小，從而使其更有效、更安全。但是，rt一PA半衰期短,需要一個復雜的給藥系統(tǒng),涉及到單劑注射后還要進行分鐘的輸注。治療輸注的時間以及醫(yī)療過失的風險會隨著首次負荷量,給藥方式的復雜而增加。因此,研制一種療效優(yōu)于或相當于rt-PA,使用方法簡單的溶栓藥物顯得十分必要。新型溶栓藥HTUPA的研究進展共47頁，您現在瀏覽的是第4頁!HTUPA-結構t-PA,UrokinaseandHTUPAFEK1K2PFEKuK1K2PEKuPF:Domainhomologoustofibronectin“finger”E:DomainhomologoustoepidermalgrowthfactorK1,K2,Ku:KringlesP:Serineproteasedomaint-PAUrokinaseHTUPA環(huán)球基因生物科技股份有限公司

GLOBALBIOTECHINC.新型溶栓藥HTUPA的研究進展共47頁，您現在瀏覽的是第5頁!將改進的Amplatz導管經左頸總動脈送入冠脈開口，用銅圈誘發(fā)血栓；觀察溶栓時間及再通的持續(xù)時間（即再閉塞時間）；結果：開通快，持續(xù)時間長。TimetoLysisTimetoReoclusion時間(分鐘)(155)(348)(38069)(13481)HTUPA,20mg,IVbolust-PA,20mg,IVbolusn=8n=10n=7n=3血管再通效果環(huán)球基因生物科技股份有限公司

