多發(fā)性骨髓瘤課件

多發(fā)性骨髓瘤

（multiplemyeloma，MM）

多發(fā)性骨髓瘤

（mult講授目的和要求

了解MM的定義、病因及發(fā)病機制熟悉MM病理生理掌握MM臨床表現及實驗室檢查掌握MM診斷和鑒別診斷了解分期及預后掌握MM治療方法講授目的和要求

了解MM的定義、病因及發(fā)病機制講授主要內容

定義病因發(fā)病機制臨床表現實驗室檢查診斷及鑒別診斷治療講授主要內容

定義

定義

多發(fā)性骨髓瘤(multiplemyelomaMM):是一種以異常漿細胞在骨髓異常增生,引起骨髓造血功能衰竭,產生異常增多的單克隆免疫球蛋白,并導致多發(fā)性骨骼破壞等一系列病理改變?yōu)樘卣鞯臐{細胞疾病.

定義

多發(fā)性骨髓瘤(m

漿細胞

漿細胞(plasmacell),又稱效應B細胞.是骨髓中比例較少的白細胞,漿細胞在體內主要分布在淋巴結和脾臟.漿細胞還可見于消化管和呼吸道固有膜的結締組織內.漿細胞具有合成,貯存抗體即免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)的功能,參與體液免疫反應.

漿細胞

漿細胞(plasmacell),

M蛋白(MonoclonalProtein)

即單克隆免疫球蛋白是指理化性質十分均一,無與抗源結合的免疫活性(無完整結構,無活性)的免疫球蛋白.

M蛋白(MonoclonalProtein)

即單克隆本周氏蛋白(Berce—Jones)

異常漿細胞合成的M蛋白的多肽鏈亞單位(輕鏈),因輕鏈為小分子可經腎小球濾過排除,這種輕鏈在尿中以凝溶蛋白的形式排出體外.

本周氏蛋白(Berce—Jones)

異常

流行病學

我國MM發(fā)病率約為1/10萬，低于西方工業(yè)發(fā)達國家（約4/10萬）。發(fā)病年齡大多在50~60歲之間，40歲以下者較少見，男女之比為3：2。流行病學

我國MM發(fā)病率約為1/1【病因和發(fā)病機制】細胞因子白介素-6（IL-6）是促進B細胞分化成漿細胞的調節(jié)因子。進展性MM患者骨髓中IL-6異常升高，提示以IL-6為中心的細胞因子網絡失調導致骨髓瘤細胞增生?！静∫蚝桶l(fā)病機制】細胞因子白介素-6（IL-6）是促進B細胞【病理生理和臨床表現】（一）骨髓瘤細胞對骨髓和其他組織器官的浸潤與破壞（二）骨髓瘤細胞分泌單株免疫球蛋白（monoclonalimmunoglobulin,M蛋白）引起的全身紊亂（三）腎功能損害【病理生理和臨床表現】（一）骨髓瘤細胞對骨髓和其他組織器官的

（一）骨髓瘤細胞對骨髓和其他

組織器官的浸潤與破壞1、骨骼破壞

骨質疏松及溶骨性破壞，病理性骨折。骨痛為常見癥狀，隨病情發(fā)展而加重。疼痛部位多在骶部，其次為胸廓和肢體。活動或扭傷后劇痛者有自發(fā)性骨折的可能，多發(fā)生在肋骨、鎖骨、下胸椎和上腰椎。多處肋骨或脊柱骨折可引起胸廓或脊柱畸形。骨髓瘤細胞浸潤引起胸、肋、鎖骨連接處發(fā)生串珠樣結節(jié)者為本病的特征之一，如浸潤骨髓可引起骨髓病性貧血。單個骨骼損害稱為孤立性骨髓瘤。（一）骨髓瘤細胞對骨髓和其他

（一）骨髓瘤細胞對骨髓和其他

組織器官的浸潤與破壞

2、髓外侵潤①器官腫大如淋巴結、腎和肝脾腫大。②神經損害胸、腰椎破壞壓迫脊髓所致截癱較常見，其次為神經根受累。腦神經癱瘓較少見。多發(fā)性神經病變，呈雙側對稱性遠端感覺和運動障礙。如同時有多發(fā)性神經病變、器官腫大、內分泌病、單株免疫球蛋白血癥和皮膚改變者，稱為POEMS綜合癥。③髓外骨髓瘤孤立性病變位于口腔及呼吸道等軟組織中。④漿細胞白血病系骨髓瘤細胞侵潤外周血所致，漿細胞超過2.0×109/L時即可診斷，大多屬IgA型，其癥狀和治療同其他急性白血病。（一）骨髓瘤細胞對骨髓和其他

