新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合

第六章

膽堿受體激動(dòng)藥新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第1頁(yè)!本類藥又稱擬膽堿藥，是指能與膽堿受體結(jié)合并能激動(dòng)受體，產(chǎn)生與乙酰膽堿相似作用的藥物。可分為直接激動(dòng)膽堿受體的藥物和膽堿酯酶抑制藥。新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第2頁(yè)!學(xué)習(xí)目標(biāo)1.掌握毛果蕓香堿的作用機(jī)理及臨床應(yīng)用。2.掌握新斯的明對(duì)骨骼肌、胃腸道和心血管的作用、用途、不良反應(yīng)和禁忌證；毒扁豆堿的臨床應(yīng)用。3.掌握有機(jī)磷酸酯的中毒機(jī)制，阿托品和碘解磷定（氯解磷定）的解毒機(jī)制。新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第3頁(yè)!節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第4頁(yè)!2、按遞質(zhì)來(lái)分膽堿能神經(jīng)去甲腎上腺素能神經(jīng)/腎上腺素能神經(jīng)絕大多數(shù)交感神經(jīng)的節(jié)后纖維全部交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的節(jié)前纖維全部副交感神經(jīng)的節(jié)后纖維少數(shù)交感神經(jīng)的節(jié)后纖維及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第5頁(yè)!【合成】

酪氨酸羥化酶脫羧酶多巴-羥化酶多巴胺NA【貯存】

囊泡【釋放】

胞裂外排、溢流與藥物置換1.突觸前膜攝取----攝取175%-90%2.神經(jīng)末梢內(nèi)囊泡外的NA----MAO滅活3.非神經(jīng)組織攝取-----攝取2[COMT和MAO滅活]【消除】2、去甲腎上腺素新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第6頁(yè)!受體類型分布效應(yīng)膽堿受體M1胃腺胃液分泌增加M2心臟、血管、內(nèi)臟平滑肌、瞳孔括約肌、(眼)腺體心臟抑制、血管擴(kuò)張、內(nèi)臟平滑肌收縮、縮瞳、腺體分泌增加N1自主神經(jīng)節(jié)、腎上腺髓質(zhì)神經(jīng)節(jié)興奮、分泌腎上腺素N2骨骼肌骨骼肌收縮新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第7頁(yè)!

四、傳出神經(jīng)藥物作用方式與分類（一）傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用方式1.直接與受體結(jié)合激動(dòng)藥，阻斷藥2.影響遞質(zhì)的生物合成、代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)和貯存新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第8頁(yè)!第三節(jié)

膽堿受體激動(dòng)藥

膽堿受體激動(dòng)藥能與膽堿受體結(jié)合，激動(dòng)受體，產(chǎn)生與乙酰膽堿相似的作用。膽堿受體激動(dòng)藥分為M

N膽堿受體激動(dòng)藥、

M膽堿受體激動(dòng)藥和N膽堿受體激動(dòng)藥。新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第9頁(yè)!藥理作用能選擇性地激動(dòng)M膽堿受體，產(chǎn)生M樣作用。但其毒性大，屬于劇毒類藥，除非在特殊情況下全身用藥（抗膽堿藥阿托品中毒的搶救）。毛果蕓香堿對(duì)眼和腺體的作用最明顯，對(duì)心血管系統(tǒng)則無(wú)明顯作用。新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第10頁(yè)!（2）降低眼內(nèi)壓：毛果蕓香堿可通過(guò)縮瞳作用使虹膜向中心拉緊，虹膜根部變薄，從而使處在虹膜周圍部分的前房角間隙擴(kuò)大，房水易于通過(guò)小梁網(wǎng)及鞏膜靜脈竇而進(jìn)入循環(huán)，結(jié)果使眼內(nèi)壓下降。新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第11頁(yè)!2.腺體

吸收后通過(guò)激動(dòng)腺體的M受體，使腺體分泌增加，以汗腺、唾液腺分泌最為明顯,淚腺、胃腺等分泌也可增加。新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第12頁(yè)![不良反應(yīng)]眼科局部用藥無(wú)明顯不良反應(yīng)。劑量過(guò)大或口服給藥時(shí)可出現(xiàn)M受體過(guò)度興奮的癥狀?？捎冒⑼衅穼?duì)抗。[注意]1、滴眼濃度不宜過(guò)高，并應(yīng)注意滴眼壓迫內(nèi)眥。2、吸收中毒可用阿托品進(jìn)行對(duì)抗治療。3、本品遇光易變質(zhì)，應(yīng)在暗處保存。新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第13頁(yè)!一、易逆性抗AChE藥

新斯的明體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)：1.屬季銨化合物，口服吸收不規(guī)則，口服劑量明顯大于注射量(為注射量的10倍以上)。2.不易透過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞，故無(wú)明顯的中樞作用。3.滴眼時(shí)，不易透過(guò)角膜進(jìn)入眼前房，故對(duì)眼作用弱。新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第14頁(yè)!１.M樣作用（1）興奮平滑?。簩?duì)胃腸道和膀胱平滑肌有較強(qiáng)的興奮作用。（2）減慢心率

2、N樣作用對(duì)骨骼肌的興奮作用最強(qiáng)。因?yàn)锳.抑制膽堿酯酶；

B.直接激動(dòng)骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板上的N2膽堿受體；

C.促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿。新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第15頁(yè)!