GLOBALBIOTECHINC.HTUPA動物實驗新型溶栓藥HTUPA的研究進展共47頁，您現在瀏覽的是第6頁!HTUPA在中國國內健康成人志愿者上完成的

Ⅰ期臨床試驗共納入56名志愿者，其中，男女各28人；年齡：20-40歲；經完善的病史采集、體格檢查、心電圖、實驗室檢查等確定身體健康；24名進行藥代動力學研究：隨機分為：10、20、30毫克組；32名進行安全性研究：隨機分為：5毫克、10毫克、20毫克、25毫克、30毫克、35毫克組；（確認低劑量無不良反應后再進行高劑量）新型溶栓藥HTUPA的研究進展共47頁，您現在瀏覽的是第7頁!HTUPA安全性和耐受性-不良事件在整個臨床試驗過程中，有4例受試者在靜脈注射HTUPA后發(fā)生不良事件：5mg組有一例受試者出現轉氨酶一過性升高（48h谷丙轉氨酶的值為73.0），給藥后6-8天復查恢復到正常范圍內，可能與藥物無關。10mg組有一例女受試者給藥后4h血清總膽紅素升高（57.6umol·L-1），受試者并無不適。12h后恢復正常。這可能與藥物的藥理作用有關，但不屬于用藥后的不良反應。20mg組有一例男受試者給藥30s后出現面紅、頭熱，5min后自行恢復，并無其它異常。在文獻中無頭熱的不良反應，因此與藥物劑量無關，根據臨床前動物長期毒性實驗及臨床應用資料，面紅、頭熱與試驗藥物可能無關，可能與受試者個體差異相關也可能與自身心理緊張有關。35mg組有一例男受試者給藥后18min牙齦出血，查體見：左上橫牙牙齦處有一小傷口，并有少量滲血。伴有心率加快與血壓升高，經局部壓迫止血后1h，牙齦皮膚破潰處皮膚愈合。追問病史：晨起刷牙時牙齦出血。該現象只是藥理作用所致，可能不屬于藥物導致的不良反應。新型溶栓藥HTUPA的研究進展共47頁，您現在瀏覽的是第8頁!在臺灣開展的HTUPA用于腦梗塞發(fā)病5小時之內進行溶栓治療的臨床研究臺灣地區(qū)：入選標準：急性腦梗塞，年齡大于20歲，腦部任何部位的缺血，經NIHSS認定有嚴重的，可測量的行為障礙。頭部CT掃描確認沒有顱內出血和腫瘤。行為障礙由NIHSS定義為：NIHSS≥9and≤20(腦干缺血性梗塞的病人，NIHSS>20可以包含在本次參與試驗的病人中)。所有參與試驗的病人應在癥狀出現5小時內，靜脈注射給予試驗藥物。新型溶栓藥HTUPA的研究進展共47頁，您現在瀏覽的是第9頁!給藥方法：所有受試患者在癥狀出現5小時之內接受治療，每一位患者靜脈注射HTUPA一次。藥效學評價：參照NationalInstituteofHealthStrokeScale(NIHSS)，themodifiedRankinScale,BarthelIndexandGlasgowOuteScale進行。安全性評價：主要依據為有癥狀和無癥狀的顱內出血。新型溶栓藥HTUPA的研究進展共47頁，您現在瀏覽的是第10頁!研究結果顱內出血安全性評價新型溶栓藥HTUPA的研究進展共47頁，您現在瀏覽的是第11頁!有效性分析亞組接受0.3mg/kg的病例從開始接受治療時至90天的得分變化，在NIHSS中得分2：從0%到38%；在校正Rankin量表評分中得分0或1：從0%到45%；在Barthel索引表中評分95：從3%到45%；在Glasgow結果量表中評分為1：從3%到45%。新型溶栓藥HTUPA的研究進展共47頁，您現在瀏覽的是第12頁!HTUPA治療急性ST段抬高性心肌梗死的多中心Ⅱa期臨床試驗Ⅱa期臨床試驗新型溶栓藥HTUPA的研究進展共47頁，您現在瀏覽的是第13頁!排除標準8)目前正在使用治療劑量的抗凝藥，如華法林等；9)已知的出血傾向（止血或凝血功能障礙）；10)新近（6個月內）顱腦或脊柱手術史；11)2個月內創(chuàng)傷史，包括創(chuàng)傷性心肺復蘇或較長時間（>10min）的心肺復蘇，或接受過外科大手術；6個月內頭部外傷史；12)2周以內接受過在不能壓迫部位的大血管穿刺；13)高度懷疑左心腔內血栓（如二尖瓣狹窄并房顫）；14)糖尿病或其它疾病引起的眼底出血病史；15)嚴重肝、腎功能障礙史（ALT>正常上限3倍；肌酐>225μmol/L）；休克；16)感染性心內膜炎、急性心肌炎、急性心包炎、膿毒性血栓性靜脈炎、嚴重感染部位存在的動-靜脈瘺；17)與以前部位相同的再梗死；18)正在參加其它臨床試驗；19)受試者使用血栓溶解藥物曾產生過敏性反應；20)既往曾用HTUPA或rt-PA溶栓治療；已知對HTUPA和/或rt-PA及其成分過敏或禁忌者。Ⅱa期臨床試驗新型溶栓藥HTUPA的研究進展共47頁，您現在瀏覽的是第14頁!起始劑量：25mg/例前3例結果分析1例發(fā)生嚴重出血等并發(fā)癥：劑量降至20mg/例1例發(fā)生嚴重出血等并發(fā)癥：劑量降至15mg/例2~3例血管未開通，且未出現嚴重出血等并發(fā)癥：劑量增至30mg/例2~3例血管未開通，且未出現嚴重出血等并發(fā)癥：劑量增至35mg/例2~3例血管開通，且未出現嚴重出血等并發(fā)癥劑量不變，累計完成10例前10例結果分析血管開通率＜70%，且未出現嚴重出血等并發(fā)癥（或僅少量出血，但發(fā)生率＜30%）：增加1次劑量，完成20例血管開通率＞70%，且出現嚴重出血等并發(fā)癥（或出血發(fā)生率＞30%）：降低1次劑量，完成20例血管開通率＜70%，并出現嚴重出血等并發(fā)癥（或出血發(fā)生率＞30%）：終止試驗血管開通率＞70%，且未出現嚴重出血等并發(fā)癥（或僅少量出血，且發(fā)生率＜30%）：劑量不變，完成20例30例結果分析，Ⅱa試驗結束Ⅱa期臨床試驗新型溶栓藥HTUPA的研究進展共47頁，您現在瀏覽的是第15頁!結果和結論主要有效性結果：1．32例入組人群中，均按25mg/例用藥，未因嚴重出血或再通率較低而調整劑量。根據其冠脈造影檢查的再通率判斷，本品25mg/例的劑量可以推薦用于Ⅱb臨床試驗的用藥。2．32例受試者中，有2例未行溶栓后90分鐘的冠脈造影檢查（冠脈造影檢查率為93.75%），30例行溶栓后90分鐘的冠脈造影評價病例中，TIMI分級達到3級者為21例，占70.00%，TIMI2級+3級者26例，占86.67%；結合臨床再通判斷，其整體再通為率為83.87%。3．本試驗溶栓后30天未發(fā)生死亡病例，亦無心肌缺血復發(fā)、或再梗死發(fā)作。尚無進行靶血管重建術者。有33.33%的受試者進行了補救性PCI（8例）。Ⅱa期臨床試驗新型溶栓藥HTUPA的研究進展共47頁，您現在瀏覽的是第16頁!結論結論：經多中心、劑量調整的研究方法進行了為期30天的臨床試驗結果顯示：由北京裕華能生物科技有限公司開發(fā)的注射用人組織尿激酶型纖溶酶原激活劑（HTUPA），以25mg/例的劑量治療急性ST段抬高性心肌梗死，療效確切，且安全性良好，可以在Ⅱb期臨床試驗以此做為試驗組用藥劑量。Ⅱa期臨床試驗新型溶栓藥HTUPA的研究進展共47頁，您現在瀏覽的是第17頁!研究名稱：注射用人組織尿激酶型纖溶酶原激活劑治療急性ST段抬高性心肌梗死的多中心、隨機、單盲、陽性藥物平行對照的Ⅱb期臨床試驗；受試藥物通用名：注射用人組織尿激酶型纖溶酶原激活劑；研究編號：20100120B新型溶栓藥HTUPA的研究進展共47頁，您現在瀏覽的是第18頁!試驗設計