（二）骨髓瘤細胞分泌單株免疫球蛋白（monoclonalimmunoglobulin,M蛋白）引起的全身紊亂1.感染是導致死亡的第一位原因。因正常多株免疫球蛋白產生受抑及中性粒細胞減少，免疫力底下，容易發(fā)生各種感染，如細菌性肺炎和尿路感染，甚至敗血癥。病毒感染以帶狀皰疹多見。2.高黏滯綜合癥血清中M蛋白增多，尤以IgA易聚合成多聚體，可使血液黏滯性過高，引起血流緩慢、組織淤血和缺氧。癥狀有頭昏、眩暈、眼花、耳鳴、手指麻木、冠狀動脈供血不足、慢性心力衰竭等患者可發(fā)生意識障礙。（二）骨髓瘤細胞分泌單株免疫球蛋白（monoclonali（二）骨髓瘤細胞分泌單株免疫球蛋白（monoclonalimmunoglobulin,M蛋白）引起的全身紊亂3.出血傾向鼻出血、牙齦出血和皮膚紫癜多見。出血的機制：①血小板減少，且M蛋白包在血小板表面，影響血小板的功能；②凝血障礙：M蛋白與纖維蛋白單體結合，影響纖維蛋白多聚化，M蛋白尚可直接影響因子Ⅷ的活性；③血管壁因素：高免疫球蛋白血癥和淀粉樣變性損傷血管壁。4.淀粉樣變性和雷諾現象少數患者，尤其是IgD型，可發(fā)生淀粉樣變性，常見舌肥大、腮腺腫大、心臟擴大、腹瀉便秘、皮膚苔蘚樣變、外周神經病變以及肝腎功能損害等。如M蛋白為冷球蛋白，則引起雷諾現象。（二）骨髓瘤細胞分泌單株免疫球蛋白（monoclonali（三）腎功能損害為僅次于感染的致死原因。臨床表現有蛋白尿、管型尿和急、慢性腎衰竭。急性腎衰竭多因脫水、感染、靜脈腎孟造影等引起。慢性腎衰竭的發(fā)病機制：①游離輕鏈（本周蛋白）被腎近曲小管吸收后沉積在上皮細胞漿內，使腎小管細胞變性，功能受損。如蛋白管型阻塞，則導致腎小管擴張②高血鈣引起多尿，以至少尿；③尿酸過多，沉積在腎小管。（三）腎功能損害為僅次于感染的致死原因。臨床表現有蛋白尿、管血象骨髓象檢驗其它檢驗血骨檢驗其它【實驗室和其他檢查】（一）血象貧血可為首見征象，多屬正常細胞性貧血。血片中紅細胞排列成錢串狀（緡錢狀），可伴有少數幼粒、幼紅細胞。血沉顯著增快。晚期骨髓瘤細胞在血中大量出現，形成漿細胞白血病?！緦嶒炇液推渌麢z查】（一）血象

血片中的漿細胞及紅細胞串錢狀排列血片中的漿細胞及紅細胞串錢狀排列多發(fā)性骨髓瘤血象多發(fā)性骨髓瘤血象【實驗室和其他檢查】（二）骨髓

異常漿細胞大于10%，并伴有質的改變。該細胞大小形態(tài)不一。細胞漿呈灰藍色，有時可見多核（2~3個核），核內有核仁1~4個，核旁淡染區(qū)消失，胞漿內可有少數嗜苯胺藍顆粒，偶見嗜酸性球狀包涵體（Russel小體）或大小不等的空泡（mottcell）。核染色質疏松，有時凝集成大塊，但不呈車輪狀排列。自骨壓痛處穿刺，可提高陽性率。骨髓瘤細胞免疫表型為CD38+、CD56+，80%的骨髓瘤患者IgH基因重排陽性?！緦嶒炇液推渌麢z查】（二）骨髓

高倍鏡下，骨髓瘤細胞明顯增生高倍鏡下，骨髓瘤細胞明顯增生

以原始骨髓瘤細胞為主以原始骨髓瘤細胞為主

幼稚骨髓瘤細胞增生幼稚骨髓瘤細胞增生

以成熟骨髓瘤細胞為主以成熟骨髓瘤細胞為主多發(fā)性骨髓瘤骨髓象（漿細胞樣骨髓瘤細胞）多發(fā)性骨髓瘤骨髓象（漿細胞樣骨髓瘤細胞）多發(fā)性骨髓瘤骨髓象（網狀細胞樣骨髓瘤細胞）多發(fā)性骨髓瘤骨髓象（網狀細胞樣骨髓瘤細胞）

桑椹狀骨髓瘤細胞桑椹狀骨髓瘤細胞

葡萄狀骨髓瘤細胞葡萄狀骨髓瘤細胞

Russel小體Russel小體【實驗室和其他檢查】（三）血液生化檢查

1.單株免疫球蛋白血證的檢查（1）蛋白電泳：骨髓瘤細胞克隆產生分子結構相同的單株免疫球蛋白或輕鏈片段。因此血清或尿液在蛋白電泳時可見一濃而密集的染色帶，掃描呈現基底較窄單峰突起的M蛋白。（2）固定免疫電泳：可確定M蛋白的種類并對骨髓瘤進行分形：①IgG型骨髓瘤約占52%，IgA型占21%，輕鏈型骨髓瘤約占

