齊魯醫(yī)學(xué)他扎羅汀及其在皮膚科的應(yīng)用

他扎羅汀及其在皮膚科的應(yīng)用中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所孫建方他扎羅汀及其在皮膚科的應(yīng)用共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第1頁(yè)!歷史回顧

1931年Karre測(cè)得vitA的結(jié)構(gòu)獲諾貝爾獎(jiǎng) 1943年人工合成維生素A 1946年合成全反式維甲酸 1959年開始外用全反式維甲酸治療角化過度性皮膚病 1968年羅氏藥廠篩選了1500種化合物，開發(fā)了多個(gè)維甲酸類藥物上市。他扎羅汀及其在皮膚科的應(yīng)用共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第2頁(yè)!維甲酸分類代：全反式維甲酸、異維甲酸第二代：阿維A酯、阿維A、維甲酸已酰胺第三代：芳香維甲酸已酯、阿達(dá)帕林、他扎羅汀他扎羅汀及其在皮膚科的應(yīng)用共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第3頁(yè)!

RARRXRαβγαβγ9－順維甲酸＋＋＋＋＋＋全反式維甲酸＋＋＋－－－阿達(dá)帕林－＋＋＋－―－他扎羅?。_汀酸＋＋＋＋＋＋－－－他扎羅汀及其在皮膚科的應(yīng)用共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第4頁(yè)!他扎羅汀的藥物動(dòng)力學(xué)吸收：外用大多保留于皮膚表面或皮膚內(nèi)銀屑病皮損非封包10h吸收<1%正常皮膚封包10h吸收<6％他扎羅汀及其在皮膚科的應(yīng)用共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第5頁(yè)!

排泄：T1/2β17～18h，全部清除經(jīng)尿2～3天，經(jīng)糞7天，排出量為用藥量的2.6％

Tzr安全性：局部外用無(wú)光毒性、光敏性反應(yīng)，未見系統(tǒng)不良反應(yīng)，無(wú)致癌及致突變作用。

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601例銀屑病經(jīng)0.05～0.1％Tzr治療后僅4例血濃度>12ng/ml，最大濃度6.1mg/ml，90％患者血樣<1mg/ml，50％患者<0.05ng/ml，（可檢出的低值）。他扎羅汀及其在皮膚科的應(yīng)用共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第7頁(yè)!

育齡期婦女在嚴(yán)格避孕情況下可以用藥，停藥后一個(gè)藥物清除期，可懷孕。但也有建議孕婦、哺乳期禁用，停藥后避孕一年的規(guī)定。他扎羅汀及其在皮膚科的應(yīng)用共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第8頁(yè)!

煙酸結(jié)構(gòu)N使乙基乙酯迅速代謝成活性游離酸形式S在酯環(huán)中迅速氧化滅活代謝。因此該藥的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，對(duì)全身影響很小，避免口服維甲酸引起的多系統(tǒng)的不良反應(yīng)。他扎羅汀及其在皮膚科的應(yīng)用共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第9頁(yè)!

免疫調(diào)節(jié)作用：低劑量有免疫刺激作用，高劑量有免疫抑制作用，可輔助抗體產(chǎn)生，增加同種異體移植反應(yīng)，增加皮膚中朗格漢斯細(xì)胞數(shù)目，抑制淋巴細(xì)胞增殖。他扎羅汀及其在皮膚科的應(yīng)用共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第10頁(yè)!

抗炎作用：損傷單核細(xì)胞功能，抑制中性粒細(xì)胞游走，抑制炎性介質(zhì)產(chǎn)生，例白三烯、花生四烯酸、陰離子氧化物、IL－6、IL8及HLA－DR等，阻礙溶酶體釋放。他扎羅汀及其在皮膚科的應(yīng)用共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第11頁(yè)!

抗黑素作用：抑制酪氨酸酶活性，減少黑素形成，降底黑素在角質(zhì)形成細(xì)胞中的轉(zhuǎn)移過程。他扎羅汀及其在皮膚科的應(yīng)用共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第12頁(yè)!

