血糖儀的研發(fā)實驗要求、相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)與主要風(fēng)險

21/21血糖儀的研發(fā)實驗要求、相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)與主要風(fēng)險一、血糖儀的結(jié)構(gòu)與工作原理

1.血糖儀的結(jié)構(gòu)血糖儀按其工作原理分為電化學(xué)式和光化學(xué)式兩類產(chǎn)品，一般由檢測模塊、信號放大模塊、AD采集模塊、數(shù)據(jù)處理模塊、顯示模塊、嵌入式軟件、信號輸出部分（如適用）、電源電路以及按鍵控制電路等組成。

2.血糖儀的工作原理

血糖儀主要分為電化學(xué)法和光化學(xué)法兩大類。

電化學(xué)法采用檢測酶反應(yīng)過程中產(chǎn)生的電流信號的原理來反應(yīng)血糖值，酶與葡萄糖反應(yīng)產(chǎn)生的電子通過電流記數(shù)設(shè)施，讀取電子的數(shù)量，再轉(zhuǎn)化成葡萄糖濃度讀數(shù)。根據(jù)電化學(xué)法血糖測試條中所采用的酶不同又分為葡萄糖氧化酶(GOD)法和葡萄糖脫氫酶（GDH）法兩種類型。葡萄糖脫氫酶（GDH）在反應(yīng)中還需聯(lián)用不同輔酶，分別為吡咯喹啉醌葡萄糖脫氫酶（PQQ-GDH）、黃素腺嘌呤二核苷酸葡萄糖脫氫酶（FAD-GDH）及煙酰胺腺嘌呤二核苷酸葡萄糖脫氫酶（NAD-GDH）三種。

葡萄糖氧化酶(GOD)法血糖測試反應(yīng)原理示例如圖1所示，葡萄糖脫氫酶（GDH）法血糖測試反應(yīng)原理示例如圖2所示。

圖1葡萄糖氧化酶(GOD)血糖測試反應(yīng)原理圖

圖2葡萄糖脫氫酶(GDH)血糖測試反應(yīng)原理圖

光化學(xué)法是檢測反應(yīng)過程中試條的顏色變化來反應(yīng)血糖值，血糖測試條中所采用的酶一般為葡萄糖氧化酶（GOD），通過酶與葡萄糖的反應(yīng)產(chǎn)生的中間物（帶顏色物質(zhì)），反應(yīng)后試紙顏色發(fā)生改變，運用檢測器檢測試紙反射面的吸光度，根據(jù)朗伯-比爾定律即可求出血糖濃度，測試示意圖（見圖3）。圖3光化學(xué)法血糖儀的測試原理圖

二、血糖儀的研發(fā)實驗要求

1.產(chǎn)品性能研究

1.1在開展產(chǎn)品性能研究時，應(yīng)對產(chǎn)品技術(shù)要求中所涉及的功能性、安全性及質(zhì)量控制指標(biāo)研究。研究資料應(yīng)從產(chǎn)品設(shè)計角度出發(fā)詳細(xì)說明指標(biāo)確定的依據(jù)，如：注冊申請人設(shè)定血糖儀測試時間5s，則應(yīng)給出酶反應(yīng)時間和準(zhǔn)確度之間的研究及驗證資料。

1.2可用于檢測靜脈、動脈和新生兒血樣的產(chǎn)品至少應(yīng)參照GB/T19634—2005《體外診斷檢驗系統(tǒng)自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術(shù)條件》中的要求，按照不同血樣驗證產(chǎn)品的準(zhǔn)確度和重復(fù)性?？蓪用}和新生兒血樣進(jìn)行測試的產(chǎn)品還應(yīng)出具參考值及紅細(xì)胞壓積規(guī)定范圍的確定依據(jù)和驗證資料。葡萄糖氧化酶法血糖測試產(chǎn)品至少還應(yīng)對產(chǎn)品適用的海拔高度進(jìn)行研究，并出具理論依據(jù)及相關(guān)驗證資料，附錄B中給出了海拔高度和空氣中氧含量的關(guān)系；葡萄糖脫氫酶法血糖測試產(chǎn)品至少還應(yīng)對其他糖類干擾（詳見附錄A）進(jìn)行要求，并出具產(chǎn)品特異性驗證資料。