15%。IgD型少見，IgE型及IgM型極罕見。②伴隨單株免疫球蛋白的輕鏈，К鏈或者λ鏈。③約1%的患者血清或尿中無M蛋白，稱為不分泌型骨髓瘤。少數患者血中存在冷球蛋白。免疫電泳發(fā)現重鏈（у、α及μ）是診斷重鏈病的重要證據。（3）血清免疫球蛋白定量測定：顯示M蛋白增多，正常免疫球蛋白減少【實驗室和其他檢查】（三）血液生化檢查蛋白電泳圖

蛋白電泳圖【實驗室和其他檢查】

2.血鈣、磷測定

因骨質破壞，出現高鈣血癥，血磷正常。本病的溶骨不伴成骨過程，通常血清堿性磷酸酶正常。

3.血清β2微球蛋白和血清白蛋白

β2微球蛋白由漿細胞分泌，與全身骨髓瘤細胞總數有顯著相關性。血清白蛋白量與骨髓瘤生長因子IL-6的活性呈負相關，均可用于評估腫瘤負荷及預后。【實驗室和其他檢查】2.血鈣、磷測定【實驗室和其他檢查】

4.C-反應蛋白（CRP）和血清乳酸脫氫酶（LDH）

LDH與腫瘤細胞活動有關，CRP和血清IL-6呈正相關，故可反映疾病的嚴重程度。

5.尿和腎功能90%患者有蛋白尿，血清尿素氮肌酐可增高。約半數患者尿中出現本周蛋白（BenceJonesprotein）?！緦嶒炇液推渌麢z查】4.C-反應蛋白（CRP）和血清乳酸脫【實驗室和其他檢查】（四）X線檢查骨病變X線表現：①典型為圓形、邊緣清楚如鑿孔樣的多個大小不等的溶骨性損害，常見于顱骨、盆骨、脊柱、股骨、肱骨等處；②病理性骨折；③骨質疏松，多在脊柱、肋骨和盆骨。

（五）99m

锝-亞甲基二膦酸鹽（99mTc-MDP）γ

骨顯像，可較X線提前3~6個月顯示骨病變?！緦嶒炇液推渌麢z查】（四）X線檢查

其他：血沉：明顯增加染色體檢查：1/3患者有異常，以1、14重排最常見細胞免疫學檢查：CD38、CD56均有高表達分子生物學檢查

：免疫球蛋白重鏈重排在骨髓中檢出率為80％β2微球蛋白檢查

：能反應腫瘤的負荷

其他：

診斷MM主要指標為：①骨髓中漿細胞>30%；②活組織檢查證實為骨髓瘤；③血清中有M蛋白：IgG>35g/L，IgA>20g/L或尿中本-周蛋白>1g/24h。診斷MM次要指標為：①骨髓中漿細胞10%~30%；②血清中有M蛋白，但未達上述標準；③出現溶骨性病變；④其他正常的免疫球蛋白低于正常值的50%。診斷MM至少要有一個主要指標和一個次要指標，或者至少包括次要指標①和②的三條次要指標。明確MM診斷后應根據固定免疫電泳的結果按M蛋白的種類行MM分型診斷。診斷MM主要指標為：【分型】依照增多的異常免疫球蛋白類型可分為以下八型：

IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型以及不分泌型。根據輕鏈類型分為k、λ型。

【分型】依照增多的異常免疫球蛋白類型可分為以下八型：

【鑒別診斷】（一）MM以外的其他漿細胞?。╬lasmacelldyscrasia）（二）反應性漿細胞增多癥（三）引起骨痛和骨質破壞的疾病【鑒別診斷】（一）MM以外的其他漿細胞?。╬lasma（一）MM以外的其他漿細胞?。╬lasmacelldyscrasia）