與皮質(zhì)激素合用：外用0.1％TzrGel，晚上一次。合用0.01％膚輕松乳膏，早起一次或0.1％糠酸莫米松乳膏，早起一次或0.05％氟新諾龍酯乳膏，早起一次。結(jié)果聯(lián)合用藥起效快，12周后療效高，且鱗屑程度、皮損面積及不良反應(yīng)明顯少于單用Tzr組，無(wú)激素用藥后的反跳現(xiàn)象。他扎羅汀及其在皮膚科的應(yīng)用共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第13頁(yè)!

與鈣泊三醇合用：二者合用更快減輕銀屑病皮損的厚度及鱗屑，使紅斑消退更快。與光療合用：與UVB、PUVA及窄譜UVB合用結(jié)果示：提高療效，縮短起效時(shí)間，減少光療的用量和次數(shù)。他扎羅汀及其在皮膚科的應(yīng)用共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第14頁(yè)!

Tzr治療尋常痤瘡Shalita采用隨機(jī)雙盲法治療375例尋常痤瘡，與基質(zhì)對(duì)照結(jié)果：療后12周，炎性皮損及非炎性皮損均明顯下降，與基質(zhì)對(duì)照治療成功率顯著高于對(duì)照組。他扎羅汀及其在皮膚科的應(yīng)用共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第15頁(yè)!

國(guó)內(nèi)報(bào)道他扎羅汀治療45例尋常痤瘡，8周臨床總有效率達(dá)93.3％。

他扎羅汀還可用于治療魚鱗病、毛囊角化病、皮膚基底細(xì)胞癌、DLE，

國(guó)內(nèi)還報(bào)道他扎羅汀治療脂溢性角化及扁平疣，8周總有效率分別為83.3％及88.9％

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藥物使用注意事項(xiàng)藥物用于皮損處，使其形成一層薄膜參考用量20mg凝膠/10cm2但不能超過體表面積的20％每天一次，晚上使用，用藥后洗手他扎羅汀及其在皮膚科的應(yīng)用共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第17頁(yè)!總結(jié)第1個(gè)受體選擇研制的維甲酸治療銀屑病等有較好的療效與皮質(zhì)激素、光療及鈣泊三醇合用治療銀屑病可提高療效，縮短療程，減少單用激素及光療的不良反應(yīng)。可延長(zhǎng)銀屑病緩解期，不易反跳外用有良好的安全性，減少系統(tǒng)使用的不良反應(yīng)今后的臨床適應(yīng)征還會(huì)增多他扎羅汀及其在皮膚科的應(yīng)用共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第18頁(yè)!維甲酸受體及分布二種受體三種亞型：RAR有α、β、γ亞型RXR有α、β、γ亞型共6種維甲酸受體亞型，人體皮膚中主要為RARγ，占RARs的90％，其次為RARα。他扎羅汀及其在皮膚科的應(yīng)用共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第19頁(yè)!他扎羅汀歷史1996年12月在德國(guó)上市，用于治療銀屑病，1997年6月在美國(guó)上市，治療銀屑病及痤瘡，此后在英國(guó)、愛爾蘭及加拿大等國(guó)上市。其凝膠制劑最早由美國(guó)Allergan公司研究開發(fā)，他扎羅汀及其在皮膚科的應(yīng)用共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第20頁(yè)!

代謝：Tzr在皮膚或血漿內(nèi)經(jīng)水解酶代謝成他扎羅汀酸，進(jìn)一步氧化成亞碸基、磺基及其他極性代謝產(chǎn)物，具有活性,而Tzr僅是前體藥。Tzr透皮吸收少，快速被代謝，防止該藥在體內(nèi)聚集。他扎羅汀及其在皮膚科的應(yīng)用共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第21頁(yè)!

0.1％Tzr凝膠涂20％體表皮膚7天，每天一次， 血中最大Tzr濃度0.72ng/ml0.1％Tzr治療銀屑病12周，血中Tzr濃度0.83ng/ml0.05％Tzr治療銀屑病12周，. 血中Tzr濃度0.45ng/ml他扎羅汀及其在皮膚科的應(yīng)用共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第22頁(yè)!

