卵巢癌新型標(biāo)志物

1

HE4(人附睪蛋白4)

卵巢癌的新型標(biāo)志物

羅氏診斷朱姝卵巢癌新型標(biāo)志物共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第1頁!2內(nèi)容卵巢癌與生物標(biāo)志物盆腔腫塊卵巢癌的風(fēng)險評估卵巢癌新型標(biāo)志物共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第2頁!3卵巢癌

流行病學(xué)資料20%女性診斷為附件腫塊或囊腫，10%的患者接受卵巢腫塊切除手術(shù)1

13-21%腫塊為惡性腫瘤2

女性疑似卵巢癌的比例非常高發(fā)病率為2-15/10萬女性發(fā)病率穩(wěn)定持續(xù)上升發(fā)病率/100,000資料來源:Globocan2008database;globocan.iarc.fr/1CurtinJP.GynecolOncol.1994;55:S42-S46.2NIHConsensusDevelopmentConference

Statement.GynecolOncol.1994;55:S4-S14.卵巢癌新型標(biāo)志物共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第3頁!4卵巢癌

風(fēng)險因素高危人群

年齡為獨立風(fēng)險因素家族史陽性，特別是卵巢癌和乳腺癌家族史BRCA基因突變：BRCA1突變(風(fēng)險升高60倍)、BRCA2(風(fēng)險升高30倍)、HNPCC(風(fēng)險升高13倍)子宮內(nèi)膜異位癥，未育和不育

低風(fēng)險人群預(yù)防性的卵巢切除術(shù)口服避孕藥卵巢癌新型標(biāo)志物共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第4頁!5卵巢癌

早期診斷生存率大大改善75-95%

局限性卵巢癌（病灶局限在卵巢）

10-17%

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移I期為局限性卵巢癌上皮性卵巢癌5年生存率%卵巢癌新型標(biāo)志物共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第5頁!6卵巢癌診斷面臨的挑戰(zhàn)

良惡性的鑒別診斷診斷常用的兩種方法：

經(jīng)陰超聲檢測(TVU)和

CA125TVU不能對腫塊的良惡性做出準(zhǔn)確的判斷

TVU結(jié)果準(zhǔn)確解釋需要豐富的臨床經(jīng)驗積累

CA125在卵巢癌管理的特異性和敏感性均在一定的局限性超過50%的I期患者CA125水平不升高CA125在某些卵巢癌良性疾病出現(xiàn)升高某些婦科惡性腫瘤并不表達(dá)假陽性和假陰性比例太高臨床對良惡性腫瘤的鑒別存在困難卵巢癌新型標(biāo)志物共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第6頁!7卵巢癌的生物標(biāo)志物

有比CA125更優(yōu)秀的指標(biāo)？1NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.GynecolOncol.1994,55,S4-S14.2ACOGPracticeBulletin.ObstetGynecol.2007,110,201-213.與CA125聯(lián)合檢測可以：減少假陰性優(yōu)化敏感性和特異性早期發(fā)現(xiàn)I/II期的卵巢癌大量的卵巢癌的腫瘤標(biāo)志物研究近期的研究發(fā)現(xiàn)有15種標(biāo)志物（包括HE4）在卵巢癌表達(dá)升高卵巢癌新型標(biāo)志物共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第7頁!8在正常組織中的表達(dá)僅在正常的人附睪、呼吸道上皮細(xì)胞及生殖道表達(dá)。在卵巢癌中的表達(dá)

>90%漿液性卵巢癌中表達(dá)在肺腺癌中的表達(dá)在>60%肺腺癌中高表達(dá)在<10%肺鱗癌中表達(dá)HE4

生物學(xué)特點卵巢癌新型標(biāo)志物共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第8頁!9卵巢癌新型標(biāo)志物

HE4

在生殖系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)表達(dá)卵巢癌最常見升高的標(biāo)志物無論疾病的早期還是晚期階段，均出現(xiàn)mRNA和蛋白水平表達(dá)的升高對CA125有效補充CA125與HE4的聯(lián)合應(yīng)用將最大程度的提高敏感性和特異性卵巢癌新型標(biāo)志物共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第9頁!10卵巢癌、卵巢良性疾病及正常對照三組HE4濃度水平的比較卵巢癌新型標(biāo)志物共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第10頁!11HE4的臨床研究

研究概述

德國臨床中心針對358表觀健康女性進(jìn)行血清HE4檢測

德國和西班牙兩個臨床研究中心針對896位表觀健康人群、良性和

惡性疾病人群HE4檢測結(jié)果分布的研究卵巢癌新型標(biāo)志物共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第11頁!12HE4的臨床研究結(jié)果