利用新斯的明對(duì)骨骼肌的興奮作用最強(qiáng)，皮下或肌內(nèi)注射新斯的明后，可使癥狀減輕。除嚴(yán)重和緊急情況外，一般采用口服給藥，因需經(jīng)常給藥，故要掌握好劑量，以免因過(guò)量轉(zhuǎn)入抑制，引起“膽堿能危象”使肌無(wú)力癥狀加重。新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第16頁(yè)!不良反應(yīng)

1.治療量時(shí)不良反應(yīng)較少，過(guò)量可產(chǎn)生膽堿能神經(jīng)過(guò)度興奮癥狀，如惡心、嘔吐、腹痛、心動(dòng)過(guò)緩等M樣癥狀及肌束顫動(dòng)的N樣癥狀。中毒量可致膽堿能危象，表現(xiàn)為大汗淋漓、大小便失禁、心動(dòng)過(guò)速等.2.M樣癥狀可用阿托品對(duì)抗.新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第17頁(yè)!毒扁豆堿

(依色林)從非洲毒扁豆種子中提出的生物堿，現(xiàn)已人工合成。

水溶液不穩(wěn)定，藥液為棕色，易氧化成

紅色后，使療效減弱，而且刺激性大。

抑制AchE，使Ach增加，通過(guò)Ach興奮虹膜括約肌上的M受體，使瞳孔縮小，前房角間隙變寬，房水易于回流而降低眼內(nèi)壓。新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第18頁(yè)!

特點(diǎn)：抗AchE作用持久，主要用于重癥肌無(wú)力的治療，特別是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。安貝氯銨

新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第19頁(yè)!其他抗膽堿酯酶藥作用比較藥物吡斯的明作用特點(diǎn)主要應(yīng)用毒扁豆堿易吸收、易入中樞、強(qiáng)持久青光眼依酚氯銨快、強(qiáng)、短診斷重癥肌無(wú)力加蘭他敏與新斯的明類似脊髓灰質(zhì)炎后遺癥起效緩慢，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)重癥肌無(wú)力新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第20頁(yè)!特點(diǎn)及中毒途徑

脂溶性高,易揮發(fā)。在氣溫高時(shí),揮發(fā)更快?？山?jīng)呼吸道吸入中毒;皮膚接觸也可吸收中毒;經(jīng)胃腸道中毒多是自殺或由誤食引起。新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第21頁(yè)!急性中毒癥狀M樣癥狀瞳孔括約肌和睫狀肌收縮瞳孔縮小、視力模糊腺體分泌增加流涎、大汗淋漓。支氣管平滑肌痙攣呼吸困難胃腸平滑肌興奮惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、大便失禁膀胱逼尿肌收縮小便失禁激動(dòng)心臟的M受體心率減慢、血管擴(kuò)張、血壓下降。N樣癥狀心率加快、血壓升高肌束顫動(dòng)，甚至出現(xiàn)肌麻痹中樞癥狀

先興奮后抑制煩躁不安、失眠、幻覺、譫妄，甚至抽搐、驚厥，最后昏迷血管運(yùn)動(dòng)中樞和呼吸中樞抑制，導(dǎo)致循環(huán)衰竭和呼吸停止。輕度中度重度新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第22頁(yè)!阿托品使用的原則：早期、足量、反復(fù)使用,直至阿托品化。給藥劑量視病情輕重而定阿托品化的指標(biāo)為：瞳孔擴(kuò)大、口干、皮膚干燥、顏面潮紅、微有不安或輕度躁動(dòng)、肺部濕性羅音消失、呼吸改變、意識(shí)恢復(fù)。有機(jī)磷中毒患者，對(duì)阿托品的耐受量明顯提高，可超過(guò)極量，但應(yīng)注意阿托品中毒。新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第23頁(yè)!遲發(fā)型神經(jīng)損害

部分有機(jī)磷酸酯類嚴(yán)重中毒者，在急性中毒癥狀消失后數(shù)周乃至月余，可出現(xiàn)進(jìn)行性上肢或下肢麻痹，其機(jī)制不明。新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第24頁(yè)!氯解磷定藥理作用氯解磷定磷?；疉ChE氯解磷定-磷?；疉ChE復(fù)合物磷?；冉饬锥憠A酯酶(復(fù)活)+有機(jī)磷酸酯類膽堿酯酶磷酰化