隨機方法 ：隨機數字表盲法：單盲（給藥方法不同，無法雙盲）試驗藥物：試驗組：注射用人組織尿激酶型纖溶酶原激活劑（HTUPA），規(guī)格：5mg/支，由北京裕華能生物科技有限公司生產。對照組：注射用重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA），規(guī)格：50mg/支，由勃林格殷格翰公司生產。新型溶栓藥HTUPA的研究進展共47頁，您現在瀏覽的是第19頁!試驗設計合并用藥 雙聯抗血小板藥物 普通肝素 β-受體阻滯劑、ACEI、ARB等新型溶栓藥HTUPA的研究進展共47頁，您現在瀏覽的是第20頁!療效評價主要有效性終點－冠脈造影再通率FAS分析數據集中，有193例(87.3%)進行了冠脈造影（試驗組96例、對照組97例）再通率TIMI3級血流率新型溶栓藥HTUPA的研究進展共47頁，您現在瀏覽的是第21頁!療效評價主要有效性終點－整體再通率新型溶栓藥HTUPA的研究進展共47頁，您現在瀏覽的是第22頁!療效評價次要有效性終點－48小時內IRA再閉塞率溶栓后48小時內兩組均未出現非致死性再閉塞，溶栓后30天內只有1例出現非致死性再閉塞，為試驗組，發(fā)生率為0.90%（1/111）。組間比較差異均無統(tǒng)計學意義。次要有效性終點－其他臨床終點事件本試驗FAS集中，溶栓后48小時內和30天內均未出現非致死性心肌缺血復發(fā)，僅試驗組有1例在2月后出現。組間比較差異均無統(tǒng)計學意義。溶栓后30天內累積共有47例行靶血管重建術，試驗組24例，發(fā)生率為21.62%（24/111）、對照組23例，發(fā)生率為20.91%（23/110）。新型溶栓藥HTUPA的研究進展共47頁，您現在瀏覽的是第23頁!凝血功能

凝血時間新型溶栓藥HTUPA的研究進展共47頁，您現在瀏覽的是第24頁!結論經多中心、隨機、單盲、陽性藥物平行對照的研究結果顯示：由裕華能生物科技有限公司開發(fā)的注射用人組織尿激酶型纖溶酶原激活（HTUPA），治療急性ST段抬高型心肌梗死療效確切，與對照藥：勃林格殷格翰公司生產的注射用重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）相比，開通率相當，且安全性良好，給藥方便。HTUPA作為一種新型的溶栓治療藥物，療效確切，且安全性良好。HTUPA由于其特有的代謝特點，半衰期長，因此用藥方便，適宜推廣應用。新型溶栓藥HTUPA的研究進展共47頁，您現在瀏覽的是第25頁!新型溶栓藥HTUPA的研發(fā)人組織尿激酶型纖溶酶原激活劑(HumanTissueUrokinaseTypePlasminogenActivator,HTUPA),是北京裕華能生物科技有限公司針對上述藥物的特點,通過基因工程技術對組織型纖溶酶原激活劑進行改造,將UK的部分片斷與rt-PA融合,研制出的新型的嵌合重組溶栓藥物。HTUPA是通過基因工程技術將UK的部分片斷與rt-PA融合而成的一種新型融合蛋白藥物,分子量約為84,000Da(因其糖化程度有所差異)。其蛋白質結構設計是在rt-PA的EGF區(qū)及Kl區(qū)插入Ku,而使其擁有更強的纖維蛋白親和力和更長的清除半衰期。該品半衰期相對較長，一次靜脈推注纖溶活性持續(xù)時間超過60分鐘（rt-PA僅維持3分鐘），可進行靜脈推注給藥，不需靜脈點滴及重復給藥，因而給藥方便，而在療效上卻與rt-PA相當，安全性較好。新型溶栓藥HTUPA的研究進展共47頁，您現在瀏覽的是第26頁!動物實驗證實研究顯示，單次靜脈注射