健康女性HE4水平<140pmol/L超過98%表觀健康女性HE4的水平<140pmol/L卵巢癌新型標(biāo)志物共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第12頁!13HE4的臨床意義

與病理組織分型有關(guān)不同病理組織分型的卵巢腫瘤的HE4水平a

卵巢癌組與交界性卵巢上皮腫瘤和良性卵巢上皮腫瘤比較，P<0.05,P<0.01b

交界性卵巢上皮腫瘤與良性卵巢上皮腫瘤，P<0.05卵巢癌新型標(biāo)志物共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第13頁!14HE4的臨床意義

反映卵巢癌手術(shù)的效果25例卵巢癌患者術(shù)后HE4水平的變化手術(shù)治療的25例EOC,手術(shù)后病情基本緩解血清的HE4水平出現(xiàn)陰轉(zhuǎn)：21例，符合率為84%(21/25)，HE4水平降低-20%左右：3例*HE4呈現(xiàn)升高：1例卵巢癌新型標(biāo)志物共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第14頁!15HE4的臨床意義

評估卵巢癌的預(yù)后上皮性卵巢癌的無疾病生存（A）和總生存時間（B)與HE4的關(guān)系JiheumPaeketal.,EuropeanJournalofObstetrics&GynecologyandReproductiveBiology,2011卵巢癌新型標(biāo)志物共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第15頁!HE4的臨床意義

HE4和CA125相互補充約80％的患者，HE4與CA125相符，與病情一致。HE4和CA125來源于不同的組織

-某些卵巢癌，CA125顯著升高

-某些卵巢癌，HE4顯著升高卵巢癌新型標(biāo)志物共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第16頁!17HE4和CA125的聯(lián)合應(yīng)用

(2)可發(fā)現(xiàn)尚處于早期階段的卵巢癌HE4:早期診斷分期較早的卵巢癌CA125:對晚期卵巢癌有較好的臨床意義卵巢癌新型標(biāo)志物共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第17頁!18HE4和CA125的聯(lián)合應(yīng)用

(4)改善女性盆腔腫塊卵巢癌的風(fēng)險評估1MooreRGetal.GynecologicOncology2008,111,402–408通過ROMA指數(shù)可將患者分成低風(fēng)險和高風(fēng)險人群HE4和CA125的聯(lián)合應(yīng)用可以判斷絕經(jīng)期前后女性盆腔腫塊的良惡性程度

使用ROMA指數(shù)可以更好將風(fēng)險分級

ROMA指數(shù)可以將94%的上皮卵巢癌進(jìn)行正確分類

卵巢癌新型標(biāo)志物共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第18頁!19卵巢癌風(fēng)險評估

兩種不同的方法：

RMI和ROMARMI(惡性風(fēng)險指數(shù))ROMA(惡性風(fēng)險計算方法)文獻(xiàn)來源...Jacobsetal.(Br.J.Obstet.Gynaecol.1990,97,922–929)Mooreetal.(GynecologicOncology2009,112,40–46)計算方法...經(jīng)陰超聲檢查結(jié)果(U)

是否絕經(jīng)(M)

CA125值(血清水平>35U/ml異常)CA125

HE4

HE4和CA125的水平與是否絕經(jīng)相關(guān)卵巢癌新型標(biāo)志物共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第19頁!20ROMA指數(shù)

前瞻性研究，共入組384例患者

通過ROMA指數(shù)將人群分成低風(fēng)險組和高風(fēng)險組，從而預(yù)測卵巢癌的可能性

ElecsysHE4和ElecsysCA125II聯(lián)合應(yīng)用的cut-off值的特異性設(shè)置為75%絕經(jīng)期前的女性ROMA指數(shù)

11.4%=上皮性卵巢癌的高風(fēng)險組ROMA指數(shù)<11.4%=上皮性卵巢癌的低風(fēng)險組絕經(jīng)期后的女性ROMA指數(shù)

29.9%=上皮性卵巢癌的高風(fēng)險組ROMA指數(shù)<29.9%=上皮性卵巢癌的低風(fēng)險組卵巢癌新型標(biāo)志物共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第20頁!21ROMA指數(shù)

對良性疾病和上皮性卵巢癌有效的鑒別診斷ROC-AUC(95%CI):

絕經(jīng)前女性

=0.858(0.779-0.937)

絕經(jīng)后女性

=0.923(0.885-0.962)ROC=接受者操作特性曲線

AUC=曲線下面積ROC曲線下面積越大鑒別診斷的準(zhǔn)確性越高N=384絕經(jīng)后女性絕經(jīng)前女性卵巢癌新型標(biāo)志物共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第21頁!22ROMA指數(shù)