1.巨球蛋白血癥

因骨髓中漿細胞樣淋巴細胞克隆性增生所致，M蛋白為IgM，無骨質破壞，與IgM型多發(fā)性骨髓瘤不同。

2.意義未明的單株免疫球蛋白血癥（MGUS）

單株免疫球蛋白一般少于10g/L，且歷經數年而無變化，既無骨髓病變，骨髓中漿細胞不增多。血清β2微球蛋白正常。個別在多年后轉化為骨髓瘤或巨球蛋白血癥。

3.繼發(fā)性單株免疫球蛋白增多癥

偶見于慢性肝炎、自身免疫病、B細胞淋巴瘤和白血病等；這些疾病均無克隆性骨髓瘤細胞增生。

4.重鏈病

免疫電泳發(fā)現у、α或μ重鏈。

5.原發(fā)性淀粉樣變性

病理組織學檢查時剛果紅染色陽性。（一）MM以外的其他漿細胞?。╬lasmacelldy（二）反應性漿細胞增多癥可由慢性炎癥、傷寒、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝硬化、轉移癌等引起。反應性漿細胞一般不超過15%且無形態(tài)異常，免疫表型為CD38+、CD56-且不伴有M蛋白，IgH基因重排陰性。（二）反應性漿細胞增多癥可由慢性炎癥、傷寒、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、（三）引起骨痛和骨質破壞的疾病如骨轉移癌，老年性骨質疏松癥、腎小管性酸中毒及甲狀旁腺功能亢進癥等，因成骨過程活躍，常伴血清堿性磷酸酶升高。如查到原發(fā)病變或骨髓徒片找到成堆的癌細胞將有助于鑒別。（三）引起骨痛和骨質破壞的疾病如骨轉移癌，老年性骨質疏松癥、

分期Durie-Salmon標準1ISS標準2

Ⅰ期符合下述4項：血紅蛋白

>10g/dL血清Ca2+正常或≤12mg/dL骨x線檢查提示正常骨結構或僅有孤立性骨漿細胞瘤M-成分生成率低：

IgG<5g/dL

IgA<3g/dL本周蛋白<4g/24h血清β2-微球蛋白

<3.5mg/L血清白蛋白≥3.5g/dLⅡ期既不符合Ⅰ期又未達III期既不符合Ⅰ期又未達III期Ⅲ期符合下述一項或一項以上：血紅蛋白<8.5g/dL血清Ca2+>12mg/dL晚期溶骨性病變

M-成分生成率高：

IgG>7g/dL

IgA>5g/dL本周蛋白

>12g/24h血清β2-微球蛋白≥5.5mg/L分期Durie-Salmon標準1【治療】對于無癥狀或無進展的骨髓瘤的患者，1.冒煙性骨髓瘤：即其骨髓中瘤細胞的數量和M蛋白已達骨髓瘤診斷標準，但無溶骨性損害、貧血、腎衰竭和高鈣血癥等臨床表現者，2.惰性骨髓瘤：雖然有三個以下的溶骨病變，M蛋白達到中等水平（IgG<70g/L，IgA<50g/L），但并無臨床癥狀和進展者，

1、2均可不治療，但如果疾病進展及有病狀的患者，則需要治療?！局委煛繉τ跓o癥狀或無進展的骨髓瘤的患者，（一）化學治療蛋白酶體抑制藥Bortezomib（Velcade，萬珂）。初治病例可選用MPT方案沙利度胺（反應停）有抑制新生血管生長的作用。VAD方案不含烷化劑，適用于MPT無效者。難治性病例，可使用DT-PACE方案（一）化學治療適合移植一線治療優(yōu)點缺點PAD±T方案（萬珂/阿霉素/地塞米松±沙利度胺）●

最近Ⅲ期試驗顯示緩解率很高●

移植后療效顯著●

靜脈注射●

可能的副作用：周圍神經病變BD±T方案（萬珂/地塞米松±沙利度胺）●療效顯著●

可以聯合用藥●

可以用于腎功能損害或基因異常的患者●產生部分或完全可逆轉的神經病變萬珂聯合來那度胺、脂質體阿霉素或其他藥物緩解率顯著●

靜脈注射●

毒性增加，費用昂貴

TAD(沙利度胺/阿霉素/地塞米松)●

療效顯著●可以聯合用藥●可能發(fā)生神經病變和深靜脈血栓TD(沙利度胺/地塞米松)●口服，70%病例可緩解●

二線推薦●可能發(fā)生神經病變和深靜脈血栓R/RD/Rd(單用來那度胺/來那度胺和地塞米松/來那度胺和低劑量的地塞米松)●

緩解率較高●

口服●

耐受性良好，很受歡迎●

單用來那度胺緩解率會降低●

血栓問題；需要阿司匹林或血液稀釋劑VAD方案（長春新堿/阿霉素/地塞米松）●

70%病例可以緩解●

不會傷害正常的干細胞●

為干細胞移植作基礎●

需要中央靜脈置管。導管可能引起感染和血栓等并發(fā)癥●

長春新堿可能引起神經損害●

新療法可能更有效，毒性更小。適合移植一線治療優(yōu)點缺點PAD±T方案（萬珂/阿霉素/地塞米不適合移植一線治療優(yōu)點缺點MP（馬法蘭/潑尼松）●

口服●

耐受性好●

60%的病例可以獲得顯著的緩解●

醫(yī)生對該方案很熟悉●

可以引起骨髓干細胞損害，因此降低了骨髓干細胞移植成功的幾率●

需要數月才能緩慢得到充足的療效●

如果需要迅速緩解和/或計劃干細胞移植則不理想地塞米松和馬法蘭●聯合馬法蘭，比MP方案起效更快●馬法蘭的使用會損害干細胞●老年人使用地塞米松困難MPT（MP+沙利度胺）●

