2022-2023學(xué)年北師大版（2019）必修一 5.3 細胞的衰老和凋亡 課件（32張）

第三節(jié)細胞的衰老和死亡第5章細胞的生命歷程2018年10月16日，《柳葉刀》發(fā)布了全球2040年平均壽命預(yù)測性研究，涵蓋195個國家和地區(qū)。研究預(yù)測，到2040年，日本、新加坡、西班牙和瑞士的人均預(yù)期壽命將超過85歲，而包括中國在內(nèi)的59個國家的人均預(yù)期壽命將超過80歲。然而長生不等于不老，假如我們在延長壽命的同時，卻不能解決諸如老年癡呆這樣的退行性疾病，延長壽命一定程度上等于延長了肌體衰老帶來的痛苦，這樣的長生是我們想要的么？那么，長生與不老可以同時實現(xiàn)么？你想長生不老嗎？人為什么會衰老？人的壽命到底有沒有極限？我們每一個人能不能實現(xiàn)長生不老？能不能實現(xiàn)返老還童？衰老的個體中有沒有新分裂的細胞？嬰兒身體中有沒有衰老的細胞？個體衰老和細胞衰老有什么聯(lián)系？體外培養(yǎng)不同年齡來源的人成纖維細胞的增殖代數(shù)

細胞來源人胚胎成纖維細胞中年人的成纖維細胞老年人的成纖維細胞早老癥患者的成纖維細胞可增殖代數(shù)40-60202-42-4個體衰老的過程是體內(nèi)細胞普遍衰老的過程。個體衰老是各項生理功能隨時間逐漸降低的過程。阿爾茨海默病，老年癡呆病人的腦。個體衰老，在某種程度上與細胞衰老有關(guān)，因此人們用體外培養(yǎng)的細胞為模型來研究衰老現(xiàn)象。細胞衰老，一般指復(fù)制衰老，即體外培養(yǎng)的正常細胞經(jīng)過有限次數(shù)的分裂后，停止生長，細胞形態(tài)和生理代謝活動發(fā)生顯著改變的現(xiàn)象。衰老的細胞有哪些特征？正常細胞和衰老細胞的對比從細胞角度解釋皮膚干燥發(fā)皺、老年斑、頭發(fā)變白、飲食減少等現(xiàn)象。衰老細胞的特點：①水分減少，體積變小，代謝速度減慢；②細胞核體積增大；③一些酶的活性降低（如合成黑色素的酪氨酸酶）；④色素積累（老年斑）；⑤呼吸速度減慢，線粒體數(shù)量減少，體積增大；⑥細胞膜通透性改變，物質(zhì)運輸功能降低。β-半乳糖苷酶（溶酶體內(nèi)）染色區(qū)分年輕和衰老的人胚胎成纖維細胞A.第20代的年輕細胞，細胞體積較小，極少表達衰老相關(guān)β-半乳糖苷酶B.第55代的衰老細胞，細胞體積明顯增大，表達衰老細胞特征性的偏中性的β-半乳糖苷酶，pH6.0時有活性。衰老的細胞為什么會發(fā)生這些變化？1881年，德國生物學(xué)家AugustWeismann提出：有機體終究會死亡，因為組織不可能永遠能夠自我更新，而細胞憑借分裂來增加數(shù)量的能力是有限的。法國外科醫(yī)生AlexisCarrel認為，體外培養(yǎng)的細胞是能夠永生不死的，如果它停止增殖是因為培養(yǎng)條件不適宜了。他聲稱在紐約洛克菲勒研究所里培養(yǎng)的雞心臟成纖維細胞持續(xù)分裂了34年。是不是體內(nèi)的細胞分裂能力有限，而體外培養(yǎng)的細胞就可以無限增殖呢？這使得人們普遍認為，所有脊椎動物的細胞在體外培養(yǎng)時均能夠無限次分裂。但事實上沒有人能夠重復(fù)他的工作，有研究者質(zhì)疑認為，培養(yǎng)液中每天添加的雞胚提取物中可能混有雞胚細胞。1958年，L.Hayflick將癌細胞的提取物加入到人的正常胚胎細胞的培養(yǎng)基中，希望看到正常細胞發(fā)生癌變。結(jié)果細胞不但沒有癌變，還停止了生長。Hayflick和Moorhead將已經(jīng)分裂40次的正常男性成纖維細胞與已分裂10次的正常女性成纖維細胞混合培養(yǎng)，同時用單獨培養(yǎng)的細胞作為對照，當單獨培養(yǎng)的細胞停止分裂時，檢查混合培養(yǎng)的細胞，發(fā)現(xiàn)僅剩下了具有“巴氏小體”標志的女性成纖維細胞。這一實驗說明細胞停止分裂是由細胞自身因素決定的，與環(huán)境條件無關(guān)。