女性盆腔腫塊的卵巢癌風(fēng)險分級工具CA125+HE4ROMA指數(shù)風(fēng)險分級

ROMA指數(shù)可以將盆腔腫塊的上皮性卵巢癌風(fēng)險進(jìn)行分級

ROMA指數(shù)的計算需要考慮患者是否絕經(jīng)，決定HE4和CA125的權(quán)重

CA125在絕經(jīng)前女性良性疾病常常升高

HE4對絕經(jīng)前女性有更好的特異性卵巢癌新型標(biāo)志物共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第22頁!23HE4文獻(xiàn)匯總

為臨床應(yīng)用提供更多循證醫(yī)學(xué)依據(jù)PossibleclinicalutilityAuthorPublicationDiscriminationofovariantumoursfromovarianendometrioticcystsHuhtinenetal.BritishJournalofCancer2009,1–5DifferentialdiagnosisofgynecologicalpelvicbenignandmalignanttumorsWangetal.ClinOncolCancerRes2009,6,72-74MeasuringHE4inurinemayaiddiagnosisandthemonitoringofresponsetotherapyHellstr?metal.CancerLetters2010,296,43-48HE4asamarkerforearlydetectionofrecurrentendometrialcancerandmonitoringresponsetotherapyMooreetal.GynecologicOncology2008,110,196–201HE4maybeascreeningtoolforearlydiagnosisoftransitionalcellcarcinoma(TCC)intheurinarysystem,andmaybeeaprognosticmarkerforTCCintheurinarysystemXietal.JournalofClinicalLaboratoryAnalysis2009,23,357–361AssaysmeasuringSMRP(mesothelin)andHE4inserumandotherbodyfluids(includingurineforSMRP)arelikelytobeclinicallyusefulforpatientswithovariancancer,dataindicatethattheyplementCA125Hellstr?metal.OvarianCancer,G.Coukosetal.(eds.),Springer,2008,15-21卵巢癌新型標(biāo)志物共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第23頁!24卵巢癌的特點

卵巢癌是女性健康的殺手高發(fā)病率和高死亡率早期發(fā)病隱匿，確診時約70%已屬晚期治療后仍有70%將復(fù)發(fā)及時正確的治療可顯著改善生存預(yù)后1手術(shù)病理分期腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)紫杉醇+卡鉑作為一線化療方案

需要更好風(fēng)險評估工具或手段，及時發(fā)現(xiàn)高危人群1ACOGPracticeBulletin.ObstetGynecol.2007;110:201-213卵巢癌新型標(biāo)志物共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第24頁!25卵巢癌診斷流程

現(xiàn)存診斷流程難以作出正確診斷

家族史

腹部/盆腔檢查

CA-125

經(jīng)陰超聲檢查CT磁共振成像（MRI）PET/CT

胃腸功能評估

血常規(guī)

生化檢查探查手術(shù)

組織病理檢查

良性惡性

盆腔腫塊和/或腹水,腹脹和/或早期癥狀表現(xiàn)不明顯或缺乏特異性，例如出血、盆腔或腹部疼痛，泌尿系統(tǒng)癥狀卵巢癌新型標(biāo)志物共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第25頁!26卵巢癌的生物標(biāo)志物

CA125–不完美的“金標(biāo)準(zhǔn)”

CA125是判斷卵巢癌療效和監(jiān)測復(fù)發(fā)的良好指標(biāo)局限性：

敏感性低：只有50%的I期卵巢癌和80%的上皮性卵巢癌出現(xiàn)CA125的

升高

特異性低：婦科良性疾病和其他系統(tǒng)惡性疾病也可出現(xiàn)CA125的升高1NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.GynecolOncol.1994,55,S4-S14.2ACOGPracticeBulletin.ObstetGynecol.2007,110,201-213.卵巢癌新型標(biāo)志物共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第26頁!27HE4

生物學(xué)特點乳清酸性蛋白家族(WAP家族)由2個乳清酸性蛋白域（WAP）和一個4-二硫中心(WFDC2)組成乳清酸性蛋白基因編碼的13KDa的分泌性糖蛋白N-端糖基化：20-25kDa（CA125分子量>200kDa!)