對于紅細(xì)胞壓積和干擾物質(zhì)的影響，ISO15197:2013《體外診斷檢測系統(tǒng)-用于糖尿病管理的自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術(shù)要求》中從紅細(xì)胞壓積和干擾物限制方面做出了相應(yīng)規(guī)定，見表1“ISO15197:2013《體外診斷檢測系統(tǒng)-用于糖尿病管理的自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術(shù)要求》中紅細(xì)胞壓積及干擾物質(zhì)限值”。建議注冊申請人在設(shè)計研發(fā)時參照ISO15197:2013《體外診斷檢測系統(tǒng)-用于糖尿病管理的自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術(shù)要求》的相關(guān)要求，開展研究及驗證工作。鑒于不同人群紅細(xì)胞壓積值不一致的問題（通常男性紅細(xì)胞壓積正常范圍高于女性正常范圍，新生兒紅細(xì)胞壓積范圍高于普通人正常范圍），本指導(dǎo)原則中規(guī)定：用于新生兒血糖測試的產(chǎn)品，注冊申請人應(yīng)對紅細(xì)胞壓積開展研究；同時鼓勵注冊申請人對成人用產(chǎn)品開展研究，但不做強制要求；用于血漿/血清檢測的產(chǎn)品應(yīng)給出對血清/血漿（包含紅細(xì)胞壓積0%的樣本）檢測準(zhǔn)確性和重復(fù)性的研究資料。

表1

ISO15197:2013《體外診斷檢測系統(tǒng)-用于糖尿病管理的自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術(shù)要求》中紅細(xì)胞壓積及干擾物質(zhì)限值指標(biāo)葡萄糖濃度應(yīng)符合要求紅細(xì)胞壓積＜5.55mmol/L每個紅細(xì)胞壓積水平與中等紅細(xì)胞壓積水平平均測得值差值不超過0.55mmol/L?！?.55mmol/L每個紅細(xì)胞壓積水平與中等紅細(xì)胞壓積水平平均測得值差值不超過10%。干擾物質(zhì)＜5.55mmol/L測試樣品與對照樣品的平均差值不超過0.55mmol/L?！?.55mmol/L測試樣品與對照樣品的平均差值不超過10%。

1.3共識誤差網(wǎng)絡(luò)（ConsensusErrorGrid）

共識誤差網(wǎng)絡(luò)（CEG）以網(wǎng)格圖的形式直觀的反映出血糖監(jiān)測系統(tǒng)中誤差造成檢驗結(jié)果偏差。ISO15197:2013《體外診斷檢測系統(tǒng)-用于糖尿病管理的自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術(shù)要求》標(biāo)準(zhǔn)中對CEG做出了詳細(xì)描述，并對數(shù)據(jù)結(jié)果提出了相應(yīng)的限定（詳見圖4和表2）。ISO15197:2013《體外診斷檢測系統(tǒng)-用于糖尿病管理的自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術(shù)要求》中基于調(diào)查參與者共識，將CEG分為A-E等5個區(qū)域，其中A和B區(qū)的葡萄糖結(jié)果無效應(yīng)或?qū)εR床結(jié)局略有效應(yīng)，C-E區(qū)的結(jié)果會導(dǎo)致風(fēng)險增加。標(biāo)準(zhǔn)要求1型糖尿病99%的結(jié)果應(yīng)位于A和B區(qū)，從而降低準(zhǔn)確度誤差95%以外的值，對測試結(jié)果的影響。建議注冊申請人參照ISO15197:2013《體外診斷檢測系統(tǒng)-用于糖尿病管理的自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術(shù)要求》中的相關(guān)規(guī)定，進(jìn)行研究。X：血糖監(jiān)測參考方法或者可溯源至參考方法的方法Y：待評價血糖監(jiān)測系統(tǒng)方法圖4共識誤差網(wǎng)絡(luò)網(wǎng)格圖表2