L.Hayflick還注意到正常細胞具有有限分裂次數(shù)，而癌細胞能夠在體外無限增殖。細胞衰老后發(fā)生了哪些變化？主要是自身哪些因素決定的？可不可能延緩細胞的衰老或者抑制細胞的衰老？目前關(guān)于細胞衰老的假說：氧自由基學(xué)說：細胞衰老是機體代謝產(chǎn)生的氧自由基對細胞損傷的積累。DNA損傷衰老學(xué)說：細胞衰老是DNA損傷的積累?；蛩ダ蠈W(xué)說：細胞衰老受衰老相關(guān)基因的調(diào)控。端粒學(xué)說：細胞染色體末端特殊結(jié)構(gòu)-端粒的長度決定了細胞的壽命。Hayflick在研究中發(fā)現(xiàn)體外培養(yǎng)的人胚胎細胞的倍增次數(shù)是有限的，并且，正常細胞凍存后仍然“記得”之前復(fù)制了多少次，繼續(xù)復(fù)制的次數(shù)累計與未凍存的細胞一致。1970年，研究者提出DNA的末端復(fù)制問題。由于DNA聚合酶不能從頭合成子鏈，復(fù)制母鏈3’端時，子鏈5’端與之配對的RNA引物被切除時后會產(chǎn)生末端缺失，使得子鏈5’端隨著復(fù)制次數(shù)的增加而逐漸縮短。1972年，蘇聯(lián)理論生物學(xué)家AlexeyOlovnikov提出隨著復(fù)制不斷縮短的DNA末端可能是正常細胞有限分裂的原因。那么細胞這種“計數(shù)”機制究竟是什么？這些現(xiàn)象說明細胞具有某種計算復(fù)制次數(shù)的機制。1986年，研究證實不同組織細胞端粒長度不同，而體外培養(yǎng)細胞的端粒長度隨著世代增加確實在不斷縮短。這才使得端粒在Hayflick界限中發(fā)揮功能的說法得到大家認可。染色體的端粒（黃色熒光標記）1998年，研究者獲得了端粒的縮短能夠?qū)е录毎ダ系闹苯幼C據(jù)。在人的生殖細胞以及能夠無限分裂的癌細胞中存在一種端粒酶，它能夠以自身含有的RNA為模板，逆轉(zhuǎn)錄出母鏈末端的端粒DNA，從而避免了子鏈端粒序列的縮短。在正常的體細胞中，端粒酶處于失活狀態(tài)。將活化的端粒酶導(dǎo)入人成纖維細胞并使其持續(xù)表達，結(jié)果細胞的端粒不再縮短，而細胞的復(fù)制壽命增加了近5倍。研究者繼而證明抑制端粒酶的活性能夠引發(fā)癌細胞的衰老。由此，端粒被人們看作是細胞的“分子時鐘”。你認為端粒學(xué)說有哪些值得人們信服的觀點和證據(jù)？細胞衰老是否等同于個體衰老？怎樣研究個體的衰老？線蟲很小，它只有1毫米，很容易養(yǎng)；它生活周期很短，三個星期生命周期就結(jié)束了；在線蟲上可以進行轉(zhuǎn)基因等操作，沒有倫理上的問題。為什么選用線蟲作為衰老的研究對象呢？美國科學(xué)家托馬斯·約翰遜發(fā)現(xiàn)了一個叫AGE-1的基因，圖中橫線劃的基因，它的基因變異可以延長一個模式生物——線蟲的壽命。加州大學(xué)舊金山分校的CynthiaKenyon教授，她發(fā)現(xiàn)的是一個叫DAF—2的突變體，抑制這個突變體可以延長線蟲的壽命，可以延長1倍。人的壽命大概是80歲，延長1倍就意味著160歲，這是一個非?？捎^的數(shù)字。當前人們對衰老生物學(xué)機制的認識尚淺，無論是生理性衰老，還是病理性衰老都是以機體細胞總體水平的衰老為基礎(chǔ)，要闡明機體衰老的機制必須從研究細胞衰老的機制開始。盡管衰老死亡是不可避免的自然規(guī)律，但延緩衰老，尤其是努力避免病理性衰老卻是可以做到的。人胚胎時期五指的形成，蝌蚪有尾，變態(tài)發(fā)育成青蛙后，尾后來消失了，這些細胞去哪了？秀麗線蟲是一種體長1毫米，生活在土壤中的線形動物門動物，該動物共2萬個基因，一生中共產(chǎn)生1090個細胞，成體中共有959個細胞，其中的131個細胞呢？但凡生命，最終都會死亡，細胞作為生命的基本單位也不例外。就單細胞生物而言，例如酵母和細菌，細胞死亡即個體的死亡。對于多細胞生物，細胞的死亡是維持整個生物體的正常生長發(fā)育及生命活動的必要條件。