蛋白酶抑制劑家族相應(yīng)的底物和HE4的生物學(xué)功能未知可能是抗菌、抗炎因子1BouchardDetal.LancetOncol2006;7,167–74.2Hellstr?mIetal.CancerRes.2003,63,3695–3700.卵巢癌新型標(biāo)志物共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第27頁!28

HE4抗原在漿液性、子宮內(nèi)膜樣及透明狀細(xì)胞性卵巢癌中高表達(dá)。在粘液性、生殖細(xì)胞及性索卵巢癌中幾乎不表達(dá)。卵巢癌新型標(biāo)志物共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第28頁!29 Sensat95%Spec AUCCA125 43.3% 0.84 HE4 72.9% 0.91CA125+HE4 76.4% 0.91卵巢癌腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測卵巢癌新型標(biāo)志物共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第29頁!30組別Cut-off值(pM/L)敏感性特異性陽性預(yù)測值陰性預(yù)測值總符合率卵巢癌＞7086.4％83.8％74.8%91.7%84.8%HE4對卵巢惡性腫瘤的診斷能力卵巢癌新型標(biāo)志物共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第30頁!31HE4的臨床研究結(jié)果

HE4水平與年齡相關(guān)表觀健康女性不同年齡的HE4水平卵巢癌新型標(biāo)志物共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第31頁!32HE4的臨床研究結(jié)果

HE4在良性疾病的水平

妊娠婦女HE4<70pmol/L某些非婦科疾病，主要肺部疾病，偶見HE4>140pmol/L卵巢癌新型標(biāo)志物共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第32頁!33HE4的臨床意義

反映卵巢癌治療的效果HE4水平的變化與病程發(fā)展的關(guān)系病情進(jìn)展(PD)、穩(wěn)定(SD)與緩解(包括完全緩解和部分緩解，CR+PR）之間，HE4濃度變化率差別具有顯著性(chi—square值為26.6，P<0.01)結(jié)論：HE4水平變化反映疾病發(fā)展趨勢，監(jiān)測治療的效果卵巢癌新型標(biāo)志物共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第33頁!34HE4的臨床意義

隨訪病例報告已絕經(jīng)的卵巢癌患者1例治療后，HE4和CA125水平的隨訪結(jié)果：第6個月HE4開始升高，112pmol/L第8個月HE4水平達(dá)168.3pmol/L，第8.5個月迅速升高至993pmol/L，臨床癥狀明顯惡化，進(jìn)行聯(lián)合化療第10個月臨床癥狀有所改善，HE4水平下降CA125也呈相應(yīng)變化，但變化幅度不及HE4明顯卵巢癌新型標(biāo)志物共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第34頁!35HE4的臨床意義

改善卵巢癌管理類型臨床應(yīng)用

作用診斷監(jiān)測HE4定量檢測可用于上皮性卵巢癌的輔助診斷HE4定量檢測可用于上皮性卵巢癌進(jìn)展或復(fù)發(fā)的監(jiān)測HE4是卵巢癌早期診斷的敏感標(biāo)志物

HE4提示卵巢癌復(fù)發(fā)的腫瘤標(biāo)志物HE4是評估卵巢癌預(yù)后的指標(biāo)風(fēng)險評估

聯(lián)合CA125用于女性盆腔腫塊上皮性卵巢癌的風(fēng)險評估通過準(zhǔn)確的風(fēng)險評估改善患者管理

指導(dǎo)患者接受合理的治療，早期發(fā)現(xiàn)卵巢癌，并減少非必需的手術(shù)卵巢癌新型標(biāo)志物共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第35頁!36HE4和CA125的聯(lián)合應(yīng)用

(1)HE4+CA125聯(lián)合應(yīng)用可減少漏診CA125聯(lián)合HE4可以減少30-50%生物標(biāo)志物陰性卵巢癌的漏診改善卵巢癌診斷和治療監(jiān)測的敏感1MooreRGetal.GynecologicOncology2008,111,402–4082AllardWJetal.ClinicalLaboratoryInternational2009,3,20-21卵巢癌新型標(biāo)志物共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第36頁!37HE4和CA125的聯(lián)合應(yīng)用

(3)更好的鑒別診斷子宮內(nèi)膜異位癥Graphacc.Tab.2ofHuhtinenetal.:Br.JCancer,2009,100(8)HE4:子宮內(nèi)膜異位癥幾乎不升高HE4:卵巢癌顯著升高CA125:子宮內(nèi)膜異位癥輕微升高CA125:卵巢癌顯著升高卵巢癌新型標(biāo)志物共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第37頁!38內(nèi)容卵巢癌與生物標(biāo)志物盆腔腫塊卵巢癌的風(fēng)險評估卵巢癌新型標(biāo)志物共43頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第38頁!39卵巢癌風(fēng)險評估

兩種不同的評估方法：RMI和ROMARMI(惡性風(fēng)險指數(shù))ROMA(惡性風(fēng)險計算方法）公式和得