誤差網(wǎng)格區(qū)定義風(fēng)險水平（CEG區(qū)）糖尿病患者的風(fēng)險A對臨床操作無效應(yīng)。B臨床操作改變-對臨床結(jié)局略有效應(yīng)或無效應(yīng)。C臨床操作改變-可能影響臨床結(jié)局。D臨床操作改變-可能有明顯的臨床風(fēng)險。E臨床操作改變-可能有危險效果。

1.4安全性指標(biāo)的驗證包括電氣安全指標(biāo)和電磁兼容指標(biāo)兩大類。電氣安全指標(biāo)應(yīng)當(dāng)包括GB4793.1—2007《測量、控制和實驗室用電氣設(shè)備的安全要求第1部分：通用要求》及其他適用的國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的所有指標(biāo)，電磁兼容指標(biāo)應(yīng)當(dāng)包括GB/T18268.1—2010《測量、控制和實驗室用的電氣設(shè)備電磁兼容性要求第一部分：通用要求》及其他適用的國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的所有指標(biāo)。

具備能力的注冊申請人可對上述項目自行研究，并給出詳細(xì)的驗證資料，不具備能力的注冊申請人可通過注冊檢驗對上述項目進(jìn)行驗證，以注冊檢驗報告作為該部分的驗證資料。

1.5研究資料中應(yīng)詳細(xì)寫明通過研究驗證確定的血糖儀產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成及主要元器件信息。

2.軟件研究

參見《醫(yī)療器械軟件注冊申報資料指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求。

血糖儀產(chǎn)品的軟件屬于產(chǎn)品中的一個組成部分，屬于嵌入軟件，具備顯示、數(shù)據(jù)處理等功能，本指導(dǎo)原則中所述軟件不包含安裝在計算機、移動電子設(shè)備中的上位機軟件（如：APP軟件等）。在出具軟件研究資料時應(yīng)包含基本信息、實現(xiàn)過程和基本算法三個部分。

2.1基本信息中至少應(yīng)包含如下內(nèi)容：

產(chǎn)品標(biāo)識：應(yīng)給出血糖儀軟件的內(nèi)部標(biāo)識。

安全性級別：血糖儀軟件按其損害嚴(yán)重程度分級，一般屬于對健康可能有不嚴(yán)重的傷害的等級（B級）

結(jié)構(gòu)功能：注冊申請人應(yīng)依據(jù)軟件設(shè)計規(guī)格（SDS）給出體系結(jié)構(gòu)圖，圖示血糖儀軟件組成模塊之間、組成模塊與外部接口之間的關(guān)系。依據(jù)體系結(jié)構(gòu)圖描述組成模塊的功能、模塊關(guān)系、模塊與外部接口關(guān)系以及用戶界面。注：本指導(dǎo)原則中對于外部接口的考慮僅指用于輸出血糖儀中數(shù)據(jù)的接口。

硬件關(guān)系：依據(jù)軟件設(shè)計規(guī)格（SDS）給出物理拓?fù)鋱D，圖示血糖儀軟件、通用計算機（含移動設(shè)備）、硬件相互之間的物理連接關(guān)系。依據(jù)物理拓?fù)鋱D描述血糖儀的軟件（或組成模塊）與通用計算機（含移動設(shè)備）、硬件的物理連接關(guān)系。注：本指導(dǎo)原則中僅考慮了將血糖儀中的數(shù)據(jù)輸出到通用計算機（含移動設(shè)備）的傳輸問題，未考慮數(shù)據(jù)傳輸?shù)酵ㄓ糜嬎銠C（含移動設(shè)備）后的顯示、儲存、分析等問題。