AChE1.復(fù)活膽堿酯酶新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第25頁(yè)!不良反應(yīng)

惡心、嘔吐、心動(dòng)過(guò)速等，注射速度過(guò)快可出現(xiàn)眩暈、視力模糊、動(dòng)作不協(xié)調(diào)等。劑量過(guò)大，也可抑制膽堿酯酶，引起神經(jīng)肌肉接頭阻滯，甚至導(dǎo)致呼吸抑制。

新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第26頁(yè)!傳出神經(jīng)系統(tǒng)植物神經(jīng)系統(tǒng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)（自主神經(jīng)）一、傳出神經(jīng)的分類（傳統(tǒng)的解剖學(xué)）支配骨骼肌支配心臟、平滑肌和腺體等效應(yīng)器新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第27頁(yè)!二、傳出神經(jīng)遞質(zhì)的體內(nèi)過(guò)程1、乙酰膽堿【合成】膽堿和乙酰輔酶A在膽堿乙酰化酶的作用下合成乙酰膽堿?！举A存】囊泡【釋放】胞裂外排和量子化釋放

【消除

】

AChE

ACh

乙酸+膽堿新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第28頁(yè)!三、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體與效應(yīng)膽堿受體M受體N受體心臟、血管、平滑肌、腺體、瞳孔括約肌神經(jīng)節(jié)、腎上腺髓質(zhì)、骨骼肌腎上腺素受體a受體b受體a1受體

a2受體皮膚、黏膜、內(nèi)臟血管、瞳孔開大肌突觸前膜b1受體b2受體心臟、脂肪支氣管平滑肌、骨骼肌血管、冠脈血管新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第29頁(yè)!

受

體分

布

效

應(yīng)腎上腺素受體a1皮膚、黏膜、內(nèi)臟血管血管收縮a2突觸前膜NA釋放減少b1心臟、腎近球細(xì)胞、脂肪心臟興奮、腎素分泌、

脂肪分解b2支氣管平滑肌、血管（骨骼肌、冠脈）、

肝糖原和肌糖原、

突觸前膜支氣管擴(kuò)張、血管擴(kuò)張

、糖原分解、NA釋放增加多巴胺受體腎、腸系膜、冠脈血管血管擴(kuò)張新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第30頁(yè)!擬似藥拮抗藥膽堿受體激動(dòng)藥膽堿受體阻斷藥

M、N受體激動(dòng)藥

M受體阻斷藥（阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿）

M受體激動(dòng)藥

N1受體阻斷藥

N2受體阻斷藥抗膽堿酯酶藥腎上腺素受體激動(dòng)藥腎上腺素受體阻斷藥

a、受體激動(dòng)藥

a受體阻斷藥

a受體激動(dòng)藥

受體阻斷藥

受體激動(dòng)藥

a

、

受體阻斷藥（二）傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物分類新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第31頁(yè)!

M受體激動(dòng)藥

該類藥物可直接興奮M受體，臨床最常用的是毛果蕓香堿。是從毛果蕓香屬植物葉中提出的生物堿，現(xiàn)已能人工合成，水溶液穩(wěn)定。新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第32頁(yè)!1.對(duì)眼的作用

（1）縮瞳——虹膜有兩種平滑肌，一種是瞳孔括約肌，受動(dòng)眼神經(jīng)的副交感神經(jīng)纖維（膽堿能神經(jīng)）支配，興奮時(shí)瞳孔括約肌收縮，瞳孔縮??；另一種是瞳孔擴(kuò)大肌，受去甲腎上腺素能神經(jīng)支配，興奮時(shí)瞳孔開大肌向外周收縮，瞳孔擴(kuò)大。用毛果蕓香堿后，可激動(dòng)瞳孔括約肌的M膽堿受體，表現(xiàn)為瞳孔縮小。新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第33頁(yè)!（3）調(diào)節(jié)痙攣（看近物清楚）——激動(dòng)睫狀肌上M受體，使睫狀肌向中心方向收縮，懸韌帶松弛，晶狀體變凸,屈光度增加，使眼處于近視狀態(tài)，視近物清晰，視遠(yuǎn)物模糊，也稱導(dǎo)致近視。新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第34頁(yè)!