大鼠口服Tzr引起發(fā)育遲緩，長(zhǎng)期大劑量（≥0.25mg/kg/d）出現(xiàn)動(dòng)物死亡、血酯高、骨損害等不良反應(yīng)。致兔及鼠畸形及胚胎著床丟失，是銀屑病外用20％體表面積用藥有13倍及0.7倍。他扎羅汀及其在皮膚科的應(yīng)用共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第23頁(yè)!

他扎羅汀結(jié)構(gòu)英文名：TazaroteneGel(代號(hào)：AGN190168)

化學(xué)名：6-[（3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯并噻喃-6-）乙炔基]-3-吡啶羧酸乙酯他扎羅汀及其在皮膚科的應(yīng)用共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第24頁(yè)!維甲酸作用機(jī)制影響細(xì)胞分化：對(duì)諸多細(xì)胞分化標(biāo)志有下調(diào)作用，例谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、套膜蛋白、轉(zhuǎn)移抑制相關(guān)因子蛋白、抗白細(xì)胞蛋白酶、角蛋白K6、K16、細(xì)絲聚集素、小脯氨酸蛋白等，影響細(xì)胞的終末分化，使細(xì)胞平均體積減少，降低角質(zhì)層粘聚力，損傷其滲透屏障作用，使皮膚失水增加。他扎羅汀及其在皮膚科的應(yīng)用共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第25頁(yè)!

抑制皮脂分泌：使皮脂腺基底細(xì)胞成熟延長(zhǎng)，細(xì)胞數(shù)目減少，皮脂腺中增殖細(xì)胞比例下降，導(dǎo)致皮脂合成減少。他扎羅汀及其在皮膚科的應(yīng)用共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第26頁(yè)!

抗增生及抗腫瘤作用：抑制鳥氨酸脫羧酶活性，抑制表皮生長(zhǎng)因子表達(dá)，減少聚胺產(chǎn)生，抑制增殖過度的角蛋白K6及K16，抑制Hela細(xì)胞增殖活性，增加細(xì)細(xì)胞修復(fù)能力，影響某些化學(xué)致癌物、X線及紫外線引起腫瘤轉(zhuǎn)移，使其有抗腫瘤作用。他扎羅汀及其在皮膚科的應(yīng)用共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第27頁(yè)!

Tzr的臨床應(yīng)用：主要治療銀屑病Weistein的一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲法治療324例輕中度銀屑病0. 1％TzrGel12周的治療成功率70％0. 05％為59％， 基質(zhì)則為35％，多在用藥1周起效，12周達(dá)高峰。他扎羅汀及其在皮膚科的應(yīng)用共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第28頁(yè)!

此外，Tzr還有抗皮質(zhì)激素的致萎縮作用。單用Tzr使表皮厚度增加62％單用0.05％雙醋二氟松霜使表皮變薄43％二者合用，表皮厚度僅減少28％。他扎羅汀及其在皮膚科的應(yīng)用共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第29頁(yè)!

國(guó)內(nèi)北大醫(yī)院：Tzr明顯改善銀屑病皮損厚度，12周有效率為29％，其療效與大力士軟膏相同。他扎羅汀及其在皮膚科的應(yīng)用共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第30頁(yè)!

0.1％他扎羅汀與0.02％全反式維甲酸凝膠比較，共治療109例患者，

12周的療效，治療黑頭粉刺他扎羅汀優(yōu)于全反式維甲酸凝膠。治療白頭粉刺則相同有報(bào)道1％的他扎羅汀的療效高于0.05％Tzr，0.1％他扎羅汀凝膠與0.9％阿達(dá)帕林凝膠比較，治療痤瘡12周療效二組相同。他扎羅汀及其在皮膚科的應(yīng)用共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第31頁(yè)!Tzr外用的不良反應(yīng)：外用的主要不良反應(yīng)為瘙癢、燒灼感及紅斑，0.1％Tzr的不良反應(yīng)大于0.05％Tzr，不良