2.2實現(xiàn)過程至少應(yīng)包含如下內(nèi)容：

開發(fā)綜述：注冊申請人應(yīng)描述軟件開發(fā)過程所用的語言、工具、方法，其中工具應(yīng)描述支持軟件（含開源軟件）和應(yīng)用軟件（第三方軟件）的名稱、版本號和制造商。同時應(yīng)說明開發(fā)人員數(shù)量、開發(fā)時間、工作量（人月數(shù)）、代碼行總數(shù)和控制文檔總數(shù)。

風(fēng)險管理：血糖儀產(chǎn)品的嵌入式軟件屬于軟件組件的一種，注冊申請人可將其風(fēng)險分析資料并入整機風(fēng)險管理報告中。

需求規(guī)格：血糖儀中軟件的需求規(guī)格可與血糖儀的需求規(guī)格合并，需求規(guī)格中至少應(yīng)包含硬件、功能、性能、輸入輸出、接口界面、警示信息、文檔和法規(guī)的要求等內(nèi)容。

驗證與確認(rèn)：應(yīng)給出系統(tǒng)測試、用戶測試的測試計劃和報告摘要，描述測試的條件、工具、方法、通過準(zhǔn)則和結(jié)果、概要介紹開發(fā)各階段的驗證活動，描述相應(yīng)的工具、方法、內(nèi)容和結(jié)果，其中單元測試應(yīng)描述覆蓋率要求，集成測試應(yīng)描述集成策略。

缺陷管理：注冊申請人應(yīng)描述軟件的缺陷管理的工具、流程和要求，列明開發(fā)階段所發(fā)現(xiàn)的缺陷總數(shù)和剩余缺陷數(shù)，剩余缺陷的嚴(yán)重度、處理措施和處理時間。

修訂歷史：注冊申請人應(yīng)描述軟件版本號的命名規(guī)則。

2.3核心算法

血糖儀產(chǎn)品的核心算法一般采用人工智能算法。根據(jù)血糖儀軟件的安全性級別和類型，應(yīng)描述核心算法的原理和用途，給出換算公式，電化學(xué)法應(yīng)說明微電流與葡萄糖氧化酶或葡萄糖脫氫酶及各種原材料選擇之間的關(guān)系，光化學(xué)法應(yīng)說明光電信號與葡萄糖氧化酶及各種原材料選擇之間的關(guān)系，并出具安全性與有效性的驗證資料（驗證資料可與血糖儀成品驗證合并），出于保密原則的考慮注冊申請人可僅對原理進(jìn)行說明，無需給出具體設(shè)計參數(shù)及配比。

3.產(chǎn)品使用期限和包裝研究

產(chǎn)品使用期限研究：注冊申請人應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品臨床應(yīng)用和產(chǎn)品設(shè)計情況，確定出產(chǎn)品的關(guān)鍵部件和可更換部件。注冊申請人應(yīng)明確在預(yù)期使用條件下關(guān)鍵部件的使用期限，及可更換部件的定期保養(yǎng)維護(hù)時間和更換頻次，且應(yīng)給出確定使用壽命和更換頻次的理論依據(jù)。若關(guān)鍵部件也可更換時，也應(yīng)說明其定期保養(yǎng)維護(hù)時間和更換頻次。電化學(xué)法血糖儀產(chǎn)品的關(guān)鍵部件至少包括主芯片和內(nèi)部存儲器（如適用）；光化學(xué)法血糖儀的關(guān)鍵部件至少應(yīng)包括光學(xué)讀頭、主芯片和內(nèi)部存儲器（如適用）。

包裝研究：注冊申請人應(yīng)明確產(chǎn)品包裝材料；給出在宣稱的運輸條件下，符合GB/T14710—2009《醫(yī)用電器環(huán)境要求及試驗方法》中運輸試驗要求的驗證資料；并給出在宣稱貯存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)。

4.主要性能指標(biāo)