口服●

耐受性好●

比MP方案緩解率高●

與MP方案相同●

沙利度胺會引起神經病變和/或血液凝固問題（DVT）VMP(萬珂+MP)●

通常耐受性好●

無血液凝固風險●

比MP方案緩解率高●

與MP方案相同●

萬珂靜脈注射●

易引起神經病變MPR（MP+來那度胺）●

口服●

耐受性好●

比MP方案緩解率高●來那度胺有引起血液凝固的風險，需要阿司匹林或其他血液稀釋的藥物。不適合移植一線治療優(yōu)點缺點MP（馬法蘭/潑尼松）●

口服●

（二）骨質破壞的治療

1無脊柱溶骨性病變者可適當活動；有脊柱病變者應限制活動量，以免發(fā)生壓縮性骨折。

2化療或干細胞移植

3.糾正骨痛和高鈣——雙磷酸鹽的應用：

帕米磷酸鹽（pamidronate）90mg/次靜脈點滴至少6小時，一月一次。腎功能不全者適當減量。

或脞來磷酸(zoledronate)4mg/次靜脈點滴至少15分鐘,脞來磷酸的功效為帕米磷酸鹽的100倍。

4止痛：痛劇時可給予嗎啡類藥物。

5骨折整形：如給予脊椎成型術，防止形成截癱。

6局部放療：主要用于孤立漿細胞瘤或髓外漿細胞瘤。

（二）骨質破壞的治療

1無脊柱溶骨性病變者可適當活動；有脊（三）自身造血干細胞移植

化療誘導緩解后進行移植，效果較好。療效與年齡、性別無關。預處理一般多采用大劑量美法侖（140~200mg/m2）治療。如能進行純化的自身CD34+細胞移植，則可減少骨髓瘤細胞污染，提高療效。年輕的患者可考慮同種異基因因造血干細胞移植。為控制移植物抗宿主病的發(fā)生率，可對移植物做去T細胞處理。（三）自身造血干細胞移植【預后】

國際分期系統(tǒng)（ISS）與生存有密切關系?！绢A后】

國際分期系統(tǒng)（ISS）與生

謝謝

多發(fā)性骨髓瘤

（multiplemyeloma，MM）

多發(fā)性骨髓瘤

（mult講授目的和要求

了解MM的定義、病因及發(fā)病機制熟悉MM病理生理掌握MM臨床表現及實驗室檢查掌握MM診斷和鑒別診斷了解分期及預后掌握MM治療方法講授目的和要求

了解MM的定義、病因及發(fā)病機制講授主要內容

定義病因發(fā)病機制臨床表現實驗室檢查診斷及鑒別診斷治療講授主要內容

定義

定義

多發(fā)性骨髓瘤(multiplemyelomaMM):是一種以異常漿細胞在骨髓異常增生,引起骨髓造血功能衰竭,產生異常增多的單克隆免疫球蛋白,并導致多發(fā)性骨骼破壞等一系列病理改變?yōu)樘卣鞯臐{細胞疾病.

定義

多發(fā)性骨髓瘤(m

漿細胞

漿細胞(plasmacell),又稱效應B細胞.是骨髓中比例較少的白細胞,漿細胞在體內主要分布在淋巴結和脾臟.漿細胞還可見于消化管和呼吸道固有膜的結締組織內.漿細胞具有合成,貯存抗體即免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)的功能,參與體液免疫反應.

漿細胞

漿細胞(plasmacell),

M蛋白(MonoclonalProtein)

即單克隆免疫球蛋白是指理化性質十分均一,無與抗源結合的免疫活性(無完整結構,無活性)的免疫球蛋白.

M蛋白(MonoclonalProtein)

即單克隆本周氏蛋白(Berce—Jones)

異常漿細胞合成的M蛋白的多肽鏈亞單位(輕鏈),因輕鏈為小分子可經腎小球濾過排除,這種輕鏈在尿中以凝溶蛋白的形式排出體外.

本周氏蛋白(Berce—Jones)

異常

流行病學

我國MM發(fā)病率約為1/10萬，低于西方工業(yè)發(fā)達國家（約4/10萬）。發(fā)病年齡大多在50~60歲之間，40歲以下者較少見，男女之比為3：2。流行病學

我國MM發(fā)病率約為1/1【病因和發(fā)病機制】細胞因子白介素-6（IL-6）是促進B細胞分化成漿細胞的調節(jié)因子。進展性MM患者骨髓中IL-6異常升高，提示以IL-6為中心的細胞因子網絡失調導致骨髓瘤細胞增生?！静∫蚝桶l(fā)病機制】細胞因子白介素-6（IL-6）是促進B細胞【病理生理和臨床表現】（一）骨髓瘤細胞對骨髓和其他組織器官的浸潤與破壞（二）骨髓瘤細胞分泌單株免疫球蛋白（monoclonalimmunoglobulin,M蛋白）引起的全身紊亂（三）腎功能損害【病理生理和臨床表現】（一）骨髓瘤細胞對骨髓和其他組織器官的