臨床應(yīng)用

閉角型青光眼開角型青光眼

毛果蕓香堿能瞳孔括約肌收縮，前房角擴(kuò)大，眼壓降低，緩解癥狀通過(guò)擴(kuò)張鞏膜靜脈竇周圍的小血管，使房水易于經(jīng)小梁網(wǎng)滲入鞏膜靜脈竇，眼壓下降。1.青光眼

青光眼特征：頭痛、眼內(nèi)壓、視力減退、視神經(jīng)乳頭凹陷，嚴(yán)重者可致失明。2.虹膜炎：與擴(kuò)瞳藥交替使用。3.膽堿受體阻斷藥中毒：全身用藥可用于膽堿受體阻斷藥中毒的救治。

青光眼新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第35頁(yè)!第2節(jié)膽堿酯酶抑制藥易逆性膽堿酯酶抑制藥難逆性膽堿酯酶抑制藥【附】膽堿酯酶復(fù)活藥新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第36頁(yè)![藥理作用]

新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合，使膽堿酯酶暫時(shí)失去活性，導(dǎo)致ACh堆積，從而激動(dòng)膽堿受體,呈現(xiàn)M樣和N樣作用。新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第37頁(yè)!

1.重癥肌無(wú)力

重癥肌無(wú)力的特點(diǎn):屬自身免疫性神經(jīng)肌肉傳遞功能障礙性疾病。主要特征為短時(shí)間重復(fù)運(yùn)動(dòng)后,出現(xiàn)進(jìn)行性肌無(wú)力,表現(xiàn)為眼瞼下垂、肢體無(wú)力、咀嚼、吞咽困難及呼吸困難.嚴(yán)重者出現(xiàn)重癥肌無(wú)力危象,表現(xiàn)為呼吸肌麻痹癥狀,如極度呼吸困難、嚴(yán)重缺氧、窒息、呼吸衰竭,甚至死亡。臨床應(yīng)用重癥肌無(wú)力新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第38頁(yè)!2.腹氣脹和尿潴留新斯的明能興奮胃腸道平滑肌及膀胱逼尿肌，促進(jìn)排氣和排尿，適用于手術(shù)后腹氣脹和尿潴留。3.陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速在壓迫眼球或頸動(dòng)脈竇等興奮迷走神經(jīng)措施無(wú)效時(shí)，新斯的明通過(guò)擬膽堿作用使心室頻率減慢。4.用于非去極化型骨骼肌松弛藥如筒箭毒堿過(guò)量時(shí)的解毒。新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第39頁(yè)!禁忌癥機(jī)械性腸梗阻尿路梗塞支氣管哮喘新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第40頁(yè)!毒扁豆堿特點(diǎn)1.主要用于治療青光眼，但不作首選藥。2.作用較毛果蕓香堿快、強(qiáng)、持久，可維持1-2天。3.局部刺激性大，滴眼后可引起明顯的睫狀肌收縮，引起頭痛，長(zhǎng)期用藥，病人不易耐受。4.本品為叔胺類化合物，無(wú)季胺結(jié)構(gòu)，易通過(guò)血腦屏障，產(chǎn)生中樞作用，小劑量興奮，大劑量抑制。5.本品對(duì)M、N受體興奮作用選擇性差，副作用大，全身毒性反應(yīng)嚴(yán)重，大劑量中毒時(shí)可引起呼吸麻痹。滴眼時(shí)應(yīng)壓迫內(nèi)眥。新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第41頁(yè)!

加蘭他敏

特點(diǎn)：抗AchE作用只有毒扁豆堿的1/10，對(duì)重癥肌無(wú)力療效較差，主要用于脊髓灰質(zhì)炎(小兒麻痹癥)后遺癥的治療，以改改善肌無(wú)力癥狀。也用于非去極化肌松藥中毒的解救。新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第42頁(yè)!二.難逆性抗AChE藥

本類藥物主要為有機(jī)磷酸酯類，能與膽堿酯酶牢固結(jié)合,時(shí)間稍久,膽堿酯酶便難以復(fù)活。1.殺蟲劑毒性相對(duì)較低的敵百蟲、馬拉硫磷、樂(lè)果;

強(qiáng)毒性為敵敵畏、對(duì)硫磷(1605)、內(nèi)吸磷(1059)、甲拌磷(3911)作為農(nóng)業(yè)殺蟲劑.2.戰(zhàn)爭(zhēng)神經(jīng)毒氣沙林、索曼、塔崩等為劇毒類。新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第43頁(yè)!中毒機(jī)制有機(jī)磷酸酯類磷原子與膽堿酯酶的酯解部位絲氨酸上的羥基形成共價(jià)鍵磷酰化膽堿酯酶失去水解乙酰膽堿的能力“老化”乙酰膽堿堆積M-R+N-R+中樞興奮新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合共49頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第44頁(yè)!急性中毒的解救原則1.清除毒物經(jīng)皮膚吸收中毒者,應(yīng)用溫水或肥皂水清洗皮膚;經(jīng)環(huán)境污染經(jīng)呼吸道中毒者,應(yīng)立即脫離現(xiàn)場(chǎng)；經(jīng)消化道中毒者,應(yīng)首先抽出胃液和毒物，并用2%碳酸氫鈉溶液或1%鹽水反復(fù)洗胃,直至抽出的洗胃液無(wú)農(nóng)藥味。然后用硫