正常情況下，細胞死亡是一種自然的生理過程。細胞為什么在正常情況下還會出現(xiàn)死亡呢？1965年，澳大利亞病理學(xué)家JohnKerr觀察到結(jié)扎大鼠門靜脈后，在局部缺血的情況下，大鼠肝細胞連續(xù)不斷地轉(zhuǎn)化為小的圓形的細胞質(zhì)團。這些細胞質(zhì)團由質(zhì)膜包裹的細胞碎片（包括細胞器和染色質(zhì)組成）。起初稱這種現(xiàn)象為“皺縮型壞死”，后來發(fā)現(xiàn)死亡細胞內(nèi)的溶酶體保持完整，死亡細胞從周圍的組織中脫落并被吞噬。對小鼠胚胎發(fā)育過程研究顯示，特異標記的熒光物質(zhì)集中分布在趾間隙，表明處于死亡過程的細胞中合成了大量的特異性的蛋白質(zhì)，而這個過程是基因選擇性表達的結(jié)果。這種由基因控制的細胞死亡過程稱為細胞凋亡。1986年，RobertHorvitz利用一系列線蟲突變體，發(fā)現(xiàn)了線蟲發(fā)育過程中控制細胞凋亡的關(guān)鍵基因，使原先側(cè)重于形態(tài)學(xué)描述的細胞凋亡概念在基因水平上得以闡釋。細胞凋亡是受基因控制的細胞的程序性死亡。細胞凋亡對個體有什么意義？高等哺乳動物指（趾）間蹼的消失，鄂融合，腸管腔道的形成，視網(wǎng)膜發(fā)育等過程都必須有細胞凋亡的參與。動物蛻變過程中幼體器官的縮小和退化（如蝌蚪尾的消失）也是通過細胞凋亡實現(xiàn)的。動物發(fā)育過程中，細胞凋亡對于個體及器官形態(tài)構(gòu)建有重要意義。大腦中的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)在動物個體發(fā)育的組織形成時期，一開始往往制造數(shù)量過多的細胞，繼而再依據(jù)某種需求準則來選擇最后留存的功能細胞。例如脊椎動物神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程中，約有50%的原始神經(jīng)元存活并且與靶細胞建立了連接，而沒有建立連接的神經(jīng)元則發(fā)生凋亡。這與靶細胞（如肌肉細胞）分泌的一種存活因子-神經(jīng)生長因子有關(guān)。只有接受了足夠量存活因子的神經(jīng)元才能生存，其他的細胞則發(fā)生凋亡。動物機體通過這種方式來調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞的數(shù)量，使之與需要神經(jīng)支配的靶細胞的數(shù)量相適應(yīng)以建立正確的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系。例如用苯巴比妥處理大鼠，其肝細胞受到刺激開始細胞分裂，導(dǎo)致肝體積增大。當藥物作用停止后，肝細胞發(fā)生凋亡的數(shù)量會顯著增加，使得一周之內(nèi)大鼠的肝就恢復(fù)到原來的大小。成體組織在自然更新過程中發(fā)生凋亡的細胞數(shù)量驚人，健康成人體內(nèi)每秒分裂產(chǎn)生約100000個新細胞，同時有相當數(shù)量的細胞發(fā)生凋亡。在成熟的動物個體中，機體通過調(diào)節(jié)細胞凋亡和細胞增殖的速率來維持組織器官數(shù)量的穩(wěn)定以及成體細胞的自然更新。2011年，小鼠的DCC基因發(fā)生突變，可引發(fā)結(jié)腸癌。研究發(fā)現(xiàn)，如果啟動DCC基因，可以誘發(fā)癌細胞凋亡。細胞凋亡是一種生理保護機制，能夠清除體內(nèi)多余、受損或有害的細胞，而不對周圍的細胞或組織產(chǎn)生損害。壞死細胞凋亡細胞細胞凋亡是一種主動的由基因決定的細胞自我破壞的過程，而細胞壞死則是種種不利因素，如極端的物理、化學(xué)因素或嚴重的病理性刺激引起的細胞代謝活動受損或中斷和死亡。二者在細胞水平、生化水平等有許多不同。人體細胞凋亡的失調(diào)，會引發(fā)多種疾病。阿爾茨海默?。?/p>