（一）骨髓瘤細胞對骨髓和其他

組織器官的浸潤與破壞1、骨骼破壞

骨質疏松及溶骨性破壞，病理性骨折。骨痛為常見癥狀，隨病情發(fā)展而加重。疼痛部位多在骶部，其次為胸廓和肢體?；顒踊蚺髣⊥凑哂凶园l(fā)性骨折的可能，多發(fā)生在肋骨、鎖骨、下胸椎和上腰椎。多處肋骨或脊柱骨折可引起胸廓或脊柱畸形。骨髓瘤細胞浸潤引起胸、肋、鎖骨連接處發(fā)生串珠樣結節(jié)者為本病的特征之一，如浸潤骨髓可引起骨髓病性貧血。單個骨骼損害稱為孤立性骨髓瘤。（一）骨髓瘤細胞對骨髓和其他

（一）骨髓瘤細胞對骨髓和其他

組織器官的浸潤與破壞

2、髓外侵潤①器官腫大如淋巴結、腎和肝脾腫大。②神經損害胸、腰椎破壞壓迫脊髓所致截癱較常見，其次為神經根受累。腦神經癱瘓較少見。多發(fā)性神經病變，呈雙側對稱性遠端感覺和運動障礙。如同時有多發(fā)性神經病變、器官腫大、內分泌病、單株免疫球蛋白血癥和皮膚改變者，稱為POEMS綜合癥。③髓外骨髓瘤孤立性病變位于口腔及呼吸道等軟組織中。④漿細胞白血病系骨髓瘤細胞侵潤外周血所致，漿細胞超過2.0×109/L時即可診斷，大多屬IgA型，其癥狀和治療同其他急性白血病。（一）骨髓瘤細胞對骨髓和其他

（二）骨髓瘤細胞分泌單株免疫球蛋白（monoclonalimmunoglobulin,M蛋白）引起的全身紊亂1.感染是導致死亡的第一位原因。因正常多株免疫球蛋白產生受抑及中性粒細胞減少，免疫力底下，容易發(fā)生各種感染，如細菌性肺炎和尿路感染，甚至敗血癥。病毒感染以帶狀皰疹多見。2.高黏滯綜合癥血清中M蛋白增多，尤以IgA易聚合成多聚體，可使血液黏滯性過高，引起血流緩慢、組織淤血和缺氧。癥狀有頭昏、眩暈、眼花、耳鳴、手指麻木、冠狀動脈供血不足、慢性心力衰竭等患者可發(fā)生意識障礙。（二）骨髓瘤細胞分泌單株免疫球蛋白（monoclonali（二）骨髓瘤細胞分泌單株免疫球蛋白（monoclonalimmunoglobulin,M蛋白）引起的全身紊亂3.出血傾向鼻出血、牙齦出血和皮膚紫癜多見。出血的機制：①血小板減少，且M蛋白包在血小板表面，影響血小板的功能；②凝血障礙：M蛋白與纖維蛋白單體結合，影響纖維蛋白多聚化，M蛋白尚可直接影響因子Ⅷ的活性；③血管壁因素：高免疫球蛋白血癥和淀粉樣變性損傷血管壁。4.淀粉樣變性和雷諾現象少數患者，尤其是IgD型，可發(fā)生淀粉樣變性，常見舌肥大、腮腺腫大、心臟擴大、腹瀉便秘、皮膚苔蘚樣變、外周神經病變以及肝腎功能損害等。如M蛋白為冷球蛋白，則引起雷諾現象。（二）骨髓瘤細胞分泌單株免疫球蛋白（monoclonali（三）腎功能損害為僅次于感染的致死原因。臨床表現有蛋白尿、管型尿和急、慢性腎衰竭。急性腎衰竭多因脫水、感染、靜脈腎孟造影等引起。慢性腎衰竭的發(fā)病機制：①游離輕鏈（本周蛋白）被腎近曲小管吸收后沉積在上皮細胞漿內，使腎小管細胞變性，功能受損。如蛋白管型阻塞，則導致腎小管擴張②高血鈣引起多尿，以至少尿；③尿酸過多，沉積在腎小管。（三）腎功能損害為僅次于感染的致死原因。臨床表現有蛋白尿、管血象骨髓象檢驗其它檢驗血骨檢驗其它【實驗室和其他檢查】（一）血象貧血可為首見征象，多屬正常細胞性貧血。血片中紅細胞排列成錢串狀（緡錢狀），可伴有少數幼粒、幼紅細胞。血沉顯著增快。晚期骨髓瘤細胞在血中大量出現，形成漿細胞白血病?！緦嶒炇液推渌麢z查】（一）血象