4.1.性能指標(biāo)

4.1.1外觀血糖儀外觀應(yīng)整潔，文字和標(biāo)示清晰;

4.1.2血糖儀和配套血糖試條系統(tǒng)測量重復(fù)性血糖儀和配套血糖試條系統(tǒng)重復(fù)測量結(jié)果的精密度應(yīng)符合表3的要求。

表3

血糖儀和血糖試條測量重復(fù)性測試范圍精密度＜5.5mmol/L(＜100mg/dL）SD＜0.42mmol/L(＜7.7mg/dL）≥5.5mmol/L(≥100mg/dL）CV＜7.5%

4.1.3血糖儀和配套血糖試條系統(tǒng)的準(zhǔn)確度

血糖儀和配套血糖試條的系統(tǒng)準(zhǔn)確度應(yīng)符合下列要求之一：

（1）血糖儀和配套血糖試條測量結(jié)果偏差的95%應(yīng)符合表5的要求；（2）血糖儀和配套血糖試條對葡萄糖的回收率為80%～120%。

表4準(zhǔn)確度要求測試范圍允許偏差≤4.2mmol/L(≤75mg/dL)不超過±0.83mmol/L(±15mg/dL)＞4.2mmol/L(＞75mg/dL)不超過±20%

（3）ISO15197:2013《體外診斷檢測系統(tǒng)-用于糖尿病管理的自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術(shù)要求》中對血糖儀準(zhǔn)確度要求進(jìn)行了調(diào)整，鼓勵注冊申請人參照執(zhí)行，但不做強制性要求（詳見表5）。若能夠出具符合ISO15197:2013《體外診斷檢測系統(tǒng)-用于糖尿病管理的自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術(shù)要求》中準(zhǔn)確度要求的第三方檢測報告（CNAS認(rèn)證）則可在說明書中明確準(zhǔn)確度符合ISO15197:2013《體外診斷檢測系統(tǒng)-用于糖尿病管理的自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術(shù)要求》中的規(guī)定。

表5

ISO15197:2013《體外診斷檢測系統(tǒng)-用于糖尿病管理的自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術(shù)要求》中的準(zhǔn)確度要求測試范圍允許偏差≤5.55mmol/L(≤100mg/dL)不超過±0.83mmol/L(±15mg/dL)＞5.55mmol/L(＞100mg/dL)不超過±15%

（4）數(shù)據(jù)傳輸可靠性要求（如適用）（5）血糖儀測量時間（6）血糖儀的校正和顯示功能

2.血糖儀安全要求

血糖儀的安全要求建議參照ISO15197:2013《體外診斷檢測系統(tǒng)-用于糖尿病管理的自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術(shù)要求》中的規(guī)定，執(zhí)行GB4793.1—2007《測量、控制和實驗室用電氣設(shè)備的安全要求第1部分：通用要求》、GB4793.9—2013《測量、控制和實驗室用電氣設(shè)備的安全要求第9部分:實驗室用分析和其他目的自動和半自動設(shè)備的特殊要求》和YY0648—2008《測量、控制和實驗室用電氣設(shè)備的安全要求第2-101部分：體外診斷（IVD）醫(yī)用設(shè)備的專用要求》中的相關(guān)要求。

3.電磁兼容性

設(shè)備應(yīng)滿足GB/T18268.1—2010《測量、控制和實驗室用的電氣設(shè)備電磁兼容性要求第一部分：通用要求》和GB/T18268.26—2010《測量、控制和實驗室用的電設(shè)備電磁兼容性要求第26部分:特殊要求體外診斷(IVD)醫(yī)療設(shè)備》中規(guī)定的要求。