HTUPA，具有溶解血栓的作用。狗冠狀動脈溶栓試驗顯示，靜脈推注HTUPA，在0.5mg/kg至4mg/kg劑量范圍內有明顯劑量相關性的溶栓作用。HTUPA動物實驗新型溶栓藥HTUPA的研究進展共47頁，您現在瀏覽的是第27頁!HTUPA,6mgivbolus(N=6)rt-PA,6mgivbolus(N=3)Time,Minutes%ofPeakActivity%ofFunctionalActivity環(huán)球基因生物科技股份有限公司

GLOBALBIOTECHINC.藥代動力學研究---狗HTUPA動物實驗藥物活性藥物功能活性新型溶栓藥HTUPA的研究進展共47頁，您現在瀏覽的是第28頁!HTUPA藥代動力學藥品名鏈激酶尿激酶rt-PAHTUPA半衰期15min≤20min<5min1.3h給藥劑量：10-30毫克新型溶栓藥HTUPA的研究進展共47頁，您現在瀏覽的是第29頁!HTUPA臨床應用研究新型溶栓藥HTUPA的研究進展共47頁，您現在瀏覽的是第30頁!排除標準：睡覺醒來出現癥狀；顱內出血或治療以前，頭部CT檢測顯示顱內微血管梗死灶>1/3；盡管顱內CT檢測正常，臨床病理報告認為珠網膜下出血；腦卒中患者，癲癇發(fā)作不明顯；其它類型的腦卒中，腦部腫瘤，大腦出血；臨床試驗登記前3個月之內，有缺血性梗塞的經歷；臨床試驗登記前14天之內，經歷了重要的外科手術；臨床試驗登記前21天之內，有胃腸道和泌尿系統(tǒng)出血史；已知的出血體質；臨床試驗登記前3周之內，經歷了新近的透壁心肌梗死和心包炎；顱內腫瘤，動靜脈劑型和動脈瘤；其它身體狀況異常，包括中度到重癥肝炎或腎臟疾病，懷孕或需要護理的病人，嚴重的心臟病，有紅斑狼瘡史，癌癥患者(不包括非活動性非黑色素瘤的皮膚癌，原位宮頸管癌或者癌癥治愈5年以上)；血糖<50mg/dl或>400mg/dl，血小板計數<100,000/mm3，血紅蛋白含量<30%，aPTT或PT高于正常水平；高血壓未得到有效控制(收縮壓>180mmHg或舒張壓>110mmHg)，隨訪過程中也未試用抗高血壓藥物治療；有嚴重的肝病(GOT/GPT33X高于正常水平)；血清肌酐含量32X高于正常水平；腎臟透析，其它所有與正常生理狀況不符，有可能影響受試者安全，影響對試驗結果的評價的患者都排除在試驗范圍之外。新型溶栓藥HTUPA的研究進展共47頁，您現在瀏覽的是第31頁!研究結果2001年6月至2004年3月，入選35例患者給藥劑量：29例的劑量為0.3mg/kg；3例為0.35mg/kg；1例為0.4mg/kg。新型溶栓藥HTUPA的研究進展共47頁，您現在瀏覽的是第32頁!研究結果顱內出血安全性評價新型溶栓藥HTUPA的研究進展共47頁，您現在瀏覽的是第33頁!研究結論急性腦梗塞病人在癥狀出現5小時內，一次性靜脈注射HTUPA0.3mg/kg是安全的，盡管在這項研究中，病例數較少，但是用藥后，神經系統(tǒng)功能的改善仍然是令人滿意的。新型溶栓藥HTUPA的研究進展共47頁，您現在瀏覽的是第34頁!HTUPA臨床試驗研究入選標準①缺血性胸痛持續(xù)≥30分鐘；②持續(xù)性缺血性胸痛發(fā)作6小時以內；③心電圖至少2個或2個以上肢體導聯ST段抬高≥0.1mV，或在相鄰2個或2個以上胸導聯ST段抬高≥0.2mV；④年齡18歲~70歲，性別不限；⑤簽署知情同意書。排除標準1）非ST段抬高性急性心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛；2）妊娠、哺乳期、月經期婦女；3）腦血管意外病史（腦出血史、蛛網膜下腔出血史、缺血性腦卒中史、TIA發(fā)作史）；4）嚴重進展性疾?。ㄈ鐞盒阅[瘤）或預后不良使患者極度衰竭的疾病；5）4周內有活動性的內臟出血（如胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)出血，但月經除外），或有未治愈的消化道潰瘍；