血片中的漿細胞及紅細胞串錢狀排列血片中的漿細胞及紅細胞串錢狀排列多發(fā)性骨髓瘤血象多發(fā)性骨髓瘤血象【實驗室和其他檢查】（二）骨髓

異常漿細胞大于10%，并伴有質的改變。該細胞大小形態(tài)不一。細胞漿呈灰藍色，有時可見多核（2~3個核），核內有核仁1~4個，核旁淡染區(qū)消失，胞漿內可有少數嗜苯胺藍顆粒，偶見嗜酸性球狀包涵體（Russel小體）或大小不等的空泡（mottcell）。核染色質疏松，有時凝集成大塊，但不呈車輪狀排列。自骨壓痛處穿刺，可提高陽性率。骨髓瘤細胞免疫表型為CD38+、CD56+，80%的骨髓瘤患者IgH基因重排陽性?！緦嶒炇液推渌麢z查】（二）骨髓

高倍鏡下，骨髓瘤細胞明顯增生高倍鏡下，骨髓瘤細胞明顯增生

以原始骨髓瘤細胞為主以原始骨髓瘤細胞為主

幼稚骨髓瘤細胞增生幼稚骨髓瘤細胞增生

以成熟骨髓瘤細胞為主以成熟骨髓瘤細胞為主多發(fā)性骨髓瘤骨髓象（漿細胞樣骨髓瘤細胞）多發(fā)性骨髓瘤骨髓象（漿細胞樣骨髓瘤細胞）多發(fā)性骨髓瘤骨髓象（網狀細胞樣骨髓瘤細胞）多發(fā)性骨髓瘤骨髓象（網狀細胞樣骨髓瘤細胞）

桑椹狀骨髓瘤細胞桑椹狀骨髓瘤細胞

葡萄狀骨髓瘤細胞葡萄狀骨髓瘤細胞

Russel小體Russel小體【實驗室和其他檢查】（三）血液生化檢查

1.單株免疫球蛋白血證的檢查（1）蛋白電泳：骨髓瘤細胞克隆產生分子結構相同的單株免疫球蛋白或輕鏈片段。因此血清或尿液在蛋白電泳時可見一濃而密集的染色帶，掃描呈現基底較窄單峰突起的M蛋白。（2）固定免疫電泳：可確定M蛋白的種類并對骨髓瘤進行分形：①IgG型骨髓瘤約占52%，IgA型占21%，輕鏈型骨髓瘤約占

15%。IgD型少見，IgE型及IgM型極罕見。②伴隨單株免疫球蛋白的輕鏈，К鏈或者λ鏈。③約1%的患者血清或尿中無M蛋白，稱為不分泌型骨髓瘤。少數患者血中存在冷球蛋白。免疫電泳發(fā)現重鏈（у、α及μ）是診斷重鏈病的重要證據。（3）血清免疫球蛋白定量測定：顯示M蛋白增多，正常免疫球蛋白減少【實驗室和其他檢查】（三）血液生化檢查蛋白電泳圖

蛋白電泳圖【實驗室和其他檢查】

2.血鈣、磷測定

因骨質破壞，出現高鈣血癥，血磷正常。本病的溶骨不伴成骨過程，通常血清堿性磷酸酶正常。

3.血清β2微球蛋白和血清白蛋白

β2微球蛋白由漿細胞分泌，與全身骨髓瘤細胞總數有顯著相關性。血清白蛋白量與骨髓瘤生長因子IL-6的活性呈負相關，均可用于評估腫瘤負荷及預后?！緦嶒炇液推渌麢z查】2.血鈣、磷測定【實驗室和其他檢查】

4.C-反應蛋白（CRP）和血清乳酸脫氫酶（LDH）

LDH與腫瘤細胞活動有關，CRP和血清IL-6呈正相關，故可反映疾病的嚴重程度。

5.尿和腎功能90%患者有蛋白尿，血清尿素氮肌酐可增高。約半數患者尿中出現本周蛋白（BenceJonesprotein）?！緦嶒炇液推渌麢z查】4.C-反應蛋白（CRP）和血清乳酸脫【實驗室和其他檢查】（四）X線檢查骨病變X線表現：①典型為圓形、邊緣清楚如鑿孔樣的多個大小不等的溶骨性損害，常見于顱骨、盆骨、脊柱、股骨、肱骨等處；②病理性骨折；③骨質疏松，多在脊柱、肋骨和盆骨。