4.血糖儀環(huán)境試驗

應(yīng)符合GB/T14710—2009《醫(yī)用電器環(huán)境要求及試驗方法》中適用條款的要求。

注：在進(jìn)行重復(fù)性和準(zhǔn)確性試驗時，應(yīng)根據(jù)血糖儀實際使用情況，選擇血樣（毛細(xì)血管全血、靜脈全血、動脈全血等）。采用靜脈和毛細(xì)血管血樣時，應(yīng)按照GB/T19634—2005《體外診斷檢驗系統(tǒng)自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術(shù)條件》中的要求制備血樣；采用動脈血樣時，注冊申請人應(yīng)參考GB/T19634—2005《體外診斷檢驗系統(tǒng)自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術(shù)條件》中的試驗方法，制定測試血樣制備方法（制備方法的確定依據(jù)應(yīng)在研究資料中予以說明）。

三、相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

表6相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)GB/T191—2008《包裝儲運圖示標(biāo)志》GB4793.1—2007《測量、控制和實驗室用電氣設(shè)備的安全要求第1部分：通用要求》GB4793.9—2013《測量、控制和實驗室用電氣設(shè)備的安全要求第9部分:實驗室用分析和其他目的自動和半自動設(shè)備的特殊要求》GB/T14710—2009《醫(yī)用電器環(huán)境要求及試驗方法》GB/T19634—2005《體外診斷檢驗系統(tǒng)自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術(shù)條件》GB/T8268.1—2010《測量、控制和實驗室用的電氣設(shè)備電磁兼容性要求第一部分：通用要求》GB/T18268.26—2010《測量、控制和實驗室用的電設(shè)備電磁兼容性要求第26部分：特殊要求體外診斷(IVD)醫(yī)療設(shè)備》YY/T0316—2008《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》YY/T0466.1—2009《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號第1部分：通用要求》YY0648—2008《測量、控制和實驗室用電氣設(shè)備的安全要求第2-101部分：體外診斷（IVD）醫(yī)用設(shè)備的專用要求》ISO15197:2013《體外診斷檢測系統(tǒng)-用于糖尿病管理的自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術(shù)要求》

四、主要風(fēng)險

血糖儀產(chǎn)品的風(fēng)險管理報告應(yīng)符合YY/T0316—2008《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的有關(guān)要求。

表7

初始事件和環(huán)境示例

通用類別初始事件和環(huán)境示例

不完整的要求性能不符合要求；測量重復(fù)性、系統(tǒng)準(zhǔn)確性等不符合要求；說明書未對設(shè)備及附件維護(hù)保養(yǎng)的方式、方法、頻次進(jìn)行說明；未對校準(zhǔn)間期進(jìn)行說明。

制造過程控制程序（包括軟件）修改未經(jīng)驗證，導(dǎo)致產(chǎn)品的測量誤差不符合要求；生產(chǎn)過程關(guān)鍵工序控制點未進(jìn)行監(jiān)測，導(dǎo)致各部件配合不符合要求等；外購、外協(xié)件供方選擇不當(dāng)，外購、外協(xié)件未進(jìn)行有效進(jìn)貨檢驗，導(dǎo)致不合格外購、外協(xié)件投入生產(chǎn)等。

運輸和貯藏產(chǎn)品防護(hù)不當(dāng)導(dǎo)致設(shè)備運輸過程中損壞等；在超出設(shè)備規(guī)定的貯藏環(huán)境（溫度、濕度、壓力）貯藏設(shè)備，導(dǎo)致設(shè)備不能正常工作等。

環(huán)境因素溫度、濕度、海拔如超出給定范圍后可能造成測量結(jié)果不準(zhǔn)確；過熱、過冷的環(huán)境可能導(dǎo)致設(shè)備不能正常工作等；強酸強堿導(dǎo)致?lián)p害等；抗電磁干擾能力差，特定環(huán)境設(shè)備工作不正常等；設(shè)備的供電電壓不穩(wěn)定，導(dǎo)致設(shè)備不能正常工作或損壞等。

清潔、消毒和滅菌使用說明書中推薦的清洗、消毒方法未經(jīng)確認(rèn)；使用者未按要求進(jìn)行防護(hù)、清洗、消毒（如