6）顱內腫瘤、可疑主動脈夾層、動靜脈畸形、動脈瘤；7)入院時血壓≥160/100mmHg，就診前血壓經常≥170/110mmHg；Ⅱa期臨床試驗新型溶栓藥HTUPA的研究進展共47頁，您現在瀏覽的是第35頁!實驗方法試驗藥物：注射用人組織尿激酶型纖溶酶原激活劑（HTUPA），規(guī)格：5mg/支，由北京裕華能生物科技有限公司生產，生產批號：20080301。用法用量：起始劑量與用法：注射用人組織尿激酶型纖溶酶原激活劑（HTUPA），前三例劑量：25mg/例，用10ml注射器抽取無菌注射用水10ml注入含HTUPA的西林瓶中，搖晃至藥物完全溶解，靜脈彈丸注射法給藥，給藥時間5~10秒。劑量調整：根據試驗結果（開通及出血情況），由主要研究者決定增加或減少劑量，其幅度為5mg/例，具體設計如下圖：Ⅱa期臨床試驗新型溶栓藥HTUPA的研究進展共47頁，您現在瀏覽的是第36頁!實驗方法觀察周期：需觀察至溶栓后30天，分別于溶栓前、溶栓0.5h、1h、1.5h、2h、6h、12h、24h、48h、3d、7d、30d觀察。有效性指標：1、主要療效指標溶栓后90分鐘時冠狀動脈造影顯示的梗死相關動脈開通率；溶栓后30天內全因死亡率。2、次要療效指標給予溶栓藥物后48小時內梗死相關動脈再閉塞率；按照臨床指標判斷的給予溶栓藥物后的梗死相關動脈再通率。3、安全性指標：主要安全性指標

出血事件及其發(fā)生率。次要安全性指標除了出血事件外的其它不良事件及其發(fā)生率。Ⅱa期臨床試驗新型溶栓藥HTUPA的研究進展共47頁，您現在瀏覽的是第37頁!結果和結論主要安全性結果：1．本試驗32例入組病例中，共發(fā)生1例1例次不良事件，發(fā)生率為3.13%（1/32），表現為牙齦出血。程度為輕度，判斷與藥物可能有關。2．在生命體征方面，試驗藥對血壓、心率無不利影響，對呼吸體溫無明顯影響。在血、尿、大便常規(guī)及潛血檢查上，未發(fā)現明顯異常。3．在凝血功能方面，隨著溶栓的進行，凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間較溶栓前延長，凝血酶原時間國際標準化比值增高，凝血酶原活動度下降，在溶栓后7天時恢復溶栓前水平。對于纖維蛋白原，隨著溶栓的進行，溶栓后6小時時較溶栓前下降，但降低幅度并不大，到溶栓后24小時恢復溶栓前水平，且溶栓后7天并不下降，說明本品對血液中的纖維蛋白原影響較小，對纖維蛋白原存在高選擇性。4．對于心電圖PR間期、QRS間期，本品無不利影響，對于QTc間期，與溶栓前比較，在溶栓24小時、48小時出現延長（在此之前與溶栓前比較差異均無統(tǒng)計學意義），而在溶栓后7天時并無延長，提示本品可能會延長QTc間期，但并未出現惡性心律失常。Ⅱa期臨床試驗新型溶栓藥HTUPA的研究進展共47頁，您現在瀏覽的是第38頁!在大陸開展的HTUPA治療急性ST段抬高性心肌梗死的多中心Ⅱb期臨床試驗研究

新型溶栓藥HTUPA的研究進展共47頁，您現在瀏覽的是第39頁!入選標準：①缺血