（五）99m

锝-亞甲基二膦酸鹽（99mTc-MDP）γ

骨顯像，可較X線提前3~6個月顯示骨病變?！緦嶒炇液推渌麢z查】（四）X線檢查

其他：血沉：明顯增加染色體檢查：1/3患者有異常，以1、14重排最常見細胞免疫學檢查：CD38、CD56均有高表達分子生物學檢查

：免疫球蛋白重鏈重排在骨髓中檢出率為80％β2微球蛋白檢查

：能反應腫瘤的負荷

其他：

診斷MM主要指標為：①骨髓中漿細胞>30%；②活組織檢查證實為骨髓瘤；③血清中有M蛋白：IgG>35g/L，IgA>20g/L或尿中本-周蛋白>1g/24h。診斷MM次要指標為：①骨髓中漿細胞10%~30%；②血清中有M蛋白，但未達上述標準；③出現溶骨性病變；④其他正常的免疫球蛋白低于正常值的50%。診斷MM至少要有一個主要指標和一個次要指標，或者至少包括次要指標①和②的三條次要指標。明確MM診斷后應根據固定免疫電泳的結果按M蛋白的種類行MM分型診斷。診斷MM主要指標為：【分型】依照增多的異常免疫球蛋白類型可分為以下八型：

IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型以及不分泌型。根據輕鏈類型分為k、λ型。

【分型】依照增多的異常免疫球蛋白類型可分為以下八型：

【鑒別診斷】（一）MM以外的其他漿細胞?。╬lasmacelldyscrasia）（二）反應性漿細胞增多癥（三）引起骨痛和骨質破壞的疾病【鑒別診斷】（一）MM以外的其他漿細胞?。╬lasma（一）MM以外的其他漿細胞?。╬lasmacelldyscrasia）

1.巨球蛋白血癥

因骨髓中漿細胞樣淋巴細胞克隆性增生所致，M蛋白為IgM，無骨質破壞，與IgM型多發(fā)性骨髓瘤不同。

2.意義未明的單株免疫球蛋白血癥（MGUS）

單株免疫球蛋白一般少于10g/L，且歷經數年而無變化，既無骨髓病變，骨髓中漿細胞不增多。血清β2微球蛋白正常。個別在多年后轉化為骨髓瘤或巨球蛋白血癥。

3.繼發(fā)性單株免疫球蛋白增多癥

偶見于慢性肝炎、自身免疫病、B細胞淋巴瘤和白血病等；這些疾病均無克隆性骨髓瘤細胞增生。

4.重鏈病

免疫電泳發(fā)現у、α或μ重鏈。

5.原發(fā)性淀粉樣變性

病理組織學檢查時剛果紅染色陽性。（一）MM以外的其他漿細胞?。╬lasmacelldy（二）反應性漿細胞增多癥可由慢性炎癥、傷寒、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝硬化、轉移癌等引起。反應性漿細胞一般不超過15%且無形態(tài)異常，免疫表型為CD38+、CD56-且不伴有M蛋白，IgH基因重排陰性。（二）反應性漿細胞增多癥可由慢性炎癥、傷寒、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、（三）引起骨痛和骨質破壞的疾病如骨轉移癌，老年性骨質疏松癥、腎小管性酸中毒及甲狀旁腺功能亢進癥等，因成骨過程活躍，常伴血清堿性磷酸酶升高。如查到原發(fā)病變或骨髓徒片找到成堆的癌細胞將有助于鑒別。（三）引起骨痛和骨質破壞的疾病如骨轉移癌，老年性骨質疏松癥、

分期Durie-Salmon標準1ISS標準2

Ⅰ期符合下述4項：血紅蛋白

>10g/dL血清Ca2+正常或≤12mg/dL骨x線檢查提示正常骨結構或僅有孤立性骨漿細胞瘤M-成分生成率低：

IgG<5g/dL

IgA<3g/dL本周蛋白<4g/24h血清β2-微球蛋白

<3.5mg/L血清白蛋白≥3.5g/dLⅡ期既不符合Ⅰ期又未達III期既不符合Ⅰ期又未達III期Ⅲ期符合下述一項或一項以上：血紅蛋白<8.5g/dL血清Ca2+>12mg/dL晚期溶骨性病變

M-成分生成率高：

IgG>7g/dL

IgA>5g/dL本周蛋白

>12g/24h血清β2-微球蛋白≥5.5mg/L分期Durie-Salmon標準1【治療】對于無癥狀或無進展的骨髓瘤的患者，1.冒煙性骨髓瘤：即其骨髓中瘤細胞的數量和M蛋白已達骨髓瘤診斷標準，但無溶骨性損害、貧血、腎衰竭和高鈣血癥等臨床表現者，2.惰性骨髓瘤：雖然有三個以下的溶骨病變，M蛋白達到中等水平（IgG<70g/L，IgA<50g/L），但并無臨床癥狀和進展者，

1、2均可不治療，但如果疾病進展及有病狀的患者，則需要治療?！局委煛繉τ跓o癥狀或無進展的骨髓瘤的患者，（一）化學治療蛋白酶體抑制藥Bortezomib（Velcade，萬珂）。初治病例可選用MPT方案沙利度胺（反應停）有抑